腸內(nèi)營養(yǎng)在克羅恩病治療中的應(yīng)用-0

1/1腸內(nèi)營養(yǎng)在克羅恩病治療中的應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)在克羅恩病治療中的應(yīng)用作者北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科韋明明朱峰克羅恩病（crohn#39;sdisease,CD）是一種病因不明的慢性非特異性腸道炎性疾病，迄今尚無徹底治愈方法。

腸內(nèi)營養(yǎng)（enteralnutrition,EN）在CD的綜合治療中占有重要地位，不僅可以改善CD患者營養(yǎng)狀態(tài)，而且對CD誘導緩解和維持治療有重要作用。

1CD的發(fā)病與營養(yǎng)風險CD是一種病因不明的慢性非特異性腸道炎性疾病，自然病程長，癥狀反復發(fā)作，病變可累及腸壁全層，腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能嚴重受損。

臨床表現(xiàn)為慢性腹瀉、腹痛、發(fā)熱、體重下降，晚期出現(xiàn)潰瘍穿孔、腸瘺形成及腸梗阻。

CD營養(yǎng)不良表現(xiàn)突出，75%成人患者及90%兒童患者有體重下降，50%以上患者存在負氮平衡，50%患者存在貧血，25%～50%患者存在低蛋白血癥，40%兒童CD患者存在生長發(fā)育遲滯。

印度的一項研究表明，活動期和緩解期CD患者營養(yǎng)不良發(fā)生率分別為82.8%和38.9%；國內(nèi)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，住院患者總營養(yǎng)風險發(fā)生率為75.4%，其中緩解期為48.7%，輕度活動期85.7%，中度活動期88.2%，重度活動期100%，活動期CD患者較緩解期患者明顯升高。

營養(yǎng)不良可以影響組織修復及細胞功能；導致CD患兒生長發(fā)育遲緩或停滯，以及青春期延遲；使擬手術(shù)治療的CD患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的風險增加。

EN是經(jīng)胃腸道提供營養(yǎng)物質(zhì)的營養(yǎng)支持方式，EN不僅可以預(yù)防和治療營養(yǎng)不良，提高生活質(zhì)量，還可以下調(diào)炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)腸道菌群，對CD誘導緩解和維持治療有重要作用。

EN是兒童CD的一線治療方案,對于成年CD尤其是對糖皮質(zhì)激素不耐受或因其他原因無法使用糖皮質(zhì)激素的患者，EN也是有效的治療手段。

2CD營養(yǎng)不良的機制CD發(fā)生營養(yǎng)不良的機制：

(1)食欲減退、藥物的胃腸道反應(yīng)等因素導致食物攝入減少及飲食限制；(2)營養(yǎng)吸收不良：

如腸道炎癥，外科切除術(shù)以及瘺管形成導致吸收面積減少；(3)腸道營養(yǎng)丟失增加：

如腸道黏膜損傷、出血；(4）發(fā)熱和炎癥狀態(tài)所致機體代謝加速，營養(yǎng)需求增加；(5）藥物：

糖皮質(zhì)激素促進蛋白質(zhì)分解代謝導致負氮平衡；某些藥物如甲硝唑影響患者的食欲；柳氮磺胺吡啶抑制空腸葉酸結(jié)合酶，影響葉酸吸收。

由于CD常累及小腸，出現(xiàn)營養(yǎng)不良的概率及嚴重程度遠高于潰瘍性結(jié)腸炎。

3CD患者營養(yǎng)風險評估CD患者營養(yǎng)風險評估采用2002年歐洲腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學會（ESPEN）提出的營養(yǎng)評價工具NRS2002，內(nèi)容包括3個方面：

營養(yǎng)狀況受損評分（0～3分）；疾病的嚴重程度評分（0～3分）；年齡評分；在以上評分基礎(chǔ)上年齡70歲者加1分；總分為0～7。

大部分研究顯示，在NRS評分3分的情況下，需要營養(yǎng)支持，而在NRS評分lt;3分的情況下，無需營養(yǎng)支持。

4EN的治療作用4.1誘導緩解Borrelli等以37例急性期兒童CD患者為研究對象，19例接受EN治療，18例接受激素治療，時限為10周，EN組緩解率為79%，激素組緩解率為67%；第10周時評價患兒黏膜愈合情況，EN組的黏膜愈合比例明顯高于激素組。

Grover等的一項前瞻性研究入組了34例初治CD患兒，最終26例患者完成了6個月的完全EN治療，84%患兒達到了臨床緩解，42%患兒達到內(nèi)鏡下緩解，且患兒平均兒童克羅恩病活動度指數(shù)（pediatriccrohn#39;sdiseaseactivityindex，PCDAI）、克羅恩病簡易內(nèi)鏡評分（simpleendoscopicscoreforCD，SES-CD)及C反應(yīng)蛋白（Creactiveprotein，CRP）水平明顯下降。

