新藥固體口服制劑開(kāi)發(fā)

新藥固體口服制劑開(kāi)發(fā)路徑：處方前2018-02-0109:11作者：楊柳青序言近年來(lái)，隨著CFDA大刀闊斧的改革：仿制藥一致性評(píng)價(jià)、新的藥品注冊(cè)分類、MAH制度的落地等；這些除舊布新的藥品監(jiān)管政策正在打破一個(gè)舊的世界，建立一個(gè)新的未來(lái)。中國(guó)正處于萬(wàn)眾創(chuàng)新的大環(huán)境，新藥研發(fā)在各種政策支持下，也越發(fā)顯得活躍。本系列文章將介紹小分子新藥口服固體制劑的開(kāi)發(fā)技術(shù)和流程。處方前研究一旦一個(gè)新苗頭化合物通過(guò)一系列細(xì)胞和動(dòng)物試驗(yàn)，初步確認(rèn)其有較好的生物活性后，即可開(kāi)始著手準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)。由于臨床試驗(yàn)是在人體上進(jìn)行相關(guān)有效性、安全性的評(píng)價(jià)，故其需要開(kāi)發(fā)合適的給藥途徑和劑型，即新藥制劑的開(kāi)發(fā)。在正式開(kāi)始制劑處方、工藝開(kāi)發(fā)之前，需要對(duì)新化合物的主要性質(zhì)進(jìn)行考察，即處方前研究。成鹽性和多晶型新化合物的固體形態(tài)(鹽型和晶型)會(huì)影響其穩(wěn)定性、溶解性、溶出速率、臨床療效和制劑的處方工藝等。由于化合物一般為游離酸或堿，其往往溶解度較差，影響生物利用度，所以需要對(duì)新化合物進(jìn)行鹽篩。在開(kāi)始篩鹽之前需要明確成鹽的目的：是為了改善溶解度和生物利用度，還是為了提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性、工業(yè)化可開(kāi)發(fā)性等；然后通過(guò)相關(guān)目標(biāo)的評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行篩選。當(dāng)新化合物或其鹽的溶解度和生物利用度均滿足要求，此時(shí)需要進(jìn)一步篩選其晶型，以便選出穩(wěn)定性和工業(yè)化可開(kāi)發(fā)性最佳的優(yōu)勢(shì)晶型。新化合物鹽型和晶型篩選、評(píng)估流程如下圖：鹽型比游離酸(堿)具有更高的初始溶解度和吸收速度，即使溶解后的鹽型在生理PH條件下鹽型會(huì)變成游離酸(堿)沉淀，但該沉淀過(guò)程可產(chǎn)生細(xì)小的無(wú)定型沉淀，導(dǎo)致更高的初始溶出和吸收速度。成鹽的反離子應(yīng)與相應(yīng)化合物的PKa相差大于2，一般2-3為宜，這樣保證鹽型的溶解度遠(yuǎn)大于游離化合物。最好使用FDA已批準(zhǔn)過(guò)的反離子，否則需要提供反離子的完整毒理學(xué)數(shù)據(jù)。溶解度和溶液穩(wěn)定性藥物發(fā)現(xiàn)階段，為了增強(qiáng)與靶蛋白結(jié)合能力，化合物一般具備較強(qiáng)的親脂性，所以在藥物開(kāi)發(fā)的后期，化合物溶解度往往是比滲透性大得多的問(wèn)題，低溶解度往往會(huì)導(dǎo)致差的生物利用度。對(duì)于確定晶型和鹽型的化合物需要測(cè)定其PH-溶解度曲線，以便為制劑處方工藝的開(kāi)發(fā)策略提供指導(dǎo)。FDA指南《WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediate-ReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystemGuidance》提供了化合物PH-溶解度曲線試驗(yàn)方法：同時(shí)，為了解析化合物在不同生理PH條件下的穩(wěn)定性，需考察PH1-6.8介質(zhì)下化合物的溶液穩(wěn)定性，具體可參考ICHQ1。