中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識(shí)

中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷、治療的專家共識(shí)主要內(nèi)容診斷分型預(yù)后分組治療預(yù)治療

Burkitt白血病/淋巴瘤的治療

Ph陰性ALL的治療

Ph陽(yáng)性ALL的治療:(1)非老年

(2)老年患者

CNSL的預(yù)防和治療ALL療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

一.診斷分型

急性淋巴細(xì)胞白血病的免疫學(xué)分型

(EGIL，1998修改)

1．B系A(chǔ)LL(CD19+和/或CD79a+和/或CD22+，至少兩個(gè)陽(yáng)性)

早期前B-ALL(B-I)無(wú)其它B細(xì)胞分化抗原表達(dá)

普通型ALL(B-II)CD10+

前B-ALL(B-III)胞漿IgM+

成熟B-ALL(B-IV)胞漿或膜

或

+2．T系A(chǔ)LL(胞漿/膜CD3+)

早期前T-ALL(T-I)CD7+

前T-ALL(T-II)CD2+和/或CD5+

和/或CD8+

皮質(zhì)T-ALL(T-III)CD1a+

成熟T-ALL(T-IV)膜CD3+，CD1a-

3．伴髓系抗原表達(dá)的ALL(My+ALL)

表達(dá)1或2個(gè)髓系標(biāo)記，但又不滿足混合表型急性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2021年WHO造血和淋巴組織腫瘤的分類關(guān)于前體淋巴細(xì)胞腫瘤的具體分型B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤(NOS，不另做分類)伴重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤Burkitt淋巴瘤/白血病：

(1)細(xì)胞形態(tài)學(xué)—典型BL；變異型：漿細(xì)胞樣BL和不典型Burkitt/Burkitt樣。

(2)免疫表型—細(xì)胞表達(dá)輕鏈限制性膜IgM和B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22及CD10、BCL6。CD5、CD23、TdT陰性，BCL2陰性。

(3)遺傳學(xué)：t(8;14)(q24;q32)-MYC/IgH改變或較少見的t(2;8)(p12;q24)-Ig

/MYC或t(8;22)(q24;q11)-MYC/Ig

形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)、免疫表型三項(xiàng)指標(biāo)均不能作為Burkitt淋巴瘤/白血病的金標(biāo)準(zhǔn)，不能僅依據(jù)一項(xiàng)指標(biāo)診斷，而應(yīng)綜合考慮多項(xiàng)指標(biāo)確診。(WHO2021提示)Burkitt淋巴瘤/白血病的預(yù)后不良因素包括：年齡偏大體能狀況差疾病晚期(III期以上)

骨髓(尤其是外周血出現(xiàn)原始細(xì)胞)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累乳酸脫氫酶(LDH)增高等。二.成人ALL的預(yù)后分組

(1)標(biāo)危組—年齡

35歲，白細(xì)胞計(jì)數(shù)B-ALL

30

109/L、T-ALL

100

109/L，4周內(nèi)達(dá)CR。

(2)高危組—年齡

35歲，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)B-ALL

30

109/L、T-ALL

100

109/L。

免疫分型為pro-B-ALL、早期或成熟T-ALL，伴t(9;22)/BCR-ABL或t(4;11)/MLL1-AF4；達(dá)CR時(shí)間超過4周。三.ALL的治療ALL患者一經(jīng)確診后應(yīng)盡快開始治療，治療應(yīng)根據(jù)疾病分型采用適宜的治療方案、策略。(一)ALL的預(yù)治療

確診急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph陰性或Ph陽(yáng)性)：假設(shè)WBC≥50109/L，或者肝脾、淋巴結(jié)腫大明顯，那么使用預(yù)治療，以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。預(yù)治療方案：糖皮質(zhì)激素(如潑尼松、地塞米松等)口服或靜脈用，連續(xù)35天?？梢院虲TX聯(lián)合應(yīng)用(200mg/m2/d，靜脈滴注，連續(xù)35天)。(二)Burkitt淋巴瘤/白血病的治療誘導(dǎo)緩解和緩解后治療治療方案建議采用短療程、短間隔的治療。治療療程應(yīng)不少于6個(gè)，如MDACC的Hyper-CVAD、HD-MTX+HD-Ara-C方案；GMALL方案(A、B方案)。鑒于CD20單克隆抗體(美羅華)可以明顯改善此類患者的預(yù)后，有條件的患者可聯(lián)合CD20單克隆抗體治療。治療中應(yīng)注意充分的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)預(yù)防和治療，包括鞘注化療藥物和頭顱放療的進(jìn)行?？紤]預(yù)后不良的患者可進(jìn)行干細(xì)胞移植：有適宜供體者可以行異基因干細(xì)胞移植(Allo-SCT)，無(wú)供體者可以考慮自體干細(xì)胞移植(ABMT)。(三)．Ph陰性急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph--ALL)的治療NCCN2021關(guān)于Ph-ALL誘導(dǎo)治療意見年青成人和青少年(AYA)：臨床試驗(yàn)或參考兒童方案的多藥化療。(如GRAALL2003、CCG-1961、CALGB10403、PETHEMAALL-96方案等)——VDLP、VDCLP40-64歲：臨床試驗(yàn)或多藥化療。(如CALGB8811、Hyper-CVAD、MRCUKALLXII/ECOG2993等)