4.2維持緩解隨機對照試驗證實EN的應(yīng)用能夠維持臨床和內(nèi)鏡下緩解，減少靜止期CD復發(fā)。

Yamamoto等將40例緩解期CD患者隨機分為EN組（20例）和非EN組（20例），對其進行為期一年的隨訪，在6個月和12個月時進行腸鏡檢查，并留取組織標本進行腸黏膜促炎因子檢測。

EN組一年內(nèi)的復發(fā)率為25%，非EN組為65%(P=0.03)，非EN組內(nèi)鏡下評分及腸黏膜促炎因子如白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、腫瘤壞死因子-（tumornecrosisfactor-，TNF-）水平明顯高于EN組(P=0.04)。

Verma等將39例緩解期CD患者隨機分組，一組在正常飲食基礎(chǔ)上輔以EN，另一組不限制飲食，隨訪一年，EN組患者維持緩解的比例顯著高于非EN組（48%對22%，Plt;0.0003）。

歐洲腸內(nèi)腸外營養(yǎng)協(xié)會2006年頒布的胃腸道疾病EN應(yīng)用指南提出：

沒有證據(jù)支持長時間（gt;1年）維持臨床緩解、無營養(yǎng)不良患者應(yīng)用EN能夠獲益,口服營養(yǎng)補充(oralnutritionalsupplements，ONS)僅在激素依賴型CD推薦使用。

4.3圍手術(shù)期術(shù)前存在低體重及低蛋白血癥患者術(shù)后并發(fā)癥概率增加，部分CD患者術(shù)后仍有再發(fā)的可能性。

對圍手術(shù)期患者進行EN支持不僅可以預(yù)防其手術(shù)并發(fā)癥如吻合口瘺、吻合口出血，降低感染發(fā)生率，而且對術(shù)后維持緩解有重要作用，亦可以減少糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或TNF-拮抗劑的應(yīng)用。

Yamamoto等的一項前瞻性研究證實了這一觀點，該研究入組40例接受回腸或回結(jié)腸切除術(shù)的CD患者，其中20例接受要素膳食（EN組），20例患者不限制飲食（對照組），隨訪5年后EN組患者術(shù)后復發(fā)率為10%，對照組45%(P=0.03)；EN組術(shù)后復發(fā)患者應(yīng)用英夫利昔單抗的比例也明顯低于對照組（P=0.02）。

4.4其他并發(fā)不全腸梗阻CD患者應(yīng)用EN有助于解除梗阻。

Whitten等提出EN能夠減少骨破壞并增加骨生成，對骨代謝有積極作用，這可能得益于EN的抗炎作用。

Werkstetter等的研究證實，EN不僅可以改善骨代謝，還可以防止肌肉萎縮。

EN療效受CD病變部位、是否接受過其他治療等因素的影響：

回腸型療效優(yōu)于累及結(jié)腸、存在肛周病變者；初治CD患者療效較為顯著。

5EN治療的機制EN對CD治療的機制：

(1)為CD患者提供營養(yǎng)，改善營養(yǎng)狀態(tài)；腸道黏膜的營養(yǎng)30%來自于腸系膜動脈血液供應(yīng)，70%來自于腔內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)，EN不僅可以滿足整個機體的營養(yǎng)需求，還可以直接為腸黏膜供給營養(yǎng)；(2)下調(diào)局部炎性反應(yīng)；Meister等取CD患者腸段在EN營養(yǎng)液中孵育24h，檢測到抗炎因子/促炎因子（IL-1受體拮抗劑/IL-1）比例上調(diào)，這可能是EN直接發(fā)揮抗炎作用的機制；Fell等取EN治療前后CD患兒腸黏膜組織檢測促炎因子mRNA水平，發(fā)現(xiàn)EN治療8周后IL-1、IL-8及干擾素-mRNA水平均較治療前下降（Plt;0.05）；(3)促進腸黏膜修復，保護腸黏膜屏障;黏膜屏障的破壞可導致腸上皮持續(xù)暴露于腸道細菌抗原中，持續(xù)激活炎癥瀑布；(4)調(diào)節(jié)腸道菌群。

Leach等收集接受EN治療的CD患兒的糞便，測定治療前后糞便中擬桿菌、梭狀芽胞桿菌、雙歧桿菌等腸道主要菌群的數(shù)量，結(jié)論是EN能夠改變腸道菌群的構(gòu)成，而且這種作用可以持續(xù)長達4周。