通過(guò)測(cè)定不同生理PH條件下的溶解度，判斷化合物溶解度是否為PH依賴型，溶解度是否滿足BCS分類對(duì)高溶解度的定義；如是低溶解性化合物，可能制劑開(kāi)發(fā)需要考慮API微粉化或添加增溶劑。同時(shí)通過(guò)PH-溶解度曲線和溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)，可以為制劑溶出條件和制劑開(kāi)發(fā)提供幫助，如溶出PH條件的選擇，是否需要添加表面活性劑，是否需要做成腸溶片等。解離和PKa絕大多數(shù)化合物含有可離子化基團(tuán)，在水溶液中，部分化合物離子化變成離子化化合物，PKa顯示了化合物在水中的離子化能力。酸性化合物：HA=H++A-PKa=-log([H+][A-]/[HA])PH=PKa+log([A-]/[HA])堿性化合物：HA+=H++BPKa=-log([H+][B]/[HB+])PH=PKa+log([B]/[HB+])根據(jù)相似相容原理，離子化化合物在水中溶解度高，有機(jī)相溶解度低；游離化合物則相反?；衔锏慕怆x以相反方向同時(shí)影響其溶解度和滲透性，進(jìn)而影響化合物的生物利用度。通過(guò)PKa測(cè)定，可以了解化合物在體內(nèi)的溶解、滲透過(guò)程，為合理開(kāi)發(fā)制劑提供參考。PKa也會(huì)影響成鹽離子的選擇，可以根據(jù)PKa選擇適當(dāng)?shù)某甥}形式，成鹽的反離子應(yīng)與相應(yīng)化合物的PKa相差大于2，一般2-3為宜，這樣保證鹽型的溶解度遠(yuǎn)大于游離化合物。親脂性和logP(LogD)新化合物需要具有合適的親脂性才能穿過(guò)細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層，尤其化合物主要是通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散滲透。親脂性評(píng)估一般通過(guò)LogP或LogD來(lái)表示。LogP：在化合物的所有分子均以中性形式存在的PH條件下，其在一種有機(jī)相(如正辛醇)和一種水相(如緩沖液)中分配系數(shù)的對(duì)數(shù)即LogP。LogP=Log([化合物有機(jī)相]/[化合物水相])LogD：某一特定的PH(x)下，化合物部分以離子形式存在，部分以中性分子形式存在；此PH下的化合物在一種有機(jī)相和一種水相中分配系數(shù)的對(duì)數(shù)即為L(zhǎng)ogD。LogDPH=Log([化合物有機(jī)相]/[化合物水相])在藥物開(kāi)發(fā)的早期階段，為提高化合物與靶標(biāo)蛋白的結(jié)合能力，一般新藥的脂溶性問(wèn)題不大。如若化合物親脂性較低，制劑開(kāi)發(fā)可考慮制備成脂質(zhì)體等劑型。滲透性滲透性是藥物通過(guò)某個(gè)生物膜屏障的速度，其是藥物發(fā)揮作用的必要過(guò)程。滲透性機(jī)制一般包括被動(dòng)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、胞吞、外排和細(xì)胞旁路，其中被動(dòng)擴(kuò)散占主要機(jī)制。被動(dòng)擴(kuò)散是濃度梯度驅(qū)動(dòng)，化合物總是從高濃度區(qū)向低濃度區(qū)轉(zhuǎn)移。在被動(dòng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移過(guò)程中，化合物必須通過(guò)高度非極性的脂質(zhì)雙層膜，故親脂性化合物的滲透性更高?；谏鲜鲈?，生理體系的PH和化合物的PKa在被動(dòng)擴(kuò)散中起著重要作用。酸性化合物在PH＜PKa環(huán)境下以游離態(tài)為主，其被動(dòng)擴(kuò)散強(qiáng)；在PH＞PKa環(huán)境下以離子態(tài)為主，其被動(dòng)擴(kuò)散弱；堿性化合物反之?