系統(tǒng)性紅斑狼瘡9

系統(tǒng)性紅斑狼瘡

(SystemicLupusErythematosus,SLE)掌握系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷；熟悉治療原則；了解病因及發(fā)病機制。重點是臨床表現(xiàn)、診斷。教學要求講授主要內(nèi)容概述病因發(fā)病機制病理臨床表現(xiàn)實驗室和其他檢查診斷標準鑒別診斷治療

SLE是表現(xiàn)有多系統(tǒng)損害癥狀的慢性系統(tǒng)性自身免疫病SLE患者血清具有以抗核抗體為主的多種自身抗體以病情緩解和急性發(fā)作交替為特點SLE好發(fā)于20～40歲的育齡女性我國的患病率為30-70/10萬概述

確切病因未明，與多種因素有關(guān)1.遺傳：部分患者親屬中SLE的發(fā)病率高易感基因：如HLA-II類的DR2，DR3頻率異常，并與自身抗體種類和癥狀有關(guān)；DR4減少SLE與狼瘡腎炎的易感性等2.環(huán)境因素：日光、紫外線、藥物（異煙肼、磺胺嘧啶等）、微生物病原體等3.雌激素：發(fā)病在更年期前女性多，男:女=1:9；妊娠可誘發(fā)病因發(fā)病機制尚不明確具有本病遺傳素質(zhì)的人在上述一種或多種因素作用下，機體喪失了正常的免疫耐受性，B細胞活化，通過交叉反應與模擬外來抗原的自身抗原相結(jié)合，并將抗原遞呈給T細胞，使之活化，在T細胞活化刺激下，B細胞產(chǎn)生大量不同類型的自身抗體，造成大量組織損傷。發(fā)病機制易感者紫外線病原體免疫耐受性減弱Th免疫異常T細胞和NK細胞功能失調(diào)，B細胞持續(xù)活化多種致病性自身抗體致病性免疫復合物血細胞和組織損傷病理光鏡下病理變化：①結(jié)締組織的纖維蛋白樣變性；②結(jié)締組織基質(zhì)粘液性水腫；③壞死性血管炎SLE特征性改變是：①蘇木紫小體(細胞核受抗體作用變性為嗜酸性團塊)；②“洋蔥皮樣”病變，即小動脈周圍有顯著向心性纖維增生，可見于脾中央動脈，以及心瓣膜的結(jié)締組織反復發(fā)生纖維蛋白樣變性，而形成贅生物。免疫熒光病理可見免疫球蛋白和補體沉積。心包、心肌、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等亦可出現(xiàn)上述基本病理變化。腎臟病理改變下文詳細敘述。

WHO將狼瘡腎炎的腎小球病變分六型：正?；蜉p微病變型（I型）系膜病變型（II型）局灶增殖型（III型）彌漫增殖型（IV型）膜性病變型（V型）腎小球硬化型（VI型）臨床表現(xiàn)全身表現(xiàn)發(fā)熱：活動期90%以上患者伴有發(fā)熱，以長期低、中度熱多見。高熱也常見。應除外感染因素,尤其是在免疫抑制治療中出現(xiàn)的發(fā)熱,更需警惕疲乏：是SLE常見但容易被忽視的癥狀,常是狼瘡活動的先兆

臨床表現(xiàn)皮膚、粘膜鼻梁和雙顴頰部呈蝶形分布的紅斑是SLE特征性的改變其他皮膚損害：手足掌面和甲周紅斑、盤狀紅斑、斑丘疹、丘疹、紫癜、水皰和大皰、結(jié)節(jié)性紅斑、脂膜炎、網(wǎng)狀青斑、雷諾現(xiàn)象等約20%患者有口腔潰瘍或鼻粘膜糜爛、出血

蝶形紅斑掌部紅斑網(wǎng)狀青斑雷諾現(xiàn)象系統(tǒng)性紅斑狼瘡：手背和甲周紅色皮疹系統(tǒng)性紅斑狼瘡：手指壞疽系統(tǒng)性紅斑狼瘡：日曬后出現(xiàn)大皰樣皮疹雷氏現(xiàn)象臨床表現(xiàn)骨關(guān)節(jié)肌肉SLE可出現(xiàn)肌痛和肌無力,少數(shù)可有肌酶譜的增高。對于長期服用激素的患者,要除外激素所致的肌病。90%以上患者常出現(xiàn)對稱性多關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，通常不引起骨質(zhì)破壞，X線片大多正常．激素治療中的SLE患者出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)區(qū)域隱痛不適,需除外無菌性股骨頭壞死。其次為肱骨頭和脛骨頭。

