本科藥鎦萍em實驗教材

本科藥鎦萍em實驗教材本科藥鎦萍em實驗教材本科藥鎦萍em實驗教材藥劑學實驗指導藥物制劑是研究如何將原料藥制成適于醫(yī)療應(yīng)用的劑型藥品，是一門兼屬藥品生產(chǎn)和安全有效應(yīng)用的多分支綜合性學科。內(nèi)容包括藥物制劑理論、工藝、設(shè)備、新劑型和新輔料的開發(fā)以及藥物的體內(nèi)外評價等。任何藥物必須制備成具有一定形狀和性質(zhì)的劑型，以充分發(fā)揮藥效、減少毒副作用、便于使用與保存等。藥物制劑專業(yè)以“全面推進素質(zhì)教育，培養(yǎng)適應(yīng)二十一世紀現(xiàn)代化建設(shè)需要的社會主義新人”為辦學思想，致力于培養(yǎng)德、智、體全面發(fā)展，適應(yīng)新世紀我國現(xiàn)代化建設(shè)需要，適應(yīng)國際人才市場需求，具備藥學、藥劑學和藥物制劑工程等方面的基本理論知識和實驗技能，能在藥物制劑和制劑技術(shù)等相關(guān)領(lǐng)域從事工藝設(shè)計、工程設(shè)計、生產(chǎn)技術(shù)改進和質(zhì)量控制等研究工作；同時注重培養(yǎng)具有高度社會責任感、良好的道德修養(yǎng)以及健康的心理素質(zhì)，具有創(chuàng)新精神、經(jīng)濟觀念、環(huán)保意識、團結(jié)求實作風和應(yīng)變能力的高級工程技術(shù)人才，實現(xiàn)藥物制劑工程師的基本訓練。藥劑學實驗教學以突出藥劑學理論知識的應(yīng)用與實際動手能力的培養(yǎng)，強調(diào)實用性、應(yīng)用性為原則，把掌握基本操作、基本技能放在首位，通過實驗應(yīng)使學生掌握藥物配制的基本操作，會使用常見的儀器及制劑設(shè)備，能制備常用的藥物制劑，通過實驗使學生具有一定的分析、解決問題和獨力工作的能力。通過本課程教學使學生獲得藥物劑型及制劑的基本理論、制備技術(shù)、制備工藝和質(zhì)量過程控制等方面的專業(yè)知識，掌握藥物劑型及制劑設(shè)計的基本原理，掌握常用劑型的制備技術(shù)和方法，質(zhì)量控制及常用輔料；熟悉制劑生產(chǎn)的單元操作，為從事藥物制劑的生產(chǎn)、研究、開發(fā)新制劑和新劑型等工作奠定基礎(chǔ)。實驗內(nèi)容選編了具有代表性的常用劑型的制備及質(zhì)量評定、質(zhì)量檢查方法。實驗內(nèi)容各地可根據(jù)實際情況加以適當調(diào)整增刪。實驗時要求學生做到以下各項：1．實驗前充分做好預(yù)習，明確本次實驗的目的和操作要點。2．進入實驗室必須穿好實驗服，準備好實驗儀器藥品，并保持實驗室的整潔安靜，以利實驗進行。3．嚴格遵守操作規(guī)程，特別是稱取或量取藥品，在拿取、稱量、放回時應(yīng)進行三次認真核對，以免發(fā)生差錯。稱量任何藥品，在操作完畢后應(yīng)立即蓋好瓶塞，放回原處，凡已取出的藥品不能任意倒回原瓶。4．要以嚴肅認真的科學態(tài)度進行操作，如實驗失敗時，先要找出失敗的原因，考慮如何改正，再征詢指導老師意見，是否重做。5．實驗中要認真觀察，聯(lián)系所學理論，對實驗中出現(xiàn)的問題進行分析討論，如實記錄實驗結(jié)果，寫好實驗報告。6．嚴格遵守實驗室的規(guī)章制度，包括：報損制度、賠償制度、清潔衛(wèi)生制度、安全操作規(guī)則以及課堂紀律等。7．要重視制品質(zhì)量實驗成品須按規(guī)定檢查合格后，再由指導老師驗收。8．注意節(jié)約，愛護公物，盡力避免破損。實驗室的藥品、器材、用具以及實驗成品，一律不準擅自攜出室外。9．實驗結(jié)束后，須將所用器材洗滌清潔，妥善安放保存。值日生負責實驗室的清潔、衛(wèi)生、安全檢查工作，將水、電、門、窗關(guān)好，經(jīng)指導老師允許后，方得離開實驗室。實驗一溶解度的測定【實驗?zāi)康呐c要求】通過測定水楊酸在水中的溶解度，掌握測定藥物表觀溶解度的方法【實驗儀器】恒溫振蕩器，天平，紫外分光光度計【實驗方法與步驟】1操作（1）飽和溶液制備：取1g水楊酸，研細，置100mL錐形瓶中，加入50mL煮沸放冷至25℃的蒸餾水。調(diào)節(jié)恒溫振蕩器溫度為25℃，將錐形瓶固定，開始振搖，振蕩速度為150r/min。分別于不同時間間隔停止振搖，取部分上清液，剩余溶液繼續(xù)振搖。過濾上清液，棄去初濾液，取續(xù)濾液測定水楊酸的濃度。每次間隔時間至少1小時。如最后兩次測得的濃度相當，即可計算25℃條件下水楊酸的溶解度；否則，還需繼續(xù)振蕩，直至溶液濃度不再增大為止。（2）標準曲線繪制：標準曲線繪制：精密稱取取105℃干燥至恒重的水楊酸約20mg置100ml量瓶中，用蒸餾水超聲溫熱溶解，放冷至室溫，并定容，搖勻，精密量取該溶液1ml，2ml，3ml，4ml和5ml置10ml量瓶中，以蒸餾水定容并搖勻，分別精密量取5ml，加硫酸鐵銨顯色劑1ml，以蒸餾水5ml加硫酸鐵銨顯色劑1ml為空白，于530nm的波長處測定吸收度，將吸收度對水楊酸濃度回歸得標準曲線方程。（3）硫酸鐵銨顯色劑（需新鮮配制）：稱取8g硫酸鐵銨溶于100ml蒸餾水中，取2ml加1MHCl1ml，加蒸餾水至100ml即得。（4）水楊酸濃度測定：取過濾后的水楊酸飽和溶液用蒸餾水稀釋約50倍，取稀釋液5ml加硫酸鐵銨顯色劑1ml，于530nm的波長處測定吸收度，用標準曲線計算水楊酸濃度，推算出水楊酸在室溫下的溶解度。2注意：測定非室溫的溶解度時，需將樣品置于所需溫度的恒溫振蕩器內(nèi)振搖。飽和溶液的取樣分析需保溫過濾，或?qū)⑽芘c微孔濾膜濾器連接，將濾器浸入藥液中，吸取藥液分析藥物濃度。若吸取的藥液在吸管中析出晶體，可用溶劑洗下，然后稀釋至一定倍數(shù)后測定濃度，或可將吸管預(yù)熱至稍高于測定的藥液溫度，以防藥物在吸管中析出。【實驗結(jié)果與討論】1記錄系列濃度水楊酸標準溶液的吸收度。不同濃度水楊酸標準溶液的吸收度濃度（μg/mL）吸光度2計算水楊酸標準曲線回歸方程，以吸光度為縱坐標，濃度為橫坐標作圖。3記錄水楊酸飽和溶液樣品稀釋液的吸收度。不同時間水楊酸溶液的吸收度取樣時間（h）吸光度4 計算水楊酸溶解度（注意折算稀釋的倍數(shù)），并記錄實驗時飽和溶液的溫度。【思考題】影響藥物溶解度及其測定的因素有哪些？

實驗二膠囊劑的制備【實驗?zāi)康呐c要求】1.掌握膠囊劑的一般制備方法；2.掌握膠囊劑的質(zhì)量評價方法；3.了解膠囊劑工業(yè)生產(chǎn)的過程?！緦嶒炘怼磕z囊劑是將藥物盛裝于硬質(zhì)空膠囊或具有彈性的軟質(zhì)膠囊中制成的固體制劑。制備成膠囊劑具有以下特點：掩蓋藥物的不良臭味，提高藥物穩(wěn)定性；在體內(nèi)起效快；液態(tài)藥物的固體劑型化；延緩藥物的釋放和定位釋藥。但不是所有的藥物可以制備成膠囊劑，主要有：填充的藥物不能為水溶液或稀乙醇溶液；填充的藥物不可為易風干的藥物，可使囊壁軟化；填充的藥物不可為易潮解藥物，可使囊壁脆裂；易溶性的刺激性藥物也不宜制成膠囊劑。膠囊劑主要分為硬膠囊劑和軟膠囊劑，本次實驗制備的為硬膠囊劑。膠囊劑的制備分為空膠囊的制備和填充物料的制備、填充、封口等過程。空膠囊的組成主要有：成囊材料明膠；增塑劑甘油、山梨醇、CMC-Na等；遮光劑二氧化鈦；著色劑色素；防腐劑尼泊金等，生產(chǎn)時常直接采用市售的產(chǎn)品。一般的規(guī)格有：填充物料的制備與片劑壓片前物料的制備接近，為保證填充的順利進行，要提高物料的流動性。物料流動性的考察，主要有休止角、流出速度和壓縮度方法等。休止角是靜止狀態(tài)的粉體堆集體自由表面與水平面之間的夾角，本實驗采用休止角測定法進行評價。制得的膠囊劑按藥典要求進行崩解度等測定?！