65歲：臨床試驗(yàn)、或多藥化療、或糖皮質(zhì)激素。共識(shí)推薦誘導(dǎo)治療中：

(1)蒽環(huán)/蒽醌類藥物：可以連續(xù)應(yīng)用(連續(xù)2-3天；第1、3周，或僅第1周用藥)；也可以每周用藥一次。

用藥參考劑量：DNR30-60mg/m2/d

2-3天、IDA8-12mg/m2/d

2-3天、米托蒽醌(Mitox)6-10mg/m2/d

2-3天(5mg/支；如果為2mg/支，劑量調(diào)整為6-8mg/m2/d)。

(2)單次應(yīng)用CTX劑量較大時(shí)(超過1g)可以予美司鈉解救。

(3)誘導(dǎo)治療第14天復(fù)查骨髓，根據(jù)骨髓情況調(diào)整第3周的治療。誘導(dǎo)治療第28(

7)天判斷療效，未能達(dá)CR的患者進(jìn)入挽救治療。誘導(dǎo)治療反響共574例非Birkitt淋巴瘤/白血病ALL患者VD(I)CP±L為根底的誘導(dǎo)方案?；熛嚓P(guān)死亡率為1%1療程總體CR率為90.1%NR患者中共19例退組，退組率為3.2%中國(guó)成人急淋CALLG-2021方案多中心研究初步結(jié)果報(bào)告各治療方案誘導(dǎo)CR率CR率:

VICLPvsVDCLP51例411例預(yù)后分組后CR率比較完全緩解后的穩(wěn)固強(qiáng)化治療：(1)治療分層：達(dá)完全緩解后應(yīng)根據(jù)患者的危險(xiǎn)度分組情況判斷是否需要行異基因干細(xì)胞移植。擬行異基因干細(xì)胞移植者、尋找供體。(2)到達(dá)完全緩解后應(yīng)盡快進(jìn)入緩解后(穩(wěn)固強(qiáng)化)治療：最常用的方案是包括6-8個(gè)療程的治療，其中2-4個(gè)療程為含大劑量MTX、Ara-C、L-ASP的方案，1-2個(gè)療程再誘導(dǎo)方案。(3)干細(xì)胞移植：

有適宜供體的患者(尤其是高危/極高危患者、MRD持續(xù)陽(yáng)性的標(biāo)危組患者)建議行異基因干細(xì)胞移植。

無(wú)適宜供體的高危組患者(尤其是MRD持續(xù)陰性者)、標(biāo)危組患者可以考慮在充分的穩(wěn)固強(qiáng)化治療后進(jìn)行自體干細(xì)胞移植(ABMT)。ABMT后的患者應(yīng)繼續(xù)予一定的維持治療。

無(wú)移植條件的患者、持續(xù)屬于低危組的患者可繼續(xù)穩(wěn)固強(qiáng)化治療。維持治療ALL患者強(qiáng)調(diào)維持治療，維持治療的根本方案：6-巰基嘌呤(6-MP)60-100mg/m2每日一次，MTX15-30mg/m2每周一次。注意：(1)6-MP晚上用藥效果更好，可以用硫鳥嘌呤(6-TG)替代6-MP。維持治療期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功能。(2)ALL的維持治療既可以在完成穩(wěn)固強(qiáng)化治療之后單獨(dú)連續(xù)使用,也可與強(qiáng)化穩(wěn)固方案交替序貫進(jìn)行。(3)自取得完全緩解后總的治療周期至少2年。ALL治療推薦參考方案中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病協(xié)作組(CALLG)——CALLG-2021治療方案CALGB8811方案。RichardA.Larson，Blood,1995，85(8)：2025-2037BFM強(qiáng)化方案。WendyStock，Blood,2021；112：1646-1654Hyper-CVAD方案(MDACC)。HagopKantarjian，Cancer，2004，101：2788-801(四)．Ph陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病的治療(Ph+-ALL)

