特發(fā)性肺纖維化診斷臨床指南

特發(fā)性肺纖維化診斷臨床指南在2000年國際專家共識中，專家組定義特發(fā)性肺纖維化（idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF）為一類原因不明、慢性進(jìn)行性加重的纖維化性間質(zhì)性肺炎；老年人多見，病變主要局限在肺部。IPF的組織病理學(xué)表型為尋常型間質(zhì)性肺炎（usualinterstitialpneumonia,UIP）；臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難、肺功能減退，預(yù)后很差。2011年，美國胸科學(xué)會（Americanthoracicsociety，ATS）、歐洲呼吸學(xué)會（Europeanrespiratorysociety，ERS）、日本呼吸學(xué)會（Japaneserespiratorysociety，JRS）、拉丁美州胸科學(xué)會（AssociationofLatinAmericanThorax，ALAT）在2000年共識的基礎(chǔ)上聯(lián)合發(fā)表了IPF臨床診療指南，提出了基于胸部影像學(xué)和組織病理學(xué)表現(xiàn)的IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)。但在隨后的臨床應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)2011年的IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)還存在一些缺憾（表1）,故制定了2018年版IPF診斷的臨床實(shí)用指南，將IPF的胸部影像學(xué)和肺組織病理學(xué)表型重新定義，分為'UIP型'、'可能UIP型'、'不確定型'和'其他診斷'4個(gè)類型，并對IPF診斷措施的相關(guān)問題給出專家推薦意見，以協(xié)助臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確地診斷IPF，并結(jié)合患者的具體情況制定合適的診斷流程。一、研究方法符合ATS、ERS、JRS、ALAT的相關(guān)政策和指南制定流程，由指南制定小組成員、專家團(tuán)隊(duì)、患者陪護(hù)人員根據(jù)臨床實(shí)踐中的具體需求，凝練并提出需要關(guān)注的相關(guān)問題，并通過系統(tǒng)性復(fù)習(xí)文獻(xiàn)的方法，針對臨床問題提出專家推薦意見。仍采用推薦分級的評估、制定與評價(jià)方法（gradeofrecommendationsassessment,developmentandevaluation，GRADE）來評價(jià)證據(jù)的等級質(zhì)量和推薦意見的級別（表2）。每條推薦意見均需要70%以上的得票率，若低于70%則定義為無推薦意見。'推薦'指推薦意愿等級較高，'建議'則指推薦意愿等級較低或指特定情況下推薦。二、臨床表現(xiàn)IPF患者主要表現(xiàn)為不明原因的、緩慢進(jìn)展的勞力性呼吸困難、咳嗽及雙肺底的爆裂音，可伴有杵狀指，無其他系統(tǒng)性疾病的臨床表現(xiàn)。IPF的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，典型表現(xiàn)為60~70歲起病，隱匿性呼吸困難，少數(shù)患者可以IPF急性加重的形式起病，表現(xiàn)為數(shù)周內(nèi)不明原因的、急劇加重的呼吸困難，且胸部高分辨率CT顯示在肺纖維化基礎(chǔ)上新發(fā)磨玻璃影。50歲以前起病的IPF患者罕見，此時(shí)需要警惕是否存在潛在的結(jié)締組織?。╟onnectivetissuedisorder,CTD）或家族性肺纖維化。