緦嶒瀮x器】膠囊板、培養(yǎng)皿、漏斗、鐵架臺、尺子、天平、崩解儀【實驗方法與步驟】（一）不同物料的休止角測定采用固定圓錐底法。底盤為直徑7cm的培養(yǎng)皿，將兩只玻璃漏斗上下交錯重疊，固定在鐵架臺上，下漏斗出口與底盤距離為3.5-6.0cm之間。分別取淀粉，微晶纖維素，預(yù)膠化淀粉，結(jié)晶乳糖粉末若干，從上部漏斗慢慢加入，使輔料經(jīng)過兩只漏斗的緩沖逐漸堆積在底盤上，形成錐體，直至得到最高的錐體為止。測定錐體的高H，每種樣品各測定三次，取平均值，按下式計算休止角：α=arctg（H/R）其中，α為休止角，R為底盤半徑。測定后將樣品回收。（二）助流劑的篩選另取預(yù)膠化淀粉三份，每份30g，分別加入助流劑微粉硅膠、硬脂酸鎂、二甲基硅油各0.15g，用等量稀釋法混合均勻，制成含助流劑的預(yù)膠化淀粉粉末，按分別測定休止角。（三）對乙酰氨基酚膠囊的制備處方：對乙酰氨基酚10g預(yù)膠化淀粉120g二甲基硅油0.6g原料干燥粉碎，過80目篩。預(yù)膠化淀粉干燥，過80目篩。按處方量稱取藥物和預(yù)膠化淀粉，以等量遞加法混勻。另取處方量二甲基硅油，仍以等量遞加法與上述混合物混勻后裝入4號空膠囊中，即得。（四）對乙酰氨基酚膠囊的質(zhì)量檢查按中國藥典的要求分別檢查對乙酰氨基酚膠囊的崩解度、裝量差異?！緦嶒灲Y(jié)果與討論】1.記錄休止角測定結(jié)果并進行分析討論。2.記錄質(zhì)量檢查各項結(jié)果?！舅伎碱}】探討休止角與粉末流動性的關(guān)系。

實驗三混懸型液體制劑的制備【實驗?zāi)康呐c要求】1掌握混懸型液體制劑一般的制備方法2掌握混懸型液體制劑質(zhì)量評價方法3熟悉按藥物性質(zhì)選用適宜的穩(wěn)定劑【實驗原理】混懸型液體制劑（簡稱混懸劑）系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于液體分散介質(zhì)中形成的非均相分散體系?；鞈覄┲兴幬锏牧６纫话阍?.5~10μm之間，小的可為0.1μm，大者可達50μm或更大?；鞈覄儆跓崃W不穩(wěn)定體系，微粒在放置過程中會發(fā)生沉降?；鞈覄┏话阋后w制劑的要求外，應(yīng)有一定的質(zhì)量要求。主要包括微粒大小根據(jù)用途不同而不同；微粒沉降較慢，下沉的微粒經(jīng)振搖能迅速再均勻分散，不應(yīng)結(jié)塊；液體的粘度應(yīng)符合要求，易于傾倒且分劑量準確；外用混懸型液體制劑應(yīng)易于涂展在皮膚患處，且不易被擦掉或流失。根據(jù)stokes定律：要制備沉降緩慢的混懸液，應(yīng)考慮減小微粒半徑（r），再減小微粒與液體介質(zhì)密度差（ρ1-ρ2），或增加介質(zhì)粘度（η）,因此制備混懸型液體制劑，應(yīng)先將藥物研細，并加入助懸劑如天然膠類、合成的天然纖維素類、糖漿等，以增加粘度，降低沉降速度?；鞈倚鸵后w制劑一般制備方法有分散法與凝聚法。分散法是將固體藥物粉碎成符合要求的微粒，再根據(jù)主藥的性質(zhì)混懸于分散介質(zhì)中并加入適宜的穩(wěn)定劑。親水性藥物粉碎到一定粒度，加適量液體，研磨至適宜的分散度后，最后加剩余液體至全量。疏水性藥物不易被水潤濕，須先加入一定量的潤濕劑與藥物研勻。對于質(zhì)重、硬度大的，可采用“水飛法”制備。凝聚法是將離子或分子狀態(tài)的藥物借物理或化學方法在分散介質(zhì)中聚集成新相。物理凝聚法：物理快速結(jié)晶，制成符合要求的微粒，再將微粒分散于適宜介質(zhì)中制成混懸劑?；瘜W凝聚法：采用化學反應(yīng)新生成藥物微粒的方法?；瘜W反應(yīng)應(yīng)在稀溶液中進行，生成藥物時需快速攪拌，也可改變?nèi)軇┗驖舛戎瞥苫鞈倚椭苿?，溶劑改變時的速度越劇烈，析出的沉淀越細，所以配制合劑時，常將酊劑、醑劑緩緩加到水中并快速攪拌，使制成的混懸劑微粒沉降緩慢?；鞈覄┑馁|(zhì)量評定包括微粒大小的測定、沉降容積比、絮凝度、重新分散試驗和流變學測定等。微粒大小直接關(guān)系到混懸劑的質(zhì)量、穩(wěn)定性、藥效、生物利用度，是評定其質(zhì)量的重要指標，沉降容積比、流變學測定和絮凝度可評價混懸劑穩(wěn)定性，助懸劑、絮凝劑、處方設(shè)計的優(yōu)劣、重新分散試驗可保證均勻性和劑量準確。【實驗儀器】天平，研缽，藥篩【實驗方法與步驟】（一）爐甘石洗劑的制備比較不同穩(wěn)定劑對本制劑的穩(wěn)定作用。1處方爐甘石洗劑處方處方號123456爐甘石（g）3.03.03.03.03.03.0氧化鋅（g）1.51.51.51.51.51.5液化酚（g）0.150.150.150.150.150.15甘油（g）1.51.51.51.51.51.5阿拉伯膠漿（mL）20羧甲基纖維素鈉膠漿（mL）20聚山梨酯80溶液（mL）6三氯化鋁溶液（mL）10枸櫞酸鈉溶液（mL）10蒸餾水（mL）10.010.024.020.020.030.0總量（mL）36.1536.1536.1536.1536.1536.152操作⑴稱取阿拉伯膠1g，加乙醇數(shù)滴潤濕均勻，加蒸餾水25mL于研缽中，研成膠漿。⑵稱取羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）0.15g，加25mL蒸餾水，加熱溶解而成膠漿。⑶稱取聚山梨酯80（Tween80）1g加入9mL水，水浴使溶解，配成10%的水溶液。⑷三氯化鋁配成0.36%水溶液，備用。枸櫞酸鈉0.3g，加20mL蒸餾水溶解，備用。⑸稱取過120目篩的爐甘石、氧化鋅于研缽中，按各號處方加入蒸餾水或穩(wěn)定劑溶液研成糊狀，再加液化酚、甘油研勻，最后加水至足量，研磨均勻即得1～6號處方的洗劑，6號為對照管。⑹將以上6個處方的洗劑，分別倒入6個有刻度的量筒或試管中，塞住管口同時振搖相同次數(shù)，分別放置10~120min，記錄各個時間的沉降體積（H0為初總高度，H為放置后的沉淀高度），計算各個放置時間的沉降體積比，F(xiàn)=H/H0。實驗最后將試管倒置翻轉(zhuǎn)，記錄試管底沉降物分散完全的翻轉(zhuǎn)次數(shù)。3操作注意（1）各處方應(yīng)同法操作，與第一次加液量及研磨力盡可能一致。（2）阿拉伯膠和羧甲基纖維素鈉的膠漿配制時需要充分溶脹方可溶解，也可以先加入溶劑，然后將物料邊撒邊攪拌加速其溶脹過程。（3）選用刻度試管或量筒，盡可能大小粗細一致，記錄高度用“mL”，或者用格尺直接量取高度計算。（二）復(fù)方硫磺洗劑的制備洗劑系指專供涂抹、敷于皮膚的外用液體制劑。洗劑一般輕涂于皮膚或用紗布蘸取敷于皮膚上應(yīng)用。本品有殺菌、收斂作用，可治療疥瘡等癥。1處方升華硫3g硫酸鋅3g樟腦醑10mL甘油10mL羧甲基纖維素鈉0.5g聚山梨酯800.2g蒸餾水加至100mL2操作（1）取樟腦1g溶解于10mL乙醇（95％）中備用。（2）稱取0.5g羧甲基纖維素鈉，溶解于50mL蒸餾水中備用。（3）稱取硫酸鋅3.0g，加入30mL蒸餾水中，攪拌溶解備用。（4）將升華硫過120目篩，與甘油和聚山梨酯80研磨，使其充分潤濕備用。（5）在（2）項溶液中攪拌下加入（1）和（3），再將（4）加入，最后加入蒸餾水至全量，攪拌均勻即得。操作注意：樟腦醑為樟腦的乙醇溶液，應(yīng)以細流緩緩加入，并急速攪拌，使樟腦不致析出大顆粒。3.質(zhì)量檢查與評定（1）沉降體積比的測定沉降物的體積測定，可評價混懸劑的穩(wěn)定性及所使用的穩(wěn)定劑的效果。方法：將100mL混懸液置于刻度量筒內(nèi)搖勻。混懸劑在沉降前原始高度為H0，放置一定時間觀察沉降面不再改變時沉降物的高度為H，沉降體積比為F=(H/H0)×100%，F(xiàn)愈大，混懸液愈穩(wěn)定。