；衔餄B透性一般可通過(guò)平行人工膜滲透性測(cè)定(PAMPA)、Caco-2細(xì)胞法；吸收收完全的藥物具有較高的表觀滲透系數(shù)(Papp>1×10-6)而吸收不完全的藥物的滲透系數(shù)則較小(Papp<1×10-7)。如果藥物的滲透性較差，則在制劑過(guò)程中需要考慮添加吸收促進(jìn)劑?；衔锏膹?qiáng)制降解試驗(yàn)和穩(wěn)定性試驗(yàn)由于制劑的處方工藝開(kāi)發(fā)主要涉及的是物理變化，除了可能存在的原輔料的配伍禁忌外，制劑的穩(wěn)定性主要由化合物的穩(wěn)定性決定。實(shí)踐過(guò)程中一般考察化合物的強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)(酸、堿、光照、強(qiáng)氧化劑等)和穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)來(lái)積累新化合物的化學(xué)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。新化合物穩(wěn)定性考察可參考ICHQ1A、ICHQ1B。小結(jié)新化合物處方前研究對(duì)制劑處方開(kāi)發(fā)意義重大。通過(guò)對(duì)新化合物的理化性質(zhì)的深入研究，發(fā)現(xiàn)并總結(jié)新化合物的特性。參考文獻(xiàn)：1.生物藥劑學(xué)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用2.安塞爾藥物劑型給藥系統(tǒng)3.類藥性質(zhì)：概念、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與方法4.固體口服制劑的研發(fā)5.應(yīng)用生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)6.藥物生物利用度新藥固體口服制劑開(kāi)發(fā)路徑：處方篇藥渡作者：楊柳青1.序言新化合物經(jīng)過(guò)細(xì)致的處方前研究，結(jié)合臨床給藥劑量、給藥形式和途徑，即可開(kāi)展制劑開(kāi)發(fā)工作。本文主要介紹新藥固體口服制劑開(kāi)發(fā)中涉及到的處方研究。在設(shè)計(jì)新藥固體口服制劑時(shí)，需要回答以下問(wèn)題：設(shè)計(jì)什么樣類型的劑型？選擇什么樣的輔料？使用什么樣的制備工藝？由于新藥固體口服制劑的復(fù)雜性和挑戰(zhàn)性，不同的制藥公司(甚至是同一公司的不同開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì))選擇的制劑開(kāi)發(fā)方法和策略各不相同。正是由于這些原因，往往在投入了大量的資源和時(shí)間后，仍不能保證新藥制劑開(kāi)發(fā)的速度和成功率。為了科學(xué)系統(tǒng)規(guī)范的指導(dǎo)制藥公司開(kāi)發(fā)藥物，F(xiàn)DA率先提出質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(qualitybydesign，QbD)的理念。QbD是制劑設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)的系統(tǒng)性科學(xué)方法，其通過(guò)理解和控制處方和工藝的變量來(lái)確保產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性。新藥制劑開(kāi)發(fā)中，QbD主要由兩大部分組成：①生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BiopharmaceuticalClassificationSystem，BCS)；②開(kāi)發(fā)劑型的目標(biāo)產(chǎn)品概況(targetproductprofile，TPP)2.