IPF患者中男性比女性多見，且多有吸煙史；胃食管反流、慢性病毒感染（包括EB病毒、丙型肝炎病毒等）、家族性間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitiallungdisease,ILD）等都是IPF的危險(xiǎn)因素。還可以有多種合并癥，包括肺氣腫、肺癌、肺動脈高壓、睡眠呼吸暫停及冠心病等。大約有30%的散發(fā)或家族性肺纖維化患者存在肺纖維化相關(guān)的遺傳易感基因。三、診斷措施主要從胸部高分辨率CT、肺活檢組織病理學(xué)檢查兩方面闡述，統(tǒng)一將IPF的形態(tài)學(xué)表型（包括影像學(xué)表型和組織病理學(xué)表型）分為'UIP型'、'可能UIP型'、'不確定型'和'其他診斷'4個(gè)類型。強(qiáng)調(diào)了診斷IPF過程中胸部高分辨率CT的技術(shù)參數(shù)、操作過程以及重新定義了ILD相關(guān)的胸部高分辨率CT表型，并詳細(xì)闡述了肺組織病理UIP型的鏡下特征。（一）胸部CT1．高分辨率CT技術(shù)：診斷IPF非常依賴高質(zhì)量的胸部高分辨率CT，高分辨率CT的技術(shù)參數(shù)要求：（1）CT掃描速度越快（調(diào)整準(zhǔn)直、旋轉(zhuǎn)時(shí)間及螺距等參數(shù)），圖像越不受呼吸運(yùn)動影響，但電壓和電流水平需要根據(jù)現(xiàn)行推薦的CT掃描參數(shù)確定。（2）圖像采集過程：首先在吸氣末、仰臥位采集1次圖像（容積掃描）；然后在深呼氣后的呼氣末、仰臥位再次采集圖像（容積掃描或序列掃描）；最后一次掃描則主要是為了排除第1次掃描中體位因素的影響，可以是全肺掃描或局限于下肺的掃描。務(wù)必在CT掃描前對患者做詳細(xì)地CT掃描過程的宣教，以確保是在吸氣末完成容積掃描，減少因吸氣不足引起的偽影；掃描過程中可以使用自動播放的指令性語言來指導(dǎo)患者完成整個(gè)掃描過程。（3）對于近期呼吸困難加重的ILD患者，必要時(shí)安排CT肺血管重建來明確是否有肺栓塞；注意是否有新發(fā)的磨玻璃影以明確是否發(fā)生急性加重。高分辨率CT技術(shù)參數(shù)見表3。2．UIP型高分辨率CT表現(xiàn)的特征：UIP型高分辨率CT的特征包括蜂窩、牽張性支氣管或細(xì)支氣管擴(kuò)張（主要出現(xiàn)在磨玻璃影、細(xì)網(wǎng)格影中）。（1）蜂窩：是指集簇的薄壁囊腔，一般大小一致（直徑為3~10mm，甚至更大），常伴有網(wǎng)格影、牽張性支氣管或細(xì)支氣管擴(kuò)張；蜂窩常出現(xiàn)在多個(gè)CT層面，也可以出現(xiàn)在單個(gè)CT層面。蜂窩主要需要與間隔旁肺氣腫、牽張性細(xì)支氣管擴(kuò)張、胸膜下肺大皰鑒別。（2）牽張性支氣管或細(xì)支氣管擴(kuò)張：這也是肺纖維化的重要影像學(xué)表現(xiàn)，可以表現(xiàn)為支氣管/細(xì)支氣管腔直徑不遞減，或支氣管/細(xì)支氣管腔明顯擴(kuò)張變形；在UIP型ILD中，主要表現(xiàn)為外周、胸膜下分布，且常伴有蜂窩影。（3）磨玻璃影：是指肺透過度下降，但支氣管血管束仍隱約可見；鑒別單純的磨玻璃影，還是在細(xì)網(wǎng)格影基礎(chǔ)上的磨玻璃影甚為重要，單純的磨玻璃影不是UIP型ILD的典型表現(xiàn)，若IPF患者出現(xiàn)這類影像學(xué)需要警惕是否發(fā)生了急性加重；但I(xiàn)PF患者則可以在細(xì)網(wǎng)格影基礎(chǔ)上出現(xiàn)磨玻璃影，這類患者常常合并牽張性支氣管或細(xì)支氣管擴(kuò)張。3．高分辨率CT表型：建議使用4種高分辨率CT表型（表4）來描述CT表現(xiàn)，包括UIP型、可能UIP型、不確定型、其他診斷：（1）UIP型：UIP型CT表型是IPF患者的胸部高分辨率CT特征，必須有蜂窩影；可伴有外周分布的牽張性支氣管或細(xì)支氣管擴(kuò)張。