（2）重新分散實驗將混懸劑置于100mL刻度量筒內(nèi)，放置沉降，然后在約20r/min轉(zhuǎn)速下翻轉(zhuǎn)，經(jīng)一定時間，量筒底部的沉降物應(yīng)消失。（3）微粒大小測定：可用顯微鏡法及沉降分析法測定微粒大小及分布情況。（三）磺胺嘧啶合劑的制備1處方①磺胺嘧啶5g單糖漿20mL羧甲基纖維素鈉1.5g尼泊金乙酯溶液（５％）1mL蒸餾水加至100mL處方②磺胺嘧啶5g氫氧化鈉0.8g枸櫞酸鈉3.25g枸櫞酸1.4g單糖漿20mL尼泊金乙酯溶液（5%）1mL蒸餾水加至100mL2操作（1）單糖漿的制備：取蒸餾水25mL，煮沸，加蔗糖42.5g，攪拌溶解，繼續(xù)加熱至100℃用脫脂棉濾過，自濾器上加適量熱蒸餾水，使其冷卻至室溫時為50mL，攪拌即得。（2）處方①：按親水性藥物配制混懸液的方法配制。（3）處方②：按化學凝聚法制備。將磺胺嘧啶混懸于20mL蒸餾水中，緩慢加入氫氧化鈉水溶液，邊加邊攪，使磺胺嘧啶溶解而生成磺胺嘧啶鈉溶液。另將枸櫞酸鈉與枸櫞酸加適量蒸餾水溶解，濾過，濾液慢慢倒入上述磺胺嘧啶鈉溶液中，不斷攪拌，析出細微磺胺嘧啶沉淀，最后加入單糖漿和尼泊金乙酯的醇溶液，急速攪拌并加蒸餾水至100mL，搖勻，即得。3操作注意（1）用化學凝聚法制備混懸液，為了得到較細顆粒，其化學反應(yīng)需在稀溶液中進行，并應(yīng)同時急速攪拌。（2）尼泊金乙酯醇溶液（5%）的制備：取尼泊金乙酯5g，溶于適量乙醇中，加甘油50g混勻，再加入乙醇使成100mL，攪勻，即得。本品中甘油為穩(wěn)定劑，能增大尼泊金乙酯轉(zhuǎn)溶于水中的穩(wěn)定性，防止析出顆粒。若不加甘油則可配成2.5%溶液，但用量應(yīng)加大一倍。4質(zhì)量檢查與評定（1）沉降體積比的測定沉降物的體積測定，可評價混懸劑的穩(wěn)定性及所使用的穩(wěn)定劑的效果。方法：將100mL混懸液置于刻度量筒內(nèi)搖勻。混懸劑在沉降前原始高度為H0，放置一定時間觀察沉降面不再改變時沉降物的高度為H，沉降體積比為F=(H/H0)×100%，F(xiàn)愈大，混懸液愈穩(wěn)定。（2）重新分散實驗將混懸劑置于100mL刻度量筒內(nèi)，放置沉降，然后在約20r/min轉(zhuǎn)速下翻轉(zhuǎn)，經(jīng)一定時間，量筒底部的沉降物應(yīng)消失。（3）微粒大小測定：可用顯微鏡法及沉降分析法測定微粒大小及分布情況。【實驗結(jié)果與討論】（一）爐甘石洗劑1制備爐甘石洗劑，比較不同穩(wěn)定劑的作用，記錄實驗結(jié)果。不同時間六個處方的沉降高度結(jié)果及沉降物再分散需翻轉(zhuǎn)的次數(shù)沉降時間（min）123456010306090120翻轉(zhuǎn)的次數(shù)2根據(jù)結(jié)果，以H/H0計算沉降體積比F。以F為縱坐標，時間為橫坐標，繪出爐甘石洗劑各處方的沉降曲線，得出結(jié)論。不同時間六個處方的沉降體積比沉降時間（min）123456010306090120（二）復(fù)方硫磺洗劑記錄硫磺洗劑的質(zhì)量檢查結(jié)果（三）比較用兩種不同方法制得的磺胺嘧啶合劑的質(zhì)量情況?！舅伎碱}】1分析處方中各個組分的作用。2兩種配制磺胺嘧啶合劑的方法有何不同？3混懸劑中常加入的穩(wěn)定劑有哪些？

實驗四乳濁型液體制劑的制備【實驗?zāi)康呐c要求】1掌握乳劑的一般制備方法及常用乳劑類型的鑒別方法；2熟悉用乳化法測定魚肝油被乳化所需的HLB值?！緦嶒炘怼咳閯┦莾煞N互不混溶的液體組成的非均相分散體系。制備時加入乳化劑，通過外力使其中一種液體以小液滴形式分散在另一種液體中形成的液體制劑。乳劑的類型有水包油(O/W)型和油包水(W/O)型等。乳劑的類型主要取決于乳化劑的種類、性質(zhì)及兩相體積比。制備乳劑時應(yīng)根據(jù)制備量和乳滴大小的要求選擇設(shè)備。小量制備多在乳缽中進行，大量制備可選用攪拌器、乳勻機、膠體磨等器械。制備方法有干膠法、濕膠法或直接混合法。乳劑的分散相液滴直徑一般在0.1~100μm范圍，由于表面積大，表面自由能大，因而具有熱力學不穩(wěn)定性。乳劑類型的鑒別，一般用稀釋法或染色鏡檢法進行。乳化劑通常為表面活性劑，其分子中的親水基團和親油基團所起作用的相對強弱可以用HLB值來表示。HLB值高者，親水基團的作用較強，即親水性較強，反之則親油性較強。另外各種油被乳化生成某種類型乳劑所要求的HLB值并不相同，只有當乳化劑的HLB值適應(yīng)被乳化油的要求，生成的乳劑才穩(wěn)定。然而單一乳化劑的HLB值不一定恰好與被乳化油的要求相適應(yīng)，所以常常將兩種不同HLB值的乳化劑混合使用，以獲得最適宜HLB值。混合乳化劑的HLB值為各個乳化劑HLB值的加權(quán)平均值，其計算公式如下：式中，HLBm為混合乳化劑的HLB值，HLBa和HLBb分別為乳化劑A和B的HLB值；Wa和Wb分別為乳化劑的量。本實驗采用乳化法測定豆油被乳化所需HLB值。該法是將兩種已知HLB值的乳化劑，按上述計算公式以不同重量比例配合，制成具一系列HLB值的混合乳化劑，然后分別與油相制成一系列乳劑，在室溫或加速實驗（如離心法等）條件下，觀察分散液滴的分散度、均勻度或乳析速度。將穩(wěn)定性最佳乳劑所用乳化劑的HLB值定為油相所需HLB值。乳劑的物理不穩(wěn)定性表現(xiàn)為分散液滴可自動由小變大或分層等，其每種形式都是乳劑穩(wěn)定性發(fā)生改變的表征。本實驗采用離心法加速乳劑的分層，由于不同處方組成的乳劑在相同的離心條件下乳滴合并或分層速度不同，因而表現(xiàn)出乳劑的濁度或?qū)獾奈粘潭炔煌?，因此，通過測定樣品被離心前后濁度的改變，可計算乳劑的穩(wěn)定性參數(shù)(KE)，用以快速比較與評價乳劑的穩(wěn)定性。乳劑的穩(wěn)定性參數(shù)(KE)計算如下：式中：KE—穩(wěn)定性參數(shù)；A0—離心前乳劑稀釋液中的濁度；At—離心t時間后乳劑稀釋液的濁度。當A0－At>0(或A0－At<0)時，分散相油滴上浮(或下沉)，乳劑不穩(wěn)定；當A0－At=0，即A0=At時，分散相基本不變化，乳劑穩(wěn)定。即KE值越小，說明分散油滴在離心力作用下上浮或下沉的越少，此乳劑越穩(wěn)定。由此可見，以KE值的大小，可用于比較乳劑的物理穩(wěn)定性，為篩選處方及選擇最佳工藝條件提供科學依據(jù)?！緦嶒瀮x器】天平，研缽，顯微鏡，乳勻機，濁度計【實驗方法與步驟】(一)魚肝油乳劑1處方魚肝油12.5mL阿拉伯膠3.1g尼泊金乙酯0.05g乙醇15mL蒸餾水加至50mL2操作（1）尼泊金乙酯醇溶液的配制：將尼泊金乙酯0.05g溶于1mL乙醇中即得。（2）將阿拉伯膠置于干燥研缽中，加入全量魚肝油稍加研磨使均勻。按油:水:膠為4:2:1的比例，一次加入蒸餾水6.3mL，迅速研磨，直至產(chǎn)生特別的“劈裂”乳化聲，即成初乳。然后用少量蒸餾水將初乳分次轉(zhuǎn)移至量杯中，攪拌下滴加尼泊金乙酯醇溶液，最后加蒸餾水至全量，攪勻即得。3顯微鏡法測定乳滴的直徑取乳劑少許置載玻片上，加蓋玻片后在顯微鏡下測定乳滴大小，記錄最大和最多乳滴的直徑。4操作注意（1）制備初乳時所用乳缽必須是干燥的，研磨時需用力均勻，向一個方向不停地研磨，直至初乳形成不停歇。（2）鏡檢時要分清乳滴和氣泡。（二）石灰搽劑1處方麻油10mL石灰水10mL2操作量取麻油及石灰水各10mL，置同一試管中，用力振搖至乳劑生成。3顯微鏡法測定乳滴的直徑取乳劑少許置載玻片上，加蓋玻片后在顯微鏡下測定乳滴大小，記錄最大和最多乳滴的直徑。（三）豆油乳劑1處方豆油11mL聚山梨酯805mL蒸餾水至100mL2操作（1）手工法取聚山梨酯80與豆油置乳缽中，研磨均勻，加入蒸餾水10mL研磨，形成初乳。