臨床表現(xiàn)腎約75%患者有腎損害的臨床表現(xiàn)，腎活檢顯示幾乎所有SLE均有腎臟病理學改變又稱狼瘡腎炎(LN)。以慢性腎小球腎炎和腎病綜合征較常見。早期多為無癥狀尿異常，表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、管型尿,以后隨病情發(fā)展而出現(xiàn)各種腎炎臨床表現(xiàn)，如水腫、高血壓和氮質(zhì)血癥，尿中出現(xiàn)大量蛋白、紅細胞和各種管型。晚期常發(fā)生尿毒癥，導致死亡。LN病理分型的預后

病理分型對于估計預后和指導治療有積極的意義，通常Ⅰ型和Ⅱ型的預后較好，Ⅳ型和Ⅵ型預后較差。但LN的病理類型是可以轉(zhuǎn)換的。腎臟病理還可提供LN活動性的指標，如腎小球細胞增生性改變、纖維素樣壞死、核碎裂、細胞性新月體、透明栓子、金屬環(huán)、炎細胞浸潤、腎小管間質(zhì)的炎癥等均提示LN活動；而腎小球硬化、纖維性新月體、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化則是LN慢性指標。活動性指標高者，腎損害進展較快，但積極治療仍可以逆轉(zhuǎn)；慢性指標提示腎臟不可逆的損害程度，藥物治療只能減緩而不能逆轉(zhuǎn)慢性指數(shù)的繼續(xù)升高。病理分型的預后臨床表現(xiàn)心血管心包炎最常見，多為纖維素心包炎，也可為心包積液，但心包填塞少見可有心肌炎、心律失常,多數(shù)情況下SLE的心肌損害不太嚴重,但重癥者可伴有心功能不全,為預后不良指征可出現(xiàn)疣狀心內(nèi)膜炎,通常不引起臨床癥狀,但可脫落引起栓塞,或并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎?？梢杂泄跔顒用}受累,表現(xiàn)為心絞痛和心電圖ＳＴ－Ｔ改變,甚至出現(xiàn)急性心肌梗死約50%患者有血管病變，如血栓性閉塞性脈管炎和血栓性靜脈炎

臨床表現(xiàn)呼吸系統(tǒng)常出現(xiàn)胸膜炎，如合并胸腔積液，其性質(zhì)多為滲出液，少數(shù)患者可發(fā)生急性狼瘡性肺炎，彌漫性出血性肺泡炎，死亡率極高。肺臟間質(zhì)性病變主要是急性和亞急性期的毛玻璃樣改變和慢性期的纖維化，表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、活動后氣促、干咳、低氧血癥，肺功能示彌散功能下降。還可出現(xiàn)肺動脈高壓、肺梗死、肺萎縮綜合征-如果SLE患者出現(xiàn)明顯的咳嗽、粘稠痰或黃痰，提示呼吸道細菌性感染結(jié)核感染在SLE表現(xiàn)常呈不典型性。對持續(xù)性發(fā)熱的患者，應警惕血行播散性粟粒性肺結(jié)核的可能

臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，包括無菌性腦膜炎，腦血管病，脫髓鞘綜合征，頭痛，運動障礙，脊髓病變，癲癇發(fā)作，急性精神錯亂，焦慮，認知障礙，情緒失調(diào)，精神障礙周圍神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括格林－巴利綜合征，植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，單神經(jīng)病變，重癥肌無力，顱神經(jīng)病變，神經(jīng)叢病變，多發(fā)性神經(jīng)病變。

臨床表現(xiàn)消化系統(tǒng)約40%患者有不同程度的食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉或便秘,其中以腹瀉較常見,可伴有蛋白丟失性腸炎,并引起低蛋白血癥活動期SLE可出現(xiàn)腸壞死、腸系膜血管炎,其表現(xiàn)類似急腹癥,甚至被誤診為胃穿孔、腸梗阻而手術(shù)探查?？刹l(fā)急性胰腺炎。少數(shù)患者有狼瘡性肝炎臨床表現(xiàn)為肝腫大、黃疸、肝功能檢查異常，ALT、AST、γ-GT、AKP和膽紅素可高于正常值2倍以上。應注意排除狼瘡合并藥物性肝炎的可能。