典型的UIP型表現(xiàn)為下肺為主、近胸膜分布的病灶，一般雙肺對稱分布。UIP型CT表現(xiàn)對于IPF的診斷率可高達(dá)90%~100%?？砂橛锌v隔淋巴結(jié)腫大、網(wǎng)格影基礎(chǔ)上的磨玻璃影、肺內(nèi)鈣化結(jié)節(jié)、肺氣腫以及肺尖部位的類似胸膜肺彈力纖維增生癥樣的表現(xiàn)。UIP型也可以出現(xiàn)在急性加重的患者中。（2）可能UIP型：本版指南中將下肺近胸膜分布為主的網(wǎng)格影，伴有牽張性支氣管或細(xì)支氣管擴(kuò)張的CT表現(xiàn)定義為'可能UIP型'。這類患者常常伴有磨玻璃影。（3）不確定型：約30%的UIP或IPF患者（經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)）的高分辨率CT表現(xiàn)不典型，僅表現(xiàn)為少許近胸膜分布的磨玻璃影或網(wǎng)格影。此時(shí)建議加做俯臥位CT以除外近胸膜處因肺通氣不足、墜積所致的偽影。（4）其他診斷：包括2類情況，第1類是臨床表現(xiàn)結(jié)合血清學(xué)化驗(yàn)疑診IPF，但高分辨率CT表現(xiàn)不符合上述UIP型、可能UIP型、不確定型的表現(xiàn)，如：表現(xiàn)為以上肺分布為主的支氣管中心型的纖維化或伴有顯著的馬賽克征（常見于外源性過敏性肺泡炎）、肺門周圍分布的纖維化伴牽張性支氣管擴(kuò)張（常見于結(jié)節(jié)病）、遠(yuǎn)離胸膜分布的廣泛的磨玻璃影（常見于非特異性間質(zhì)性肺炎）；第2類是高分辨率CT表現(xiàn)為UIP型、可能UIP型或不確定型，但臨床表現(xiàn)或其他輔助檢查提示存在導(dǎo)致肺纖維化的病因。IPF急性加重時(shí)的CT表現(xiàn)：IPF急性加重時(shí)高分辨率CT表現(xiàn)為纖維化基礎(chǔ)上的雙肺磨玻璃影或?qū)嵶冇啊Ｈ魺o基線高分辨率CT，在UIP型CT表現(xiàn)的基礎(chǔ)上出現(xiàn)雙肺磨玻璃影或?qū)嵶冇皶r(shí)，也高度提示IPF急性加重。（二）肺臟病理1．外科肺活檢術(shù)（surgicallungbiopsy，SLB）：電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assistedthoracicsurgery,VATS）優(yōu)于開胸肺活檢術(shù)，但對于肺功能差或存在其他嚴(yán)重合并癥時(shí)，SLB的風(fēng)險(xiǎn)大；需要根據(jù)患者的具體情況來決定是否安排SLB。鑒于IPF患者肺內(nèi)病灶分布的不均一性，建議術(shù)中在2~3個(gè)肺葉取活檢。SLB操作過程中動作應(yīng)盡量輕柔以避免肺組織標(biāo)本發(fā)生損傷性肺不張。2．UIP型組織病理學(xué)表型的特征：低倍鏡下見不均一分布的、致密的纖維化病灶，周圍肺組織結(jié)構(gòu)可相對正常，伴肺結(jié)構(gòu)重塑、蜂窩形成：（1）纖維化病灶以胸膜下、間隔旁分布為著。（2）纖維化區(qū)域內(nèi)主要由致密的膠原纖維組成，伴有散在分布的成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞（即成纖維母細(xì)胞灶）；肺間質(zhì)內(nèi)可以出現(xiàn)輕微的炎癥反應(yīng)。（3）在纖維化和蜂窩區(qū)域內(nèi)常見肺間質(zhì)內(nèi)平滑肌細(xì)胞化生。（4）蜂窩在顯微鏡下表現(xiàn)為：細(xì)支氣管上皮增生后形成的纖維化囊腔，其內(nèi)充滿了黏液及炎癥細(xì)胞。無論是否有蜂窩，若出現(xiàn)上述典型的纖維化表現(xiàn)，都可確診為UIP型病理表型。