用蒸餾水將初乳分次轉(zhuǎn)移至帶刻度的燒杯中，加水至100mL，攪勻即得。（2）機械法取聚山梨酯80，加適量蒸餾水攪勻，加至乳勻機中，再加入豆油及余下的蒸餾水以10000r/min速度勻質(zhì)2min，即得。（3）鏡檢、記錄最大和最多乳滴的直徑。（四）乳劑類型的鑒別1稀釋法取試管2支，分別加入豆油乳劑及石灰搽劑各約1mL，再分別加入蒸餾水約5mL，振搖或翻轉(zhuǎn)數(shù)次，觀察是否能均勻混合。2染色鏡檢法將上述乳劑分別涂在載玻片上，加油溶性蘇丹紅粉末少許，在顯微鏡下觀察是否被染色。另用水溶性亞甲藍粉末少許，同樣在顯微鏡下觀察外相染色情況。（五）乳化豆油所需HLB值的測定1處方豆油25mL混合乳劑（吐溫80與司盤80）2.5g蒸餾水至50mL2操作用司盤80（HLB值為4.3）及吐溫80（HLB值為15.0）配成6種混合乳化劑各3g，其HLB值分別為6、7.5、8.5、9.5、10.5及12.0。計算各單個乳化劑的用量（g），填入下表?；旌先榛瘎┙M成表乳化劑混合乳化劑HLB值67.58.59.510.512.0司盤80（g）吐溫80（g）取6個燒杯，各加入豆油25mL，再分別加入上述不同HLB值的混合乳化劑各2.5g，然后加蒸餾水至50mL，乳勻機以10000r/min速度勻質(zhì)2min成乳劑。取10mL置離心試管中，3000r/m離心10min后，取底部乳劑，吸取1mL于100mL容量瓶中加水稀釋至刻度，混勻，測定濁度（At）。同法取1mL原乳劑樣品，稀釋、定容，測定濁度（Ao），計算乳劑的穩(wěn)定性參數(shù)KE?！緦嶒灲Y(jié)果與討論】1繪制顯微鏡下乳滴的形態(tài)圖。將用不同制備方法制得的乳劑加以分析討論。2記錄下表中的數(shù)據(jù)，討論乳化豆油所需的HLB值范圍。不同乳化劑制備所得乳劑的穩(wěn)定性混合乳化劑HLB值67.58.59.510.512.0離心前濁度離心后濁度濁度變化值穩(wěn)定性參數(shù)KE【思考題】如何簡便地鑒別乳劑的類型？

實驗五注射劑的制備【實驗?zāi)康呐c要求】1掌握無菌與滅菌制劑生產(chǎn)工藝中的關(guān)鍵操作，建立無菌生產(chǎn)的概念2掌握注射劑（水針）生產(chǎn)的（手工）工藝過程和操作要點3熟悉注射劑成品質(zhì)量檢查標準和方法；了解影響成品質(zhì)量的因素【實驗原理】注射劑又稱針劑，系將藥物制成供注入體內(nèi)的無菌制劑。注射劑按分散系統(tǒng)可分為四類，即溶液型注射劑、混懸型注射劑、乳劑型注射劑、注射用無菌粉末（無菌分裝及冷凍干燥）。根據(jù)醫(yī)療上的需要，注射劑的給藥途徑可分為靜脈注射、脊椎腔注射、肌肉注射、皮下注射和皮內(nèi)注射五種。由于注射劑直接注入人體內(nèi)部，吸收快，作用迅速，為保證用藥的安全性和有效性，必須對成品生產(chǎn)和成品質(zhì)量進行嚴格控制。生產(chǎn)滅菌制劑的廠房設(shè)施必須根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的原則設(shè)置，廠房必須按生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的要求劃分潔凈級別。潔凈廠房內(nèi)空氣的塵粒數(shù)和活微生物數(shù)應(yīng)符合規(guī)定。注射劑潔凈廠房的溫度和相對濕度應(yīng)與其生產(chǎn)及工藝要求相適應(yīng)。生產(chǎn)車間及各崗位操作區(qū)，均應(yīng)按生產(chǎn)和潔凈級別的要求進行清潔、消毒。在潔凈級別高的操作區(qū)（如配液、過濾、灌封及醫(yī)院滅菌制劑室），生產(chǎn)前按規(guī)范要求進行清潔消毒，室內(nèi)四壁及地面可用消毒清潔劑擦拭，再用紫外燈照射1~2h。潔凈廠房內(nèi)空氣的塵粒數(shù)和活微生物數(shù)應(yīng)符合規(guī)定。注射劑的滅菌方法，應(yīng)根據(jù)滅菌的藥物及其制劑的穩(wěn)定性進行選擇。注射劑的質(zhì)量要求：無菌、無熱原、澄明度合格、使用安全、應(yīng)無毒性和刺激性；穩(wěn)定性合格，即在貯存期內(nèi)穩(wěn)定有效。注射劑的pH值應(yīng)接近體液，一般控制在4~9范圍內(nèi)；含量合格；凡大量靜脈注射或滴注的輸液，應(yīng)調(diào)節(jié)滲透壓與血漿滲透壓相等或接近。凡在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，常制成注射用滅菌粉末（即粉針，制備方法有冷凍干燥法，滅菌溶劑結(jié)晶法，噴霧干燥法等），以保證注射劑在貯存期內(nèi)穩(wěn)定，安全，有效。為了達到上述質(zhì)量要求，在注射劑制備過程中，除了生產(chǎn)操作區(qū)潔凈度要求合格，操作者嚴格遵守清潔規(guī)程外，藥物及輔料溶劑等均需符合藥用或注射用質(zhì)量規(guī)定，其制備方法必須嚴格遵守擬定的產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程規(guī)程，并按本產(chǎn)品的質(zhì)量標準控制產(chǎn)品質(zhì)量。本實驗制備5%維生素C注射液。【實驗儀器】熔封燈，高壓蒸汽滅菌機，無菌操作臺【實驗方法與要求】維生素C(抗壞血酸)注射液的制備1處方維生素C5g碳酸氫鈉約2.4g乙二胺四乙酸二鈉0.005g焦亞硫酸鈉0.2g注射用水加至100mL2操作（1）空安瓿的處理空安瓿在用前先用去離子水沖刷外壁，然后將安瓿中灌入去離子水甩洗二次（如果安瓿清潔度差，須用0.5%醋酸或鹽酸溶液灌滿，100℃加熱30min），再用蒸餾水甩洗兩次，最后用澄明度合格的注射用水洗一次，120~140℃烘干，備用。（2）注射液的配制1）容器處理：配制用的一切容器，均需清洗保證潔凈，避免引入雜質(zhì)及熱原。2）濾器等處理：垂熔玻璃漏斗：先用水沖，瀝干后用洗液（1~2%硝酸鈉硫酸洗液）浸泡處理，用水沖凈，最后用注射用水過濾至濾出水檢查pH值不顯酸性，并檢查澄明度至合格為止。微孔濾膜：常用的是由醋酸、硝酸纖維素混合酯組成的微孔濾膜。經(jīng)檢查合格的微孔濾膜（孔徑0.22μm可用于除菌濾過，孔徑0.45μm可用于一般濾過）浸泡于注射用水中1h，煮沸5min，如此反復(fù)3次，或用80℃注射用水溫浸4h以上，室溫則需浸泡12h，使濾膜中纖維充分膨脹，增加濾膜韌性。使用時用鑷子取出濾膜且使毛面向上，平放在濾器的支撐網(wǎng)上，注意濾膜不被皺褶或刺破，裝好后應(yīng)完整無縫隙，無泄漏現(xiàn)象，用注射用水過濾，濾出水澄明度合格，即可將濾器蓋好備用。乳膠管：先用水揉洗，再用0.5%~1%氫氧化鈉液適量，煮沸30min，洗去堿水；0.5%~1%鹽酸水適量，煮沸30min，蒸餾水洗至中性，再用注射用水煮沸即可。3）惰性氣體處理：因本品極易氧化，故配制時需通惰性氣體，常用的是二氧化碳或氮?，F(xiàn)在生產(chǎn)常用的高純氮，可不需處理，或僅分別通過50%甘油、注射用水洗氣瓶即可使用。4）配液：按處方取配制量80%的注射用水，通入氮氣（約20~30min）使其飽和，稱取并加入依地酸二鈉溶解，加維生素C使溶，分次緩慢地加入碳酸氫鈉，并不斷攪拌至無氣泡產(chǎn)生，待完全溶解后，加焦亞硫酸鈉溶解，調(diào)節(jié)藥液pH值至5.8~6.2，最后加用氮氣飽和的注射用水至足量。用G3垂熔漏斗預(yù)濾，再用0.22μm孔徑的微孔濾膜精濾，檢查濾液澄明度合格后，即可灌封。（3）灌封1）灌注器的處理：首先要檢查灌注器玻璃活塞是否嚴密不漏水，用洗液浸泡再抽洗灌裝器（用水沖洗、蒸餾水沖洗）至不顯酸性，最后用注射用水抽洗至流出水澄明度檢查合格，即可灌裝藥液備用。