生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)固體口服制劑進(jìn)入人體后，經(jīng)過(guò)崩解、溶出、吸收，最終進(jìn)入血液到達(dá)靶點(diǎn)。口服制劑的生物利用度由以上過(guò)程決定，為了描述上述因素對(duì)口服固體制劑的影響，Amidon提出生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)。BCS根據(jù)固體口服制劑在胃腸(GI)PH范圍內(nèi)的溶解度和穿過(guò)GI粘膜的滲透性將藥物分為四類。當(dāng)固體口服制劑最高單劑量在37℃，PH1-7.5條件下完全溶于250ml水溶液中，則認(rèn)為其為高溶解性；基于質(zhì)量平衡或與靜脈給藥相比，當(dāng)體內(nèi)吸收程度大于給藥劑量的90%時(shí)，藥物可認(rèn)為高滲透性。BCS在新藥制劑設(shè)計(jì)的影響B(tài)CS最初是用來(lái)評(píng)估可能不需要體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的速釋口服固體仿制藥；但隨著生物藥劑學(xué)的發(fā)展，通過(guò)其對(duì)新藥進(jìn)行分類，進(jìn)而預(yù)測(cè)新藥在開(kāi)發(fā)階段可能出現(xiàn)的生物利用度問(wèn)題并提出相關(guān)解決方法。多年來(lái)，BCS已被證明是設(shè)計(jì)合適劑型的有效框架，旨在克服由溶解度和滲透性相關(guān)挑戰(zhàn)造成的吸收障礙。BCSI類化合物是高溶解度和高滲透性，這類化合物通常被認(rèn)為在GI中能夠快速溶解，并且易于通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散穿過(guò)腸壁，此類化合物的制劑開(kāi)發(fā)較為簡(jiǎn)單，只要保證藥物快速溶出即可，一般無(wú)生物利用度問(wèn)題。BCSII類化合物是低溶解度和高滲透性，該類化合物的吸收程度受到溶解度差限制，對(duì)此可采用多種增溶技術(shù)來(lái)改善化合物的溶解度。BCS分類系統(tǒng)對(duì)于新藥制劑開(kāi)發(fā)大有裨益，詳細(xì)策略見(jiàn)下圖：3.目標(biāo)產(chǎn)品概況(TPP)2007年，F(xiàn)DA發(fā)布了《Guidanceforindustryandreviewstaff:Targetproductprofile——astrategicdevelopmentprocesstool》，即目標(biāo)產(chǎn)品概況(TPP)。TPP是用產(chǎn)品標(biāo)簽(label)概念來(lái)對(duì)藥物整個(gè)開(kāi)發(fā)過(guò)程進(jìn)行的總結(jié)，其目的是促進(jìn)申報(bào)者和FDA官員之間更有效的溝通。一個(gè)典型的TPP包括如下內(nèi)容：TPP是一種始于頭腦的概念，即首先是申辦者基于藥物前期研究，通過(guò)設(shè)定未來(lái)產(chǎn)品的標(biāo)簽來(lái)定義新藥開(kāi)發(fā)目標(biāo)，制定旨在支持產(chǎn)品標(biāo)簽的具體研究，包括劑型、劑量、臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)等，然后通過(guò)TPP與FDA進(jìn)行建設(shè)性對(duì)話，以最大限度提高藥物開(kāi)發(fā)效率。