某些特征性的鏡下表現(xiàn)有助于與UIP進(jìn)行鑒別診斷：（1）細(xì)支氣管中心型的淋巴細(xì)胞性細(xì)支氣管炎、廣泛的細(xì)支氣管周圍化生、細(xì)支氣管周圍間質(zhì)內(nèi)不典型的非壞死性肉芽腫灶，主要見于外源性過敏性肺泡炎；（2）透明膜主要見于IPF急性加重、急性間質(zhì)性肺炎；（3）顯著的機(jī)化性肺炎可見于纖維化型隱源性機(jī)化性肺炎；（4）石棉小體、煤塵斑及硅結(jié)節(jié)等則見于塵肺；（5）沿淋巴管分布的、典型的非壞死性肉芽腫灶則主要見于結(jié)節(jié)病；（6）廣泛的呼吸性細(xì)支氣管炎，伴有胸膜下、細(xì)支氣管旁分布的嗜酸粒細(xì)胞富集的膠原沉積，但肺結(jié)構(gòu)完好，主要見于吸煙相關(guān)性間質(zhì)性肺??；（7）臟層胸膜及胸膜下肺泡內(nèi)、以彈力纖維增生為主的纖維化，則見于胸膜肺彈力纖維增生癥。上述病理表現(xiàn)若很典型，可根據(jù)組織病理表現(xiàn)確診；若表現(xiàn)不典型，則需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)表現(xiàn)等，通過多學(xué)科綜合討論（multi-disciplinarydiscussions,MDD）進(jìn)行診斷和鑒別診斷。3．肺組織病理表型：為與影像學(xué)表型命名保持一致，建議將肺活檢病理表型分為'UIP型'、'可能UIP型'、'不確定型'以及'其他診斷'（表5）。肺病理表型中的不確定型是指不符合UIP型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或者指其他非IPF-纖維化型間質(zhì)性肺?。ú荒艹庖?yàn)榛顧z部位的取樣誤差導(dǎo)致的某些UIP型患者，被誤診為其他纖維化型間質(zhì)性肺病的情況）。IPF急性加重患者組織病理表現(xiàn)為UIP型基礎(chǔ)上合并彌漫性肺泡損傷，可伴有透明膜形成。四、IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷IPF需要符合：（1）排除其他已知病因的ILD（例如居住和職業(yè)環(huán)境暴露，結(jié)締組織疾病和藥物），以及出現(xiàn)下述第2或第3條表現(xiàn)。（2）UIP型高分辨率CT表現(xiàn)。（3）有肺組織病理的患者，符合高分辨率CT表型與肺臟病理表型的特定組合。IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)和流程見圖1，表6。注：MDD：多學(xué)科綜合討論；UIP：尋常型間質(zhì)性肺炎圖1

特發(fā)性肺纖維化（IPF）診斷流程臨床疑診IPF（60歲以上，若胸部影像學(xué)提示雙肺纖維化，無論是否有臨床癥狀，聽診聞及雙肺底爆裂音）時(shí)，應(yīng)全面篩查潛在的致ILD的病因，包括居住環(huán)境、職業(yè)暴露、CTD和藥物等。對于40~60歲患者，若有家族性肺纖維化病史，出現(xiàn)上述情況時(shí)也定義為臨床疑診IPF患者。若存在潛在的致肺纖維化病因，應(yīng)全面評估以明確是否為繼發(fā)性間質(zhì)性肺病，如過敏性肺泡炎、CTD、塵肺和醫(yī)源性肺損傷（如藥物、放療相關(guān)性間質(zhì)性肺?。?。若未能找到繼發(fā)因素或不能診斷某一確切的疾病，建議根據(jù)胸部高分辨率CT表型、結(jié)合輔助檢查結(jié)果，經(jīng)MDD明確是否為IPF。若接受了肺活檢，根據(jù)胸部高分辨率CT表型和組織病理學(xué)表型的特定組合來診斷。不過，若患者外科手術(shù)高危，如靜息狀態(tài)下存在明顯低氧血癥、重度肺動脈高壓且肺彌散量低于25%，不建議安排外科肺活檢；對于家族性肺纖維化患者，外科肺活檢并非是必需的。專家組對于傳統(tǒng)的經(jīng)支氣管鏡肺活檢和（或）冷凍肺活檢沒有給出明確推薦意見，不過，少部分患者也可能通過氣管鏡下肺活檢獲得足夠的組織標(biāo)本來明確診斷。