2）裝量調(diào)節(jié)：在灌裝前先調(diào)節(jié)灌注器裝量，按藥典規(guī)定適當增加裝量，以保證注射液用量不少于標示量，如下表。3）熔封燈調(diào)節(jié)：熔封時要求火焰細而有力，燃燒完全。單焰燈在黃藍兩層火焰交界處溫度最高；雙焰燈的兩火焰應(yīng)有一定夾角，火焰交點處溫度最高。注射液的裝量標示裝量（mL）增加量（mL）標示裝量（mL）增加量（mL）易流動液粘稠液易流動液粘稠液0.50.100.1210.00.500.701.00.100.1520.00.600.902.00.150.2550.01.01.55.00.300.504）灌封操作將過濾合格的藥液，立即灌裝于2mL安瓿中，通入氮氣于安瓿上部空間，隨灌隨封。灌裝要求裝量準確，藥液不沾安瓿頸壁，以免在熔封時產(chǎn)生焦頭。熔封時可將安瓿頸部放于火焰溫度最高處，掌握好安瓿在火焰中停留時間，及時熔封。熔封后的安瓶頂部應(yīng)圓滑、無尖頭或鼓泡等現(xiàn)象。（4）滅菌與檢漏灌封好的安瓿應(yīng)及時滅菌，可用100℃流通蒸氣滅菌15min。滅菌完畢后立即檢漏，將安瓿放入1%亞甲藍或曙紅溶液中，挑出藥液被染色的安瓶。將合格安瓿外表面用水洗凈、擦干，供質(zhì)量檢查用。3操作注意（1）配液時，注意將碳酸氫鈉撒入維生素C溶液中的速度應(yīng)慢，以防產(chǎn)生的氣泡使溶液溢出，同時要不斷攪拌。（2）維生素C容易氧化變質(zhì)致使含量下降，顏色變黃，尤其當金屬離子存在時變化更快。故在處方中加入抗氧化劑并通入氮氣，一切容器、工具、管道不得露鐵、銅等金屬。（3）掌握好滅菌溫度和時間，滅菌完畢立即檢漏冷卻，避免安瓿因受熱時間延長而影響藥液的穩(wěn)定性，同時注意避光。4質(zhì)量檢查與評定按中國藥典要求應(yīng)進行無菌、澄明度、pH值等多項檢查，本次試驗僅進行以下檢查：（1）裝量：按中國藥典二部附錄檢查方法進行，2mL安瓿檢查5支，每支裝量均不得少于其標示裝量。（2）pH值測定：應(yīng)為5.0~7.0。（3）顏色：取本品，照分光光度法，在420nm的波長處測定，吸收度不得超過0.06?！緦嶒灲Y(jié)果與討論】維生素C注射液記錄澄明度檢查結(jié)果，可列表如下。澄明度檢查結(jié)果檢查總數(shù)（支）廢品數(shù)（支）成品數(shù)（支）成品率（支）玻屑纖維白點焦頭其它總數(shù)【思考題】1影響注射劑澄明度的因素有哪些？2維生素C注射劑可能產(chǎn)生的質(zhì)量問題是什么？應(yīng)如何控制工藝過程？3不溶性微粒對人體有何危害性？

實驗六凍干粉針劑的制備【實驗?zāi)康呐c要求】1掌握無菌與滅菌制劑生產(chǎn)工藝中的關(guān)鍵操作，建立無菌生產(chǎn)的概念2掌握凍干粉針劑生產(chǎn)的（手工）工藝過程和操作要點3熟悉凍干無菌粉末成品質(zhì)量檢查標準和檢驗方法【實驗原理】注射用無菌粉末又稱粉針，臨用前用滅菌注射用水溶解后注射，是一種較常用的注射劑型。適用于在水中不穩(wěn)定的藥物，特別是對濕熱敏感的抗生素及生物制品。1注射用無菌粉末的分類依據(jù)生產(chǎn)工藝不同，可分為注射用冷凍干燥制品和注射用無菌分裝產(chǎn)品。前者是將灌裝了藥液的安瓿進行冷凍干燥后封口而得，常見于生物制品，如輔酶類；后者是將已經(jīng)用滅菌溶劑法或噴霧干燥法精制而得的無菌藥物粉末在避菌條件下分裝而得，常見于抗生素藥品，如青霉素。2注射用無菌粉末的質(zhì)量要求除應(yīng)符合《中國藥典》對注射用原料藥物的各項規(guī)定外，還應(yīng)符合下列要求：①粉末無異物，配成溶液或混懸液后澄明度檢查合格；②粉末細度或結(jié)晶度應(yīng)適宜，便于分裝；③無菌、無熱原。由于多數(shù)情況下，制成粉針的藥物穩(wěn)定性較差，因此，粉針的制造一般沒有滅菌的過程，因而對無菌操作有較嚴格的要求，特別在灌封等關(guān)鍵工序，最好采用層流潔凈措施，以保證操作環(huán)境的潔凈度。冷凍干燥技術(shù)是把含有大量水分的物料預(yù)先進行降溫，凍結(jié)成冰點以下的固體，在真空條件下使冰直接升華，以水蒸氣形式除去，從而得到干燥產(chǎn)品的一種技術(shù)。因為是利用升華達到除水分的目的，所以也可稱作升華干燥。由冷凍干燥原理可知，凍干粉末的制備工藝可以分為預(yù)凍、減壓、升華、干燥等幾個過程。此外，藥液在凍干前需經(jīng)過濾、灌裝等處理過程。（1）預(yù)凍：預(yù)凍是恒壓降溫過程。藥液隨溫度的下降凍結(jié)成固體，溫度一般應(yīng)降至產(chǎn)品共熔點以下10~20℃以保證冷凍完全。若預(yù)凍不完全，在減壓過程中可能產(chǎn)生沸騰沖瓶的現(xiàn)象，使制品表面不平整。（2）升華干燥：升華干燥首先是恒溫減壓過程，然后是在抽氣條件下，恒壓升溫，使固態(tài)水升華逸去。升華干燥法分為兩種，一種是一次升華法，適用于共熔點為-10~-20℃的制品，且溶液粘度不大。它首先將預(yù)凍后的制品減壓，待真空度達一定數(shù)值后，啟動加熱系統(tǒng)緩緩加熱，使制品中的冰升華，升華溫度約為-20℃，藥液中的水分可基本除盡。另一種是反復(fù)冷凍升華法，該法的減壓和加熱升華過程與一次升華法相同，只是預(yù)凍過程須在共熔點與共熔點以下20℃之間反復(fù)升降預(yù)凍，而不是一次降溫完成。通過反復(fù)升溫降溫處理，制品晶體的結(jié)構(gòu)被改變。由致密變?yōu)槭杷?，有利于水分的升華。因此，本法常用于結(jié)構(gòu)較復(fù)雜、稠度大及熔點較低的制品，如蜂蜜、蜂王漿等。（3）再干燥：升華完成后，溫度繼續(xù)升高至0℃或室溫，并保持一段時間，可使已升華的水蒸氣或殘留的水分被抽盡。再干燥可保證凍干制品含水量＜1%，并有防止回潮作用。在冷凍干燥時，制品溫度與板溫隨時間的變化所繪的曲線稱為冷凍干燥曲線。先將凍干箱空箱降溫到-40~-50℃，然后將產(chǎn)品放入凍干箱內(nèi)進行預(yù)凍（降溫階段），制品的升華是在高真空下進行的。冷凍干燥時可分為升華和再干燥階段，升華階段進行第一步加熱，使冰大量升華，此時制品溫度不宜超過共熔點。干燥階段進行第二步加熱，以提高干燥程度，此時板溫一般控制在30℃左右，直到制品溫度與板溫重合即達終點。不同產(chǎn)品應(yīng)采用不同干燥曲線，同一產(chǎn)品采用不同曲線時，產(chǎn)品質(zhì)量也不同。凍干曲線還與凍干設(shè)備的性能有關(guān)。因此產(chǎn)品、凍干設(shè)備不同時，凍干曲線亦不相同。本實驗制備奧美拉唑凍干粉針劑?！緦嶒瀮x器】熔封燈，高壓蒸汽滅菌機，無菌操作臺，真空冷凍干燥機【實驗方法與要求】奧美拉唑凍干粉針劑的制備1處方奧美拉唑鈉(以奧美拉唑計)40mg甘露醇150mg乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)1.5mg無菌注射用水加至2mL共制備1瓶2制備工藝：(1)將生產(chǎn)所需抗生素玻璃瓶、丁基膠塞、鋁塑合金蓋及抽濾漏斗等容器具進行清洗和無菌處理。(2)按處方量稱取原輔料(將奧美拉唑鈉折算后投藥)。(3)將甘露醇、乙二胺四乙酸二鈉加入配液量80％的無菌注射用水，攪拌溶解。(4)加配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15min，過濾脫碳。(5)將處方量的奧美拉唑鈉加入到上述濾液中，攪拌使溶解完全。補加無菌注射用水至全量，攪拌使混合均勻。(6)測溶液pH值，用1.0mol／L的氫氧化鈉調(diào)pH值為10.5～10.9。(7)用0.22μm的微孔濾膜精濾，檢查溶液澄明度。(8)半成品檢驗(含量、澄明度)。