臨床表現(xiàn)血液系統(tǒng)貧血:可能為慢性病貧血或腎性貧血。短期內(nèi)出現(xiàn)重度貧血常者，是自身免疫性溶血所致,多有網(wǎng)織紅細胞升高,Cooｍb’s試驗陽性白細胞減少：本病所致的白細胞減少,一般發(fā)生在治療前或疾病復發(fā)時,多數(shù)對激素治療敏感;而治療SLE的細胞毒藥物所致的白細胞減少,其發(fā)生與用藥相關(guān),恢復也有一定規(guī)律血小板減少：與血清中存在抗血小板抗體、抗磷脂抗體以及骨髓巨核細胞成熟障礙有關(guān)。常引起女性患者月經(jīng)過多，低于20×109/L時，易出現(xiàn)皮膚粘膜及內(nèi)臟出血。淋巴結(jié)腫大和/或脾腫大：部分患者在起病初期或疾病活動期可伴有臨床表現(xiàn)眼眼底改變：包括出血、視乳頭水腫、視網(wǎng)膜滲出等,由血管炎所致。及時治療，一般可逆視神經(jīng)病變：可以導致突然失明外分泌腺受累：SLE常伴有繼發(fā)性干燥綜合征,有外分泌腺受累,表現(xiàn)為口干、眼干,常有血清抗SSB、抗SSA抗體陽性抗磷脂綜合征

(antiphospholipidantibodysyndrome,APS)

臨床表現(xiàn)為動脈和（或）靜脈血栓形成，習慣性自發(fā)性流產(chǎn)，血小板減少，血清抗磷脂抗體陽性

APS出現(xiàn)在SLE者為繼發(fā)性APS干燥綜合征

（Sj?gren’ssyndrome,SS）

SS主要累及外分泌腺體的慢性自身免疫性炎癥，分為原發(fā)性和繼發(fā)性約30%的SLE患者有繼發(fā)性SS，表現(xiàn)為口、眼干燥，腮腺腫大，抗SSA（+），抗SSB（+）實驗室和其他檢查血常規(guī)異常尿常規(guī)異常：血尿、蛋白尿、管型尿等血生化指標異常：白蛋白，球蛋白

，嚴重腎損害者尿素氮，肌酐

血沉增快（一）抗核抗體譜1.抗核抗體（antinuclearantibodies，ANA）ANA是篩選結(jié)締組織病的主要試驗,見于幾乎所有的SLE患者，特異性低2.抗dsDNA抗體診斷SLE的標記抗體之一多出現(xiàn)在SLE的活動期自身抗體ANA（+）均質(zhì)型ANA（+）斑點型

3.ENA抗體（1）抗Sm抗體：診斷SLE的標記抗體之一。特異性99％，敏感性25％。陽性不代表疾病活動性（2）抗RNP抗體：陽性率40％（3）抗SSA(Ro)抗體：往往出現(xiàn)在SCLE、SLE合并干燥綜合征及新生兒紅斑狼瘡的母親（4）抗SSB(La)抗體：其臨床意義與抗SSA抗體相同（5）抗rRNP抗體：陽性說明病情活動，提示有NP狼瘡或其他重要內(nèi)臟的損害（二）抗磷脂抗體：包括抗心脂抗體、狼瘡抗凝物、梅毒血清試驗假陽性等（三）抗組織細胞抗體：有抗紅細胞抗體，Coombs試驗陽性，抗血小板相關(guān)抗體抗神經(jīng)原抗體多見于NP狼瘡（四）其他：有少數(shù)的患者血清中出現(xiàn)類風濕因子和抗中性粒細胞胞漿抗體p–ANCA

補體常用的有總補體（CH50）、C3、C4的檢測

C3下降是SLE活動的指標之一C4低下除表示SLE活動性外，尚可能是SLE易感性（C4缺乏）的表現(xiàn)一、狼瘡帶試驗用免疫熒光法檢測皮膚的真皮和表皮交界處有否免疫球蛋白（Ig）沉積帶