4.QTPPTPP提供了藥物開(kāi)發(fā)的總體目標(biāo)，其包括了對(duì)劑型預(yù)期性能的描述，主要包括以下三要素：①劑型和劑量；②描述；③如何提供、保存、分發(fā)；這三要素共同構(gòu)成了TPP的質(zhì)量部分，即所謂的產(chǎn)品質(zhì)量概況(QualityTargetProductProfile，QTPP)。QTPP這三要素不僅提供了制劑產(chǎn)品的物理描述，還有關(guān)于產(chǎn)品儲(chǔ)存、分發(fā)的條件，進(jìn)而指導(dǎo)固體口服制劑的很多設(shè)計(jì)參數(shù)的制定。5.制劑外形設(shè)計(jì)5.1劑型選擇固體口服制劑最常見(jiàn)的兩種劑型為片劑和膠囊劑。片劑主要是混合或制粒后的含API粉料通過(guò)壓片壓制而成；膠囊劑則是將含API的粉料裝入水溶性的膠囊殼中，膠囊殼常有兩種選擇：①硬膠囊殼；②軟膠囊殼；在新藥口服固體制劑中以硬膠囊殼更為常用。片劑和膠囊劑在開(kāi)發(fā)固體口服制劑過(guò)程中各有優(yōu)劣：片劑的劑量和片重可以連續(xù)調(diào)整，但其工藝單元操作較多，壓片過(guò)程中可能出現(xiàn)脆碎度、硬度、溶出等問(wèn)題；膠囊劑工藝簡(jiǎn)單，但由于膠囊殼的大小和體積都已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化、非連續(xù)化，所以在設(shè)計(jì)劑量和囊重時(shí)需要考慮膠囊殼體積的限制。5.2劑量選擇在選擇輔料前，需要回答一個(gè)問(wèn)題：產(chǎn)品劑量是多少？劑量的選擇影響產(chǎn)品制劑的設(shè)計(jì)，譬如單劑量10mg規(guī)格的速釋固體口服制劑的設(shè)計(jì)與200mg制劑設(shè)計(jì)完全不同。新藥產(chǎn)品，尤其是臨床劑量的選擇是基于預(yù)期的最大耐受劑量(maximumtolerateddose，MTD)和起始劑量的設(shè)計(jì)，故劑量選擇是結(jié)合臨床前實(shí)驗(yàn)和臨床設(shè)計(jì)共同決定。5.3劑型大小和形狀的選擇一旦劑量決定后，接下來(lái)一個(gè)問(wèn)題就是：劑型設(shè)計(jì)多大，形狀如何為佳？顯然，制劑產(chǎn)品并非越大越好，因?yàn)楫a(chǎn)品直徑越大，患者吞咽越困難，其對(duì)產(chǎn)品的順從性越差；同時(shí)劑型形狀等設(shè)計(jì)還需要結(jié)合考慮特定人群、文化等背景。2015年，F(xiàn)DA發(fā)布了《Size,Shape,andOtherPhysicalAttributesofGenericTabletsandCapsules》，雖然該指南主要針對(duì)片劑、膠囊劑仿制藥開(kāi)發(fā)的尺寸、形狀和其他物理屬性的問(wèn)題，但其對(duì)新藥制劑尺寸、形狀也具有很好的指導(dǎo)意義。該指南及文獻(xiàn)通過(guò)對(duì)已上市藥品的回顧和相關(guān)試驗(yàn)考察表明：6.制劑輔料選擇雖然目前市售的輔料種類繁多，但制劑研究人員不得不面臨這樣一個(gè)基本問(wèn)題：選擇何種輔料及選擇的原因？正如前文討論關(guān)于新藥的BCS分類、新化合物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和藥物擬定給藥途徑、給藥劑量、固體口服劑型選擇等，這些性質(zhì)均決定了輔料選擇的種類和用量。在選擇輔料之前，需要了解輔料的性質(zhì)、輔料供應(yīng)商關(guān)于輔料的文獻(xiàn)、其他產(chǎn)品使用該輔料的情況以及該輔料全球法規(guī)注冊(cè)情況。輔料選擇的基本原則是：選擇盡可能少的輔料類型。在確定和選擇輔料種類和用量時(shí)，建議參考FDA的非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)(InactiveIngredientDatabase，IID)中關(guān)于輔料種類和最大用量的推薦值，確認(rèn)該輔料是否已被現(xiàn)有產(chǎn)品使用以及最大用量情況，以避免未來(lái)申報(bào)中出現(xiàn)不必要的麻煩；如果使用USP和IID未收錄的輔料類型，可能需要做額外的藥理毒理以及人體試驗(yàn)證明該輔料對(duì)人體安全無(wú)害。