(9)根據(jù)測定結(jié)果，以2mL左右的體積將藥液灌裝于抗生素玻璃瓶中。(10)將樣品放入凍干機冷凍干燥，-35℃預(yù)凍4h，-35-0℃低溫真空干燥約18h，30℃升溫再干燥約4h。(11)凍干結(jié)束，樣品加塞，壓蓋。3質(zhì)量檢查：(1)澄明度除另有規(guī)定外，照《澄明度檢查細則和判斷標準》的規(guī)定檢查，應(yīng)符合規(guī)定。(2)裝量差異除另有規(guī)定外，注射用無菌粉末的裝量差異限度應(yīng)符合表1規(guī)定。檢查法取供試品5瓶，除去標簽、鋁蓋，容器外壁用乙醇洗凈，干燥，開啟時注意避免玻璃屑等異物落入容器中，分別迅速精密稱定,傾出內(nèi)容物，容器可用水、乙醇洗凈,在適宜的條件下干燥后,再分別精密稱定每一容器的重量，求出每瓶的裝量與平均裝量。每1瓶中的裝量與平均裝量相比較,應(yīng)符合表2的規(guī)定。如有1瓶不符合規(guī)定，應(yīng)另取10瓶復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。表1平均裝量裝量差異限度0.05g以下或0.05g±15％0.05g以上至0.15g±10％0.15g以上至0.5g±7％0.5g以上±5％(3)無菌照無菌檢查法項下的方法（附錄ⅩⅢＢ）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。(4)不溶性微粒注射用無菌粉末，按臨床使用濃度配制后，照注射劑中不溶性微粒檢查法（附錄ⅨR）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。其他:按中國藥典2000版二部注射劑通則(附錄IB)項下。【實驗結(jié)果與討論】記錄上述檢測結(jié)果?！舅伎碱}】1冷凍干燥中存在的問題及處理方法。2凍干粉針劑澄明度的控制關(guān)鍵。3影響成品質(zhì)量的因素。實驗七片劑的制備【實驗?zāi)康呐c要求】1掌握濕法制粒壓片的一般工藝2掌握片劑質(zhì)量的檢查方法【實驗原理】片劑是臨床應(yīng)用最廣泛的劑型之一，它具有劑量準確，質(zhì)量穩(wěn)定、服用方便、成本低等優(yōu)點。片劑制備的方法有制顆粒壓片、結(jié)晶直接壓片和粉末直接壓片等。制顆粒的方法又分為干法和濕法。其中，濕法制粒壓片最為常見，傳統(tǒng)濕法制粒壓片含包衣的生產(chǎn)工藝流程如下：主藥主藥粘合劑輔料潤滑劑、崩解劑包衣片片劑粉碎過篩混合制軟材制粒干燥整粒稱重混合壓片包衣整個流程中各工序都直接影響片劑的質(zhì)量。制備片劑的藥物和輔料在使用前必須經(jīng)過干燥，粉碎和過篩等處理；難溶性藥物，必須有足夠的細；主藥與輔料應(yīng)充分混合均勻，若藥物用量小，與輔料量相差懸殊時，一般采用遞加稀釋法（配研法）混合，或用溶劑分散法，即將量小的藥物先溶于適宜的溶劑中，再與其它成分混合。顆粒的制造是制片的關(guān)鍵。根據(jù)主藥的性質(zhì)選好粘合劑或潤濕劑，控制粘合劑或潤濕劑的用量，采用微機自動控制、或憑經(jīng)驗掌握控制軟材的質(zhì)量，過篩后顆粒應(yīng)完整（如果顆粒中含細粉過多，說明粘合劑用量過少；若呈線條狀，則說明粘合劑用量過多，都不能符合壓片的顆粒要求。顆粒大小根據(jù)片劑大小由篩網(wǎng)孔徑來控制，一般大片（0.3~0.5g）選用14~16目，小片（0.3g）以下選用18~20目篩制粒。顆粒一般細而圓整。制備好的濕粒應(yīng)盡快通風干燥，溫度控制在40~60℃。注意顆粒不要鋪得太厚，以免干燥時間過長，藥物易被破壞。干燥后的顆粒常粘連結(jié)團，需再進行過篩整粒。整粒篩目孔徑與制粒時相同或略小。整粒后加入潤滑劑混合均勻，計算片重后壓片。片重的計算，主要以測定顆粒的藥物含量計算片重。根據(jù)片重選擇篩目與沖模直徑，其之間的常用關(guān)系可參考下表。根據(jù)藥物密度不同，可進行適當調(diào)整。根據(jù)片重可選的篩目與沖模的尺寸片重（mg）篩目數(shù)沖模直徑（mm）濕粒干粒1001614-206-6.51501614-207-82001412-168-8.53001210-169-10.55001010-1212制成的片劑按照藥典規(guī)定的片劑質(zhì)量標準進行檢查。檢查的項目，除片劑外觀應(yīng)完整光潔、色澤均勻，且有適當?shù)挠捕韧?，必須檢查重量差異和崩解時限。有的片劑藥典還規(guī)定檢查溶出度和含量均勻度，凡檢查溶出度的片劑，不再檢查崩解時限；凡檢查含量均勻度的片劑，不再檢查重量差異?！緦嶒瀮x器】壓片機，烘箱，硬度測定儀，崩解度測定儀等?！緦嶒灧椒ㄅc步驟】（一）對乙酰氨基酚片劑的制備1處方對乙酰氨基酚25g可壓性淀粉10g微晶纖維素10g聚山梨酯800.5g2%HPMC水溶液適量羧甲基淀粉鈉1g硬脂酸鎂0.2g2操作（1）取50mL蒸餾水，加入聚山梨酯80，溫熱使溶解，撒入1gHPMC攪拌使溶解，備用；（2）取對乙酰氨基酚粉碎，過100目篩，備用；（3）稱取乙酰氨基酚、可壓性淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入（1）溶液適量，加入時分散面要大，混合均勻，制成軟材；（4）過16目篩制成濕粒，60℃干燥，干粒水分控制在3.0%以下。（5）過16目篩整粒，與過篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混勻，以φ8mm沖模壓片。3操作注意（1）制軟材時需要特別注意，每次加入少量，混合均勻。（2）少量的聚山梨酯80可明顯的改善對乙酰氨基酚的疏水性，但加入的量大會影響片劑的硬度及外觀。4質(zhì)量檢查與評定（1）片重差異取藥片20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱定各片的重量。每片重量與平均片重相比較，超出重量差異限度（見下表）的藥片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。重量差異限度平均片重重量差異限度0.30g以下±7.5%0.30g或0.30g以上±5%（2）崩解時間取藥片6片，分別置于吊籃的玻璃管中，每管各加1片，吊籃浸入盛有37±1℃水的1000mL燒杯中，開動馬達按一定的頻率和幅度往復(fù)運動（每分鐘30~32次）。從片劑置于玻璃管時開始計時，至片劑全部崩解成碎片并全部通過管底篩網(wǎng)止，該時間即為該片劑的崩解時間，應(yīng)符合規(guī)定崩解時限。如有1片崩解不全，應(yīng)另取6片復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。（3）硬度試驗將藥片垂直固定在兩橫桿之間，其中的活動橫桿借助彈簧沿水平方向?qū)ζ瑒较蚣訅海斊瑒┢扑闀r，活動橫桿的彈簧停止加壓。儀器刻度標尺上所指示的壓力即為硬度。測3~6片，取平均值。（二）維生素C泡騰片的制備：采用酸堿混合后非水制粒壓片1處方(100片重)維生素C0.2g，檸檬酸3.33g，碳酸鈉／碳酸氫鈉(1：9)2.0g，乳糖/甘露醇(10：1)4.17g，矯味劑及聚乙二醇6000適量2操作將所有物料分別干燥并粉碎過100目篩備用。香精加入到乳糖中使其充分吸收，干燥后過100目篩，取處方量以等量遞加的方法加入主藥及其他輔料，過篩混勻，用1％PVP乙醇溶液為潤濕劑制軟材，過18目篩得濕顆粒，干燥得干顆粒，整粒后加潤滑劑混勻壓片即得。3操作注意（1）維生素C在潤濕狀態(tài)下較易分解變色，尤其與金屬（如銅、鐵）接觸時，更易于變色，因此，為避免在潤濕狀態(tài)下分解變色，應(yīng)盡量縮短制粒時間，并宜60℃以下干燥。