一次性制劑灌裝解決方案與變更相關研究探討

第第頁一次性制劑灌裝解決方案與更改相關研究探討與傳統(tǒng)反復使用的不銹鋼系統(tǒng)相比，一次性制劑灌裝使用系統(tǒng)具有操作快捷、安全性高、縮短生產(chǎn)周期和降低初期投入本錢等優(yōu)勢，最大限度地滿足監(jiān)管部門對制藥企業(yè)降低交叉污染風險和減少清潔驗證方面不絕提高的要求。而制劑灌裝作為生物制品的最終一道生產(chǎn)環(huán)節(jié)，對于無菌有更高的要求，同時一次性制劑灌裝解決方案方案也得到越來越多的應用。一次性制劑灌裝系統(tǒng)流程簡介，緊要原液解凍及半產(chǎn)品配置，除菌過濾以及半產(chǎn)品轉運或者收獲，經(jīng)過冗余過濾最終進入灌裝環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)的不銹鋼生產(chǎn)體系，灌裝桶需要經(jīng)過反復清洗、滅菌、消毒的過程，而SUS（一次性系統(tǒng)）灌裝系統(tǒng)使用前供應商已預滅菌即用即棄，無需進行SIP（在線滅菌）和CIP（在線清潔）等方面的驗證。采用一次性制劑灌裝方案的顯著優(yōu)勢：1）安全性：降低交叉污染風險。2）時間本錢：建廠時間縮短；生產(chǎn)周期縮短；驗證時間縮短。3）快捷性：彈性生產(chǎn)系統(tǒng)。4）本錢：建廠費用降低；公用系統(tǒng)費用降低；產(chǎn)能加添?，F(xiàn)有制劑灌裝線方式緊要分為以下兩種：O—RABS/C—RABS以及隔離器，如下圖。針對現(xiàn)有的灌裝線設備，一次性灌裝系統(tǒng)有如下的整體解決方案：一、限制進入屏障系統(tǒng)二、隔離器制劑冗余過濾典型設計制劑灌裝袋典型設計在不銹鋼灌裝系統(tǒng)更改為一次性產(chǎn)品系統(tǒng)時，以及不同供應商之間更改的緊要挑戰(zhàn)：1SUS均由聚合物組件裝配而成的，使用過程中聚合物的引入以及聚合物與藥物成分反應的帶來的風險是制藥企業(yè)必需完成的質量風險評估工作。2影響一次性工藝制品質量的關鍵因素包含：制膜用原材料子即聚合物介質和添加劑的成份、質量和配比，制膜工藝，膜焊接工藝等。這些關鍵因素都需要被優(yōu)化和掌控，以確保生產(chǎn)出符合質量要求的一次性工藝制品。3制藥企業(yè)在掌控一次性生物工藝袋泄漏風險時，可以從物理強度、韌性和完整性測試方面考慮。高等級一次性工藝制品需要具有優(yōu)異的物理特性，將強度與韌性。只有這樣才略保證在實際應用中，經(jīng)受搖擺、攪拌、震蕩、長途運輸、低溫等苛刻條件的考驗。4另外一次性產(chǎn)品實施中的更改可能涉及的變化有：1）供應商、供應商的上游供應商2）一次性產(chǎn)品原材料子和生產(chǎn)工藝3）原材料子或產(chǎn)品的檢驗方法和檢驗標準4）外形、結構、尺寸5）產(chǎn)地6）生產(chǎn)設備設施不同的更改類型需要的風險評估和測試要求也應有所區(qū)別，一次性系統(tǒng)在使用中的風險矩陣如下：一次性系統(tǒng)風險矩陣生產(chǎn)中直接接觸料子及容器更改條件驗證需求1、前提條件：更改前后的一次性儲液袋、包裝料子和容器、濾膜等等效（包含轉運穩(wěn)定性研究等）。2、更改不加添可提取物/浸出物風險。3、包裝料子和容器、濾膜滅菌工藝均不變。一次性系統(tǒng)更改時緊要驗證考量點，譬如膜材技術參數(shù)（物理性能，機械性能以隔絕性能等），功能性測試（管路連接強度，裝載體積以及跌落測試，熱合強度測試，攪拌測試以及可見異物與不溶性微粒測試等），生物相容性測試（細胞毒性測試，全身極性毒性測試以及體外溶血測試等），無菌驗證，可提取物驗證，輻照殘留測試，模擬運輸測試，反復凍融測試，以及BSE/TSE聲明等等。除上述一次性產(chǎn)品更改中需評估的部分參考項目以外，因制劑工藝的使用環(huán)境，需新增和重點關注的評估項目有：不溶性微粒測試百林科作為國內(nèi)首家B+A車間用于生產(chǎn)制劑灌裝袋，相比于其他C+A生產(chǎn)環(huán)境，可以更好的掌控內(nèi)毒素以及不容性微粒水平，袋型設計上可以帶來更高的回收率，降低料液的殘留。百林科制劑灌裝袋生產(chǎn)車間及不溶性微粒掌控水平的檢測數(shù)據(jù)5L灌裝袋不同生產(chǎn)環(huán)境的微粒差別從對比數(shù)據(jù)可看出，B+A車間生產(chǎn)對于10um的不溶性微粒掌控有確定的掌控作用評估袋體外形、船型接頭原液的回收率百林科灌裝袋型設計在降低袋子內(nèi)料液殘留方面效果顯著，以上八種不同設計的灌裝袋（2—12根灌裝管路）進行了排水測試，在每個袋子中打入5KgWFI，然后用重力的方式測定殘余液的重量，依據(jù)測試產(chǎn)品回收率均大于99.5%。除了上述優(yōu)點之外，百林科的制劑灌裝方案還有如下優(yōu)勢：1、豐富的定制化策略，譬如VHP透過性驗證2、生產(chǎn)過程中嚴格掌控不溶性微粒3、預滅菌，100%完整性測試（包含袋）4、可靠的灌裝精度5、減少前期資本投入，降低交叉污染風險同時在質量體系和保證上滿足以下要求：百林科質量體系符合ISO9001和13485雙標準無菌驗證及計量有效性季度確認不溶性微粒（參考中國藥典0903（同USB788））內(nèi)毒素（參考中國藥典1143（同USB788））USP87