6.1輔料種類及功能口服固體制劑處方中的輔料根據(jù)功能分，一般由稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑組成。(1)稀釋劑稀釋劑，又稱填充劑，一般用于API量不足以壓制片劑或灌裝膠囊時(shí)加入以填充劑型的材料。在粉末直壓條件下，稀釋劑同時(shí)起到“填充+粘合”的作用，其不僅能夠使劑型大小適中，而且能夠通過(guò)提供粘性賦予制劑合適硬度。另外，稀釋劑通過(guò)自身流動(dòng)性、可壓縮性等性質(zhì)，影響制劑的脆碎度、含量均一性、溶解性、穩(wěn)定性和可加工性等。處方中一般可同時(shí)存在1-2種稀釋劑，譬如乳糖作為單一稀釋劑，在濕法制粒時(shí)的終點(diǎn)范圍較窄，容易過(guò)度制粒；而同時(shí)使用乳糖和微晶纖維素作為稀釋劑時(shí)，則濕法制粒終點(diǎn)范圍較寬，便于工藝的可放大性；這是由于微晶纖維素具有較強(qiáng)的吸水能力，其不易過(guò)度潤(rùn)濕。(2)粘合劑粘合劑主要為口服固體制劑中的原輔料提供粘結(jié)的輔料，其不僅在制造過(guò)程中有助于顆粒的形成和流動(dòng)性，同時(shí)在壓制顆粒時(shí)有助于片子的完整性。粘合劑分為天然和合成兩種來(lái)源，粘合劑的選擇考量包括：原輔料相容性、影響片劑的脆碎度和崩解性等。濕法制粒中，粘合劑有兩種加入方式：干粉、配成溶液；從制粒效果來(lái)講，溶液加入的效果優(yōu)于干粉直加。關(guān)于粘合劑性質(zhì)對(duì)片劑的影響，可總結(jié)為如下幾方面：(3)崩解劑目前用于固體口服制劑的崩解劑主要為三大超級(jí)崩解劑：羧甲基淀粉鈉(SSG)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCS)和交聯(lián)聚維酮(PVPP)影響崩解劑發(fā)揮崩解能力的因素包括如下：(4)助流劑、抗粘劑和潤(rùn)滑劑助流劑、抗粘劑和潤(rùn)滑劑是任何片劑、膠囊等固體制劑的重要組成部分。其主要功能：降低物料間、物料與設(shè)備間、產(chǎn)品與設(shè)備間的摩擦；改善物料間流動(dòng)性，保證片重、裝量的一致性。關(guān)于他們的定義如下表所示：6.2輔料相容性研究雖然目前大部分市售輔料是使用多年的惰性物質(zhì)，但仍存在一個(gè)棘手的問(wèn)題：各種輔料與新化合物混合，是否會(huì)加速化合物的降解、輔料之間是否會(huì)相互反應(yīng)導(dǎo)致新雜質(zhì)產(chǎn)生等？為了考察輔料與新化合物、輔料之間的相容性問(wèn)題，需要通過(guò)輔料相容性(Drug-ExcipientCompatibility，EC)研究進(jìn)行考察。EC實(shí)驗(yàn)一般先進(jìn)行API與輔料的二元或多元混合，然后置于高溫、高濕、光照等條件下，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的放置，通過(guò)與單獨(dú)API樣品作為對(duì)照，檢測(cè)樣品的含量和雜質(zhì)，考察API與輔料間、輔料與輔料間是否存在相容性問(wèn)題；避免使用有相容性問(wèn)題的輔料。7.小結(jié)新藥制劑的開(kāi)發(fā)具有其特殊性，新化合物第一次開(kāi)發(fā)成制劑，其很多性質(zhì)還不甚了解，為了更有效率進(jìn)行制劑開(kāi)發(fā)，需要遵循一些基本原則和管理工具，如TPP等。根據(jù)臨床用制劑的需求，設(shè)計(jì)出合適的劑型，篩選出合適的輔料，為接下來(lái)的工藝開(kāi)發(fā)做準(zhǔn)備。