（2）泡騰片在壓片過程中易出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象，應(yīng)快速壓片。（3）由于泡騰片對濕氣敏感，吸濕性強，應(yīng)嚴格控制顆粒、片劑周圍空氣的相對濕度，物料應(yīng)貯存在密閉、防潮、干燥的環(huán)境中，防止吸潮。制好的片劑仍應(yīng)放于干燥的環(huán)境中，以免泡騰片在放置的過程中吸潮而失去泡騰效果。4質(zhì)量檢查與評定同對乙酰氨基酚片劑?！緦嶒灲Y(jié)果與討論】1對乙酰氨基酚片記錄片劑外觀、崩解時間、硬度。2維生素C泡騰片記錄片劑外觀、片重差異、硬度。【思考題】1試分析以上處方中各輔料成分的作用，并說明如何正確使用。2濕法制粒壓片過程中應(yīng)注意哪些問題？3阿司匹林片處方設(shè)計要求：a.擬定片劑的處方（用于預(yù)防心肌梗塞，需長期用藥）（主輔料用量可不寫）；b.簡述你設(shè)計的處方的理由；c.簡述制備工藝。條件：藥物性質(zhì)，白色結(jié)晶；無臭或略帶醋酸味，味微酸，遇濕氣緩慢水解。在水中微溶，易溶于乙醇。長期大劑量服用可刺激胃，引起胃粘膜出血。輔料：淀粉，蔗糖，PEG6000，PEG4000，檸檬酸三乙酯，硬脂酸鎂，HPMC，L-HPC，CMC-Na，丙烯酸樹脂Ⅱ，丙烯酸樹脂Ⅲ，丙烯酸樹脂Ⅳ，凡士林，微晶纖維素，糖漿，蟲膠，滑石粉，EC，檸檬酸，酒石酸溶劑：氟利昂，水，甲醇，乙醇，丙酮，氯仿，植物油實驗八微型膠囊的制備【實驗?zāi)康呐c要求】1掌握微型膠囊復(fù)凝聚的制備工藝2熟悉顯微鏡目測法測定微型膠囊體積徑的方法3熟悉將微囊加工成固體制劑的方法。【實驗原理】微囊是利用高分子材料將固體或液體藥物包裹而成的直徑一般為5~250μm的微小膠囊。其制備方法很多，可歸納為物理化學法、化學法以及物理機械法。在實驗室內(nèi)常采用物理化學法中的凝聚工藝制成微囊。本實驗以魚肝油為液態(tài)囊心物，可分別以明膠-阿拉伯膠為囊材采用復(fù)凝聚工藝制備微囊。阿拉伯膠帶負電荷，明膠在等電點以上帶負電荷，在等電點以下帶正電荷，先將待包囊的藥物與阿拉伯膠溶液制成乳劑，在40~60℃下與等量的明膠溶液混合，此時，由于明膠溶液帶少量正電荷，并不發(fā)生凝聚現(xiàn)象，用醋酸調(diào)節(jié)pH至3.8~4.0后，明膠全部帶正電荷，與帶負電荷的阿拉伯膠產(chǎn)生凝聚，而包在藥物周圍形成微囊，這時的微囊比較軟，降低溫度使達到膠凝點以下，由膠凝而成為較硬的微囊，再加入甲醛形成甲醛明膠而使囊膜固化。在降溫過程中不斷攪拌，以防微囊粘結(jié)，攪拌速度適中，以防微囊變形，最后用20%的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH為7.5~8.0。將干燥的的微囊可以用于制備成制劑。【實驗儀器】乳勻機，顯微鏡，噴霧干燥機，壓片機【實驗方法與步驟】（一）處方魚肝油5g明膠5g阿拉伯膠5g5%醋酸溶液5mL37%甲醛溶液3mL20%氫氧化鈉溶液適量蒸餾水適量（二）操作1魚肝油乳的制備稱取阿拉伯膠與魚肝油，于干研缽中混勻，加入蒸餾水100mL，置乳勻機中乳化1min，形成乳劑。將其轉(zhuǎn)入500mL燒杯中，置于50℃恒溫水浴保溫。2微囊的制備取5%明膠溶液100mL，預(yù)熱至50℃，然后在攪拌下，加入魚肝油乳中，測定混合液的pH值。在攪拌下，滴加5%醋酸溶液，于顯微鏡下觀察至微囊形成，pH約為4，加入約30℃的蒸餾水300mL稀釋，取出燒杯，不停攪拌至10℃以下，加甲醛溶液，攪拌15min，用20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8~9，繼續(xù)攪拌約1h，靜置至微囊沉淀完全，傾去上清液，過濾，微囊用蒸餾水洗至無甲醛味，pH近中性，抽干，置烘箱50℃干燥即得。3微囊大小的測定本實驗制備的微囊均為圓球形，可用光學顯微鏡目測法測定微囊的體積徑。取少許濕微囊，加蒸餾水分散，蓋上蓋玻片（盡量除去氣泡）用有刻度標尺的接目鏡的顯微鏡，測定600個微囊，按不同大小計數(shù)。4干燥將微囊的混懸液在攪拌下用硅膠管經(jīng)蠕動泵連接噴霧干燥機的入口。調(diào)節(jié)蠕動泵速度，控制噴霧干燥機進風溫度為120℃，出風溫度70℃，于旋風分離器收集干燥粉末。5壓片將制得的干燥微囊加入適量微晶纖維素（40％）、乳糖（30％）、硬脂酸鎂（0.5％）、微粉硅膠（0.5％），混合后粉末直接壓片制備片劑?！緦嶒灲Y(jié)果與討論】1繪制復(fù)凝聚工藝制成的微囊形態(tài)圖。2囊徑分布圖：微囊以每隔10μm為一單元，每個單元的微囊的總個數(shù)除以待測微囊總個數(shù)，得微囊分布的頻率（%）為縱坐標，微囊的直徑（μm）為橫坐標，繪制微囊囊徑方塊圖。3為什么要制備成微囊后壓片？

實驗九栓劑的制備【實驗?zāi)康呐c要求】1掌握熔融法制備栓劑的工藝2掌握置換價的測定方法和應(yīng)用3了解評定栓劑質(zhì)量的方法【實驗原理】栓劑系指藥物與適宜基質(zhì)制成的具有一定形狀和重量以供腔道給藥的劑型。它能發(fā)揮局部作用或全身作用。目前常用的有肛門栓和陰道栓等。栓劑的基質(zhì)可分為油脂性基質(zhì)，如可可豆脂、半合成脂肪酸甘油酯、氫化植物油等；水溶性基質(zhì)，如甘油明膠、聚氧乙烯硬脂酸酯（s-40）和聚乙二醇等。某些基質(zhì)中還可加入表面活性劑使藥物易于釋放和被人體吸收。對于需要制備成栓劑的固體藥物，除另有規(guī)定外，應(yīng)將藥物粉碎成全部通過六號篩的粉末。栓劑的制法有搓捏法、冷壓法和熱熔法三種。為了使栓劑冷卻后易從栓模中推出，模型應(yīng)涂潤滑劑。水溶性基質(zhì)涂油性潤滑劑，如液體石蠟；油溶性基質(zhì)涂水性潤滑劑如軟皂、甘油各一份及90%乙醇5份的混合液。不同的栓劑處方用同一模型制得的栓劑容積是相同的，但其重量則隨基質(zhì)與藥物密度的不同而有差別。為了確定基質(zhì)用量以保證栓劑劑量的準確，常需預(yù)測藥物的置換價。置換價（f）定義為主藥的重量與同體積的基質(zhì)重量的比值。如碘仿的可可豆脂置換價為3.6，即3.6g碘仿與1g可可豆脂所占的容積相當。由此可見，置換價即為藥物的密度與基質(zhì)密度之比值。故只有當藥物和基質(zhì)的密度相差較大或嚴格限制栓劑的數(shù)量時應(yīng)測定置換價。可用下式計算：f=W/[G-(M-W)]（1）式中W——每粒栓劑中主藥的含量G——每粒純基質(zhì)栓劑的重量M——每粒含藥栓劑的重量根據(jù)求得的置換價，計算出每粒栓劑中應(yīng)加的基質(zhì)量（E）為：E=G-W/f（2）栓劑的質(zhì)量評定包括如下內(nèi)容：主藥含量、外形、重量差異、融變時限和體外釋放試驗等?！緦嶒瀮x器】栓模，融變時限檢查儀【實驗方法與步驟】（一）置換價的測定以乙酰水楊酸為模型藥物，用混合脂肪酸甘油酯為基質(zhì)，進行置換價測定。1純基質(zhì)栓的制備稱取混合脂肪酸甘油酯10g置蒸發(fā)皿中，于水浴上加熱熔化后，傾入涂有潤滑劑的栓劑模型中。冷卻凝固后削去溢出部分，脫模，得完整的純基質(zhì)栓數(shù)粒，稱重，每粒栓劑的平均重量為G（g）。2含藥栓的制備稱取3g研細的乙酰水楊酸粉末（100目）置于小研缽中；另外稱取混合脂肪酸甘油酯6g置于蒸發(fā)皿中，于水浴上加熱，待2/3基質(zhì)熔化后停止加熱，攪拌使全熔，分次加至研缽中與乙酰水楊酸粉末研勻，傾入涂有潤滑劑的栓劑模型中，迅速冷卻固化，削去溢出部分，脫模，得完整的含藥栓數(shù)粒，稱重，每粒平均重量為M（g），含藥量W=M×x%，x%為含藥百分數(shù)。3置換價的計算將上述得到的G、M、W代入式（1）可求得乙酰水楊酸的混合脂肪酸甘油酯的置換價。