6EN與腸外營養(yǎng)最初認為，腸外營養(yǎng)(parenteralnutrition，PN)既能夠提供營養(yǎng)素，又能夠使腸道得到休息，對CD是一種有效的治療方法，后來逐漸認識到長時間的腸道失利用可導致腸道黏膜萎縮，腸屏障破壞以及腸道細菌移位，腸道休息對CD無治療作用。

與之相比，EN能夠保持腸道功能的正常延續(xù)性，為腸黏膜提供能量，促進腸黏膜增殖和修復。

在急性期，應(yīng)首先考慮PN，待病情穩(wěn)定后，需盡早過渡至EN。

除此之外，EN還有價格低廉，應(yīng)用方便，不良反應(yīng)少等優(yōu)勢。

7EN與糖皮質(zhì)激素關(guān)于EN與糖皮質(zhì)激素對CD的療效結(jié)論不一，對于兒童CD，薈萃分析表明EN與糖皮質(zhì)激素誘導緩解療效相當，但卻有助于改善患兒生長發(fā)育遲滯；對于成人CD，雖然薈萃分析表明糖皮質(zhì)激素療效優(yōu)于EN，也有學者提出EN可達到與激素相似的疾病緩解率；EN對營養(yǎng)指標改善優(yōu)于激素；EN可以用于維持緩解，而糖皮質(zhì)激素沒有維持緩解的作用；EN不良反應(yīng)較糖皮質(zhì)激素少。

下列情況下應(yīng)用EN：

激素不耐受；患者拒絕使用激素；營養(yǎng)不良患者；小腸炎性狹窄的患者。

在上述情況的患者中EN有著與激素等同的效果。

目前缺乏EN與免疫抑制劑及生物制劑的比較。

8EN的途徑EN的途徑分為口服營養(yǎng)補充和管飼（tubefeeding，TF）。

TF包括鼻胃管（nasogastrictube，NGT）或經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造口術(shù)(percutaneousendoscopicgastrostomy，PEG)等。

NGT用于接受腸內(nèi)營養(yǎng)時間少于2～3周的患者；患者對ONS的依從性較TF差；在正常飲食的基礎(chǔ)上需補充的能量600kcal/d，可采用ONS，如能量需求較大，推薦采用管飼，夜間持續(xù)TF有助于改善CD患兒生長發(fā)育遲滯。

9EN的分類根據(jù)患者是否攝入除EN外其他食物分為完全腸內(nèi)營養(yǎng)（exclusiveenteralnutrition，EEN）和部分腸內(nèi)營養(yǎng)。

EEN指除EN制劑不再攝入其他食物，療程通常為6～8周。

部分腸內(nèi)營養(yǎng)（partialenteralnutrition/supplementalenteralnutrition）是在正常飲食的同時添加EN制劑作為營養(yǎng)補充，其誘導緩解效果不如EEN；Wilschanski等的回顧性研究表明部分腸內(nèi)營養(yǎng)能夠有效地延長緩解期（P＜0.02)。

根據(jù)其營養(yǎng)成分的形式分為要素膳食(elementdiet，ED)和聚合物膳食(polymericdiet，PD)。

要素膳食的營養(yǎng)成分是簡單形式的營養(yǎng)元素如氨基酸、脂肪酸、單一糖類、維生素及礦物質(zhì)等，胃腸道可直接吸收或只需稍加工后吸收。

要素膳食可使機體吸收特定的營養(yǎng)元素，避免攝入過多食物性抗原，減少糞便中細菌的數(shù)量。

聚合物膳食由整蛋白提供氮源，淀粉水解產(chǎn)物提供糖類，中鏈脂肪酸提供脂肪，并添加膳食纖維。

聚合物膳食含有完整蛋白質(zhì)、脂肪、糖等大分子物質(zhì)，口感好、滲透壓低，耐受性好，營養(yǎng)成分完全，但要求機體有一定的胃腸道消化能力。

要素膳食脂肪成分比聚合物膳食少，價格較低，但口感較聚合物膳食差。

理論上，腸黏膜病變時，簡單形式的營養(yǎng)元素更容易吸收，但多項研究表明二者治療效果相當即氮質(zhì)來源不影響其治療效果。

Ludvigsson等以33例兒童急性CD患者為研究對象比較ED和PD的療效，ED組緩解率為69%，PD組緩解率為82%，二者差異無顯著性（P=0.438），但PD更加有利于體重的增加。

Verma等將21例活動期CD患者隨機分成2組，11例采用PD，10例采用ED。

其中PD組6例患者（55%），EN組8例患者(80%）獲得臨床緩解，結(jié)論亦是PD和ED的治療效果無顯著性差異。

10EN營養(yǎng)成分選擇10.1宏量營養(yǎng)素EN總熱量可參照30～35kcal/(kg?d)，蛋白質(zhì)參照1.0～1.5g/(kg?d)，如有營養(yǎng)不良或感染，應(yīng)增加至2.0g/(kg?d)。