五、專家推薦意見臨床疑診IPF患者：60歲以上的患者若胸部影像學(xué)表現(xiàn)提示雙肺纖維化（無論是否有臨床癥狀），聽診聞及雙肺底爆裂音；對于40~60歲患者，若存在家族性肺纖維化病史，且出現(xiàn)上述臨床與影像學(xué)表現(xiàn)時(shí)均定義為臨床疑診IPF患者。本指南僅針對胸部高分辨率CT表現(xiàn)有特定特征的患者，在此類患者的診斷過程中，專家組提出以下建議。1．對于初診、病因不明的ILD患者，若臨床疑診IPF，是否需要詳細(xì)詢問用藥史、環(huán)境暴露史（居住、職業(yè)環(huán)境及其他經(jīng)常光顧的環(huán)境）？47%的患者（一項(xiàng)針對1084例初診為ILD患者的研究）經(jīng)過詳細(xì)的病史詢問、針對性輔助檢查后被診斷為外源性過敏性肺泡炎；明確并去除可能的環(huán)境因素很可能改善這類ILD患者的預(yù)后。故而，制定本指南的專家組一致認(rèn)為需要詳細(xì)詢問ILD患者的用藥史、環(huán)境暴露史（居住及職業(yè)環(huán)境、其他經(jīng)常光顧的環(huán)境）。針對過敏源的調(diào)查問卷一定要結(jié)合人文、地域風(fēng)俗差異，常見的環(huán)境暴露因素包括：霉菌、鳥類、羽絨、動物、金屬粉塵（如銅、鉛、鋼）、木屑（如松木）、植物粉塵、牲畜、石材拋光及切割、用藥史、目前及近期的職業(yè)（如美發(fā)師）或愛好。ATS/ERS/JRS/ALAT推薦意見：對于初診、病因不明的ILD患者，若臨床上疑診IPF，推薦詳細(xì)詢問患者的用藥史、環(huán)境暴露史（居住、職業(yè)環(huán)境及其他經(jīng)常光顧的環(huán)境），以除外潛在的導(dǎo)致ILD的繼發(fā)因素（通用性推薦）。2．對于初診、病因不明的ILD患者，若臨床疑診IPF，是否應(yīng)安排血清學(xué)化驗(yàn)以除外CTD相關(guān)性ILD的可能？診斷IPF需要排除包括CTD在內(nèi)的其他繼發(fā)因素，本指南專家組一致認(rèn)為對于初診的ILD患者，需要常規(guī)篩查CTD相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)，但對于檢測項(xiàng)目未能達(dá)成一致意見。（1）大多數(shù)專家認(rèn)為，需要常規(guī)進(jìn)行以下項(xiàng)目的篩查：C-反應(yīng)蛋白、ESR、抗核抗體譜（免疫熒光法）、類風(fēng)濕因子、肌炎抗體譜、抗環(huán)瓜氨酸肽；然后根據(jù)患者的具體情況再安排進(jìn)一步的特異性血清學(xué)檢測項(xiàng)目。（2）少部分專家組成員提出，對于初診ILD患者，常規(guī)進(jìn)行上述所有血清學(xué)項(xiàng)目的篩查。ATS/ERS/JRS/ALAT推薦意見：對于初診、病因不明的ILD患者，若臨床上疑診IPF，推薦常規(guī)進(jìn)行血清學(xué)化驗(yàn)篩查以除外CTD-ILD（通用性推薦）。3．對于初診、病因不明的ILD患者，若臨床疑診IPF，是否需要常規(guī)進(jìn)行支氣管肺泡灌洗液（BALF）的細(xì)胞學(xué)分析？ATS/ERS/JRS/ALAT推薦意見：（1）高分辨率CT表型為可能UIP型、不確定型或其他診斷時(shí)，建議安排BALF細(xì)胞學(xué)分析（特定情況下推薦，很低質(zhì)量證據(jù)）。若高分辨率CT表現(xiàn)提示診斷為嗜酸粒細(xì)胞肺炎、COP、結(jié)節(jié)病或感染時(shí)，強(qiáng)烈推薦安排BALF細(xì)胞學(xué)分析。（2）高分辨率CT表型為UIP型，不建議安排BALF細(xì)胞學(xué)分析（特定情況下推薦，很低質(zhì)量證據(jù)）。4．對于初診、病因不明的ILD患者，若臨床上疑診IPF，是否進(jìn)行SLB以確定其病理表型？ATS/ERS/JRS