（二）乙酰水楊酸栓劑的制備1處方乙酰水楊酸（100目）12g混合脂肪酸甘油酯適量制成肛門栓20粒2操作（1）基質(zhì)用量的計算：根據(jù)上述實驗得到的乙酰水楊酸的混合脂肪酸甘油酯的置換價，再按式（2）計算每粒栓劑需加的基質(zhì)量及20粒栓劑需用的基質(zhì)量。（2）栓劑的制備：稱取研細的乙酰水楊酸粉末12g置于研缽中；另稱取計算量的混合脂肪酸甘油酯置于蒸發(fā)皿中，于水浴上加熱，以下按上述含藥栓項下操作，得到栓劑數(shù)粒。3操作注意（1）為了保證藥物與基質(zhì)混勻，藥物與熔化的基質(zhì)應(yīng)按等量遞加法混合，但如果基質(zhì)較少，天氣較冷時，也可將藥物加入熔化的基質(zhì)中，充分攪勻。（2）灌模時應(yīng)注意混合物的溫度，溫度太高混合物稠度小，栓劑易發(fā)生中空和頂端凹陷，故最好在混合物稠度較大時灌模，灌至?？谏杂幸绯鰹槎龋乙淮瓮瓿?。灌好的模型應(yīng)置于適宜的溫度下冷卻一定時間，冷卻的溫度不足或時間短，常發(fā)生粘模；相反，冷卻溫度過低或時間過長，則又可產(chǎn)生栓劑破碎的現(xiàn)象。4質(zhì)量檢查與評定（1）外觀與藥物分散狀況：檢查栓劑的外觀是否完整，表面亮度是否一致，有無斑點和氣泡。將栓劑縱向剖開，觀察藥物分散是否均勻。（2）重量差異檢查：取栓劑10粒，精密稱定總重量，求得平均粒重后，再分別精密稱定各粒的重量，每粒重量與平均重量相比，超出重量差異限度的栓劑不得多于1粒，并不得超出限度一倍（重量差異限度見中國藥典二部附錄）。（3）融變時限檢查：融變時限檢查的儀器裝置由透明的套筒與金屬架組成。透明套筒為玻璃或適宜的塑料材料制成。金屬架由兩片不銹鋼的金屬圓板及三個金屬掛鉤焊接而成。檢查法為取供試品3粒，在室溫放置1h后，分別放在3個金屬架的下層圓板上，裝入各自的套筒內(nèi)，并用掛鉤固定。除另有規(guī)定外，將上述裝置分別垂直浸入盛有不少于4L的37±0.5℃水的容器中，其上端位置應(yīng)在水面下90mm處。容器中裝有一轉(zhuǎn)動器，每隔10min在溶液中翻轉(zhuǎn)該裝置一次。除另有規(guī)定外，脂肪性基質(zhì)的栓劑3粒均應(yīng)在30min內(nèi)全部融化、軟化或觸壓時無硬心；水溶性基質(zhì)的栓劑3粒均應(yīng)在60min內(nèi)全部溶解。上述檢查中如有1粒不符合規(guī)定，應(yīng)另取3粒復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。（三）吲哚美辛栓劑1處方吲哚美辛（100目）2g聚氧乙烯硬脂酸酯32g共制成肛門栓20粒2操作稱取聚氧乙烯硬脂酸酯置于蒸發(fā)皿中，在60℃水浴上加熱熔化，加入吲哚美辛粉末，攪拌均勻，待稠度較大時傾入涂有潤滑劑的栓模中，冷卻至完全固化，削去溢出部分，脫模，質(zhì)檢、包裝，即得。3操作注意同乙酰水楊酸栓劑。4質(zhì)量檢查與評定（1）外觀和藥物分散狀況檢查同乙酰水楊酸栓劑。（2）重量差異限度檢查同乙酰水楊酸栓劑。（3）融變時限檢查同乙酰水楊酸栓劑。（四）洗必泰栓劑1處方醋酸洗必泰（100目）0.25g聚山梨酯801g冰片0.05g乙醇2.5g甘油32g明膠9g蒸餾水加至50g2操作（1）甘油明膠溶液的制備：稱取處方量的明膠、置稱重的蒸發(fā)皿中（連同使用的玻棒一起稱重），加入相當明膠量1.5~2倍的蒸餾水浸泡0.5~1h，使溶脹變軟，加入處方量甘油后置于水浴上加熱，使明膠溶解，繼續(xù)加熱并輕輕攪拌至重量為49~51g。（2）栓劑的制備：將洗必泰與聚山梨酯80混勻，加至上述甘油明膠溶液中攪勻，冰片溶于乙醇中，在攪拌下將冰片乙醇溶液加至上述溶液中攪勻，趁熱灌入已涂有潤滑劑的栓模內(nèi)，冷卻，削去模口上的溢出部分，脫模、質(zhì)檢、包裝，即得。3操作注意 （1）片狀明膠應(yīng)先剪成小塊，加入適量蒸餾水使充分溶脹后再加熱溶解，否則無限溶脹時間延長，且含有一些未溶解的明膠小塊或硬粒。（2）在加熱溶解明膠及隨后蒸發(fā)水分的過程中，均應(yīng)不斷輕輕攪拌，切勿劇烈攪拌，以免膠液中產(chǎn)生氣泡（不易消除），使栓劑中包有氣泡，影響質(zhì)量。（3）控制基質(zhì)中水分的量，蒸發(fā)水分需較長時間，但必須蒸至處方量，水量過多栓劑太軟；相反水量過少，栓劑過硬。4質(zhì)量檢查與評定（1）外觀與色澤：質(zhì)量好的栓劑外表光滑，無氣泡，淡黃色、透明、彈性好。（2）重量差異檢查：同乙酰水楊酸栓劑。（3）融變時限檢查：同乙酰水楊酸栓劑【實驗結(jié)果與討論】1置換價記錄乙酰水楊酸對混合脂肪酸甘油酯的置換價。討論在什么情況下制備栓劑需測定藥物對基質(zhì)的置換價。2栓劑的各項質(zhì)量檢查結(jié)果記錄于下表。三種栓劑質(zhì)量檢查結(jié)果名稱外觀重量（g）重量差異限度融變時限（min）乙酰水楊酸栓劑吲哚美辛栓劑洗必泰栓劑【思考題】1欲將藥物制備成全身作用的栓劑應(yīng)考慮哪幾個方面？2洗必泰栓劑為何選用甘油明膠基質(zhì)？制備該栓劑時應(yīng)注意什么問題？3測定藥物的置換價在栓劑制備中有何意義？什么情況下可考慮不用測定置換價？

實驗十軟膏劑的制備【實驗?zāi)康呐c要求】1掌握不同類型基質(zhì)的軟膏劑的制備方法2掌握軟膏中藥物釋放的測定方法，比較不同基質(zhì)對藥物釋放的影響3熟悉軟膏劑質(zhì)量的評定方法【實驗原理】軟膏劑系指藥物與適宜基質(zhì)制成的具有適當稠度的膏狀外用制劑。藥物可在應(yīng)用部位發(fā)揮療效或起保護和潤滑皮膚的作用，也可吸收進入體循環(huán)產(chǎn)生全身治療作用?；|(zhì)為軟膏劑的賦形劑，它使軟膏劑具有一定的劑型特性，影響軟膏劑的質(zhì)量及藥物療效的發(fā)揮，基質(zhì)本身又有保護與潤滑皮膚的作用。軟膏基質(zhì)根據(jù)其組成可分為三類：油脂性、乳劑型和水溶性基質(zhì)。用乳劑型基質(zhì)制備的軟膏劑亦稱乳膏劑，o/w型乳膏劑又稱霜劑。根據(jù)藥物與基質(zhì)的性質(zhì)，制備軟膏劑的方法包括研合法、熔和法和乳化法。固體藥物可用基質(zhì)中的適當組分溶解，或先粉碎成細粉與少量基質(zhì)或液體組分研成糊狀，再與其它基質(zhì)研勻。所制得的軟膏應(yīng)均勻、細膩，具有適當?shù)恼吵硇?，易涂于皮膚或粘膜上且無刺激性。軟膏劑在存放過程中應(yīng)無酸敗、異臭、變色、變硬、油水分離等變質(zhì)現(xiàn)象。軟膏劑中藥物的釋放性能影響藥物的療效，它可以通過測定軟膏中藥物穿過無屏障性能的半透膜到達接收介質(zhì)的速度來評定。軟膏劑中藥物的釋放一般遵循Higuchi公式，即藥物的累積釋放量M與時間t的平方根成正比，即M=kt1/2，藥物的理化性質(zhì)與基質(zhì)組成會影響k值的大小。軟膏劑的稠度會影響使用時的涂展性及藥物擴散到皮膚的速度，它主要受流變性的影響。常用插度計（或錐入度計）測定，即在一定溫度下金屬錐體自由下落插入試品的深度來衡量。水楊酸具有軟化角質(zhì)和抗真菌等作用，通常配成軟膏使用，用于治療各種淺部霉菌、牛皮癬、魚鱗病、破裂性濕疹、老年性瘙癢癥和角質(zhì)增生等病癥，具有軟化角質(zhì)，抑制霉菌、止癢、抗菌等作用。【實驗儀器】研缽，插度計（或錐入度計），粘度計【實驗方法與步驟】（一）油脂性基質(zhì)的水楊酸軟膏制備1處方水楊酸1g液體石蠟8mL凡士林加至20g2操作取水楊酸置于研缽中研細，加入液體石蠟研成糊狀，分次加入凡士林混合研勻即得。3操作注意（1）處方中凡士林基質(zhì)的用量可根據(jù)氣溫以液體石蠟調(diào)節(jié)稠度。（2）水楊酸需先粉碎成細粉，配制過程中避免接觸金屬器皿。（二）o/w乳劑型基質(zhì)的水楊酸軟膏制備1處方水楊