(4)建議于誘導(dǎo)化療結(jié)束時(shí)(約為治療的第28

7天左右)復(fù)查骨髓和細(xì)胞遺傳學(xué)(診斷時(shí)有異常者)、BCR/ABL融合基因，判斷療效。

(5)有干細(xì)胞移植條件者，行HLA配型，尋找供體。(2)自第8天或第15天開始加用酪氨酸激酶抑制劑(如伊馬替尼等)，伊馬替尼用藥劑量400mg-600mg/日，持續(xù)應(yīng)用。假設(shè)粒細(xì)胞缺乏(尤其是0.2x109/L)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)(超過1周)、出現(xiàn)感染發(fā)熱等并發(fā)癥時(shí)，可以臨時(shí)停用伊馬替尼，以減少患者的風(fēng)險(xiǎn)。(3)血像恢復(fù)后(白細(xì)胞≥1x109/L，血小板≥50x109/L)可以進(jìn)行鞘內(nèi)注射。無(wú)供體、無(wú)條件或其他原因不能行Allo-SCT治療者，繼續(xù)接受穩(wěn)固強(qiáng)化化療和伊馬替尼的聯(lián)合治療。分子學(xué)陰性的患者可選擇ABMT，ABMT后的患者可予繼續(xù)伊馬替尼(無(wú)條件者用干擾素)維持治療。

無(wú)條件應(yīng)用伊馬替尼者按方案化療，化療結(jié)束后予干擾素為根底的維持治療。

CNSL的預(yù)防治療參考一般ALL患者。維持治療可以應(yīng)用伊馬替尼治療者，用伊馬替尼維持治療(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素，至CR后2年)。不能堅(jiān)持伊馬替尼治療者，采用干擾素(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素)維持治療，300萬(wàn)單位/次，1次/隔日(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素)，緩解后至少治療2年。維持治療期間應(yīng)盡量保證3-6個(gè)月復(fù)查一次：血常規(guī)、骨髓象、染色體核型和/或融合基因(BCR/ABL)。Allo-SCT后的Imatinib用藥問題(討論)MDACC：于移植后34天開始用藥，平均用藥劑量為100mg/d，耐受性較非移植患者差。PETHEMA(CSTIBES02試驗(yàn))：imatinib400mg/d。結(jié)論是移植后可以應(yīng)用，但常因移植相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致減量或停藥。GMALL在一III期前瞻性臨床研究中比較了移植后應(yīng)用Imatinib的情況(移植后6周內(nèi)應(yīng)用)。多因胃腸道副作用或GVHD減量，耐受性差；低劑量應(yīng)用可能導(dǎo)致耐藥突變。認(rèn)為，根據(jù)MRD監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)用Imatinib較合理。MathisenM.CurrHematolMaligRep，2021老年P(guān)h+-ALL：可以在確診后采用伊馬替尼+V(D)P為根底的治療。伊馬替尼連續(xù)應(yīng)用，V(D)P方案間斷應(yīng)用；整個(gè)治療周期至緩解后至少2年。(六)．中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的診斷、預(yù)防和治療

診斷標(biāo)準(zhǔn)目前CNSL尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。1985年在羅馬討論關(guān)于急性淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后差的危險(xiǎn)因素時(shí)提出CNSL以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.005109/L(5個(gè)/l)，離心標(biāo)本證明細(xì)胞為原始細(xì)胞者，即可診斷CNSL。CNSL的預(yù)防、治療任何類型的成人ALL均應(yīng)強(qiáng)調(diào)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的早期預(yù)防。預(yù)防措施可以包括：(1)鞘內(nèi)化療；(2)放射治療；(3)大劑量全身化療；(4)多種措施聯(lián)合。鞘內(nèi)化療：誘導(dǎo)治療過程中沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥者可以在外周血已沒有原始細(xì)胞后即行腰穿、鞘注(白細(xì)胞≥1×109/L，血小板≥50×109/L)。鞘內(nèi)注射主要用藥包括地塞米松、甲氨喋呤(MTX)、阿糖胞苷(AraC)。常用劑量為MTX10-15mg/次或MTX+AraC(30-50mg/次)+地塞米松三聯(lián)(或兩聯(lián))用藥。穩(wěn)固強(qiáng)化治療中也應(yīng)進(jìn)行積極的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的預(yù)防，主要是腰穿、鞘注(鞘注次數(shù)一般應(yīng)達(dá)6次以上，高危組患者可達(dá)12次以上)，鞘注頻率一般不超過2次/周。預(yù)防性頭顱放療：18歲以上的高危組患者或35歲以上的患者可進(jìn)行預(yù)防性頭顱放療，放療一般在緩解后的穩(wěn)固化療期進(jìn)行。預(yù)防性照射部位為單純頭顱，總劑量：1800—2000cGy，分次完成