隨機對照試驗證實脂肪含量的多少對EN治療效果無影響。

脂肪乳提供熱量應(yīng)為非蛋白熱量的20%～30%，在感染或應(yīng)激狀態(tài)下，脂肪乳提供熱量應(yīng)增加至30%～50%。

許多研究已證實高糖類飲食是CD的危險因素之一，可能的機制是腸道細菌利用以糖類為底物產(chǎn)生酸性物質(zhì)及毒素直接損傷腸黏膜。

近年來有學者提出特殊糖類飲食（specificcarbohydratediet，SCD)的概念。

SCD嚴格限制低糖類的攝入，不含谷物、乳糖及蔗糖，限制豆類及塊莖植物的攝入。

Suskind等對兒童CD患者進行的回顧性研究肯定了SCD的療效。

10.2維生素和微量元素文獻報道CD患者維生素和微量元素的比例為：

維生素A23%，維生素B29%，維生素C84%，維生素D18%，維生素E16%，鐵39.2%，鋅65%，銅84%，硒82%，葉酸19%，維生素B1219%。

維生素和微量元素缺乏可導致骨質(zhì)疏松、貧血、感覺異常及視神經(jīng)炎等；使機體對氧自由基及脂質(zhì)過氧化損傷的防御能力減低；維生素K缺乏與骨密度減低有關(guān)；維生素C、維生素E等抗氧化維生素能夠有效下調(diào)CD患者氧化應(yīng)激反應(yīng)；也有報道稱維生素和微量元素的缺乏與高凝傾向和癌變相關(guān)。

活動期CD維生素A水平下降，但通常無臨床癥狀或經(jīng)藥物治療后很快恢復，不需要特殊補充。

半數(shù)患者存在活性維生素D缺乏，但僅有45%患者病程中出現(xiàn)骨量減少及骨軟化。

歐洲腸內(nèi)腸外營養(yǎng)協(xié)會2006年頒布的胃腸道疾病EN應(yīng)用指南推薦CD患者補充維生素D600IU/d,離子鈣1000mg/d。

10.3特殊添加劑10.3.1谷氨酰胺是一種條件必需氨基酸，是細胞合成多種生物大分子如嘌呤、嘧啶、蛋白質(zhì)重要前體；是腸黏膜上皮細胞、淋巴細胞和巨噬細胞等快速增殖細胞重要能量來源，能夠刺激腸黏膜上皮細胞的增生；能夠促進蛋白質(zhì)合成，改善腸道蛋白平衡。

Lecleire等對活動期CD患者腸段進行體外培養(yǎng)，添加谷氨酰胺的EN制劑能有效抑制IL-6、IL-8、TNF-等炎性因子及一氧化氮的釋放。

而Akobeng等針對活動期兒童CD患者的隨機雙盲對照試驗得出富含谷氨酰胺的PD與標準谷氨酰胺含量的PD治療效果無顯著性差異。

10.3.2短鏈脂肪酸(shortchainfattyacid,SCFA)包括乙酸、丙酸、丁酸及其相應(yīng)的鹽類化合物，主要來自于腸腔內(nèi)細菌酵解膳食纖維和糖類，SCFA可以通過抑制淋巴細胞激活和增殖，下調(diào)中性粒細胞內(nèi)髓過氧化物酶的活性，減少前列腺素E2釋放，抑制核因子-B受體活性等機制發(fā)揮抗炎作用。

SCFA中的丁酸鹽是腸細胞重要的代謝底物，對腸黏膜的作用最強。

然而，近期的一項研究卻表明，丁酸鹽能夠刺激腸黏膜上皮細胞表達IL-32，IL-32是許多促炎因子如IL-6、IL-8和TNF-的前體物質(zhì)，這使得丁酸鹽的抗炎作用備受爭議。

10.3.3n-3多不飽和脂肪酸（n-3polyunsaturatedfattyacids，n-3PUFA）n-3PUFA包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，這類脂肪酸具有抗炎及抗氧化作用，能夠抑制白三烯B（leukotrieneB，LTB）、血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）、IL-1及TNF-的生成。

Gassull等首次針對EN脂肪酸種類的不同對CD療效影響進行了隨機雙盲對照試驗，其中一組（PEN1組）應(yīng)用富含單不飽和脂肪酸（MUFA）的EN制劑；另一組（PEN2組）應(yīng)用富含多不飽和脂肪酸（PUFA）的EN制劑。

PEN1組緩解率為20%，