參考文獻(xiàn)：1.HowtoDevelopRobustSolidOralDosageForms2.FDA3.ICH4.藥用輔料手冊(cè)5.Pharmaceutical-Dosage-Forms-Tablets發(fā)布于2018-02-0916:46新藥固體口服制劑開(kāi)發(fā)路徑：工藝篇原創(chuàng)楊柳青藥渡2018年03月07日07:321序言新藥制劑開(kāi)發(fā)應(yīng)根據(jù)不同階段選擇合適的工藝，即“目的性”。如開(kāi)發(fā)臨床早期的制劑，應(yīng)采用簡(jiǎn)單的工藝，便于新藥能夠快速進(jìn)行臨床概念性驗(yàn)證；當(dāng)處于臨床后期及商業(yè)生產(chǎn)的制劑，應(yīng)充分考慮工藝的穩(wěn)定性、可放大性等因素。固體口服制劑的主要單元操作包括制粒、干燥、粉碎、混合、壓片(或灌裝)等；其中根據(jù)制粒工藝，固體口服片劑常見(jiàn)三大工藝：濕法制粒、干法制粒和粉末直壓工藝。下文將對(duì)新藥固體口服制劑的常見(jiàn)工藝研究進(jìn)行介紹。2制粒工藝制粒主要目的是使原輔料粉末通過(guò)粘附形成較大顆粒(通常0.05-1.0mm)，通過(guò)改善顆粒的粒徑分布(PSD)、流動(dòng)性、混合均一性等，便于后續(xù)灌裝或壓片過(guò)程。目前已有制粒技術(shù)如下圖所示，其中最常用的制粒技術(shù)：干法制粒(碾壓)和濕法制粒(高剪切制粒或流化床制粒)。2.1高剪切濕法制粒高剪切濕法制粒是目前制粒工藝中最常用的方法，與其他制粒技術(shù)相比，其工藝易于放大，顆粒易混合均一。為便于粒徑生長(zhǎng)，高剪切濕法制粒的載藥量≤50%。高剪切濕法制粒機(jī)一般由鍋體、噴嘴、攪拌槳和輔助切碎刀組成，依次完成物料預(yù)混合、加液制粒和補(bǔ)充制粒的過(guò)程。高剪切濕法制粒的許多工藝參數(shù)(如批量、粘合劑加入量、攪拌槳轉(zhuǎn)速、制粒時(shí)間等)均會(huì)影響制得顆粒的質(zhì)量。圖：高剪切濕法制粒工藝過(guò)程2.2流化床制粒流化床制粒是通過(guò)將粘合劑溶液噴灑到流化床粉末上生產(chǎn)顆粒的一種方法，其由物料混合、濕法制粒和干燥步驟組成。流化床中顆粒的運(yùn)動(dòng)軌跡、粘合劑的加入量和空氣干燥能力對(duì)流化制粒影響較大。例如，較高的入口溫度產(chǎn)生較細(xì)的顆粒，較低的溫度產(chǎn)生較大的較強(qiáng)的顆粒。流化床制粒過(guò)程中，可以通過(guò)記錄產(chǎn)品和排氣溫度、顆粒含水量等來(lái)監(jiān)控工藝過(guò)程。圖：流化床濕法制粒工藝過(guò)程2.3干法制粒干法制粒工藝過(guò)程中，混合均勻后的物料粉末在高壓下壓實(shí)、打碎、過(guò)篩后，形成一定粒徑分布的顆粒。較濕法制粒，干法制粒的優(yōu)勢(shì)是工藝過(guò)程中不涉及水分和熱量，適合濕熱敏感物料制粒。同時(shí)，干法制粒占用空間較小，適合連續(xù)化生產(chǎn)。干法制粒不適用于可壓性或二次可壓性較差的物料；同時(shí)由于高壓制粒，顆粒密度較高，可能減緩產(chǎn)品的溶出。3烘干工藝烘干工藝一般是濕法制粒(高剪切或流化床)后的必要步驟，常見(jiàn)干燥方式有鼓風(fēng)烘箱、真空烘箱和流化床。其中流化床干燥工業(yè)應(yīng)用較多，其通過(guò)熱的進(jìn)風(fēng)空氣將濕顆粒分散、流化，濕顆粒懸浮在流化空氣中，熱空氣和濕顆粒之間的接觸面積顯著增大，能夠在較短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)干燥物料的目的。4粉碎工藝經(jīng)過(guò)干濕法制得的顆粒，粒徑分布不均，流動(dòng)性不好，容易導(dǎo)致混合不均一或片重差異較大；另外較大顆?？赡軙?huì)減緩藥物的溶出。通過(guò)顆粒的粉碎工藝，獲得粒徑分布較為均勻的顆粒，便于接下來(lái)工藝進(jìn)行。常見(jiàn)的