SLE的陽性率約為50%，狼瘡帶試驗代表SLE活動性狼瘡帶試驗陽性病理檢查

二、腎活檢病理 對狼瘡腎炎的診斷、治療和預后估計均有價值LN的免疫病理表現(xiàn)

X線及影像學檢查

X線平片、MRI、CT有助于早期發(fā)現(xiàn)器官損害超聲心動圖對心包積液、心肌、心瓣膜病變、肺動脈高壓等有較高敏感性而有利于早期診斷多漿膜腔積液診斷 臨床上SLE的誤診率甚高，70年代美國狼瘡基金會調(diào)查的結(jié)果顯示，SLE病人從最初出現(xiàn)狼瘡樣癥狀至被確診為狼瘡的平均時間是3年。

1.顴部紅斑(Malarrash)2.盤狀紅斑(Discoidrash)3.光過敏(Photosensitivity)4.口腔潰瘍(Oralulcers)5.關(guān)節(jié)炎(Arthritis)6.漿膜炎(Serositis)7.腎病變(Renaldisorder)8.神經(jīng)系統(tǒng)病變(Neurologicdisorder)9.血液系統(tǒng)異常(Hematologicdisorder)10.免疫學異常(Immunologicdisorder)(與1982年診斷標準的區(qū)別是此項中將狼瘡細胞陽性改為APL陽性)11.抗核抗體陽性(Positiveantinuclearantibodies)如果11項中有≥4項陽性者，在除外感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病后，可診斷為SLE。其特異性為85％，敏感性為95%

SLE分類標準(美國風濕學會1997年修訂）診斷標準系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情活動度（SLEDAI積分表）積分：8分癲癇發(fā)作：最近開始發(fā)作的，除外代謝、感染、藥物所致

精神癥狀：嚴重紊亂干擾正常活動。除外尿毒癥、藥物影響器質(zhì)性腦?。褐橇Φ母淖儼槎ㄏ蛄?、記憶力或其它智力功能的損害并出現(xiàn)反復不定的臨床癥狀，至少同時有以下兩項：感覺紊亂、不連貫的松散語言、失眠或白天瞌睡、精神運動性活動↑或↓。除外代謝、感染、藥物所致積分：8分視覺障礙：SLE視網(wǎng)膜病變，除外高血壓、感染、藥物所致顱神經(jīng)病變：累及顱神經(jīng)的新出現(xiàn)的感覺、運動神經(jīng)病變狼瘡性頭痛：嚴重持續(xù)性頭痛，麻醉性止痛藥無效腦血管意外：新出現(xiàn)的腦血管意外。應除外動脈硬化脈管炎：潰瘍、壞疽、有觸痛的手指小結(jié)節(jié)、甲周碎片狀梗塞、出血或經(jīng)活檢、血管造影證實積分：4分關(guān)節(jié)炎：2個以上關(guān)節(jié)痛和炎性體征〈壓痛、腫脹、滲出〉肌炎：近端肌痛或無力伴CPK↑，或肌電圖改變或活檢證實管型尿：HB、顆粒管型或RBC管型血尿：>5RBC/HP，除外結(jié)石、感染和其它原因積分：4分蛋白尿：>0.5g/24h,新出現(xiàn)或近期↑膿尿：>5WBC/HP，除外感染積分：2分脫發(fā)：新出現(xiàn)或復發(fā)的異常斑片狀或彌散性脫發(fā)新出現(xiàn)皮疹：新出現(xiàn)或復發(fā)的炎癥性皮疹粘膜潰瘍：新出現(xiàn)或復發(fā)的口腔或鼻粘膜潰瘍胸膜炎：胸膜炎性胸痛伴胸膜摩擦音、滲出或胸膜肥厚積分：1分發(fā)熱：體溫大于或等于38℃，排除感染原因血小板減少：小于100x109/L白細胞減少：小于3.0x109/L，排除藥物原因SLEDAI積分對SLE病情的判斷0-4分基本無活動5-9分輕度活動10-14分中度活動,>=15重度活動。SLE病情的判斷

疾病的活動性常用SLE疾病活動指數(shù)（SLEDAI）進行評估疾病的嚴重性依據(jù)受累器官的部位和程度，伴心、腦、腎等主要臟器受累，發(fā)生AIHA或血小板減少伴出血傾向時表明病變嚴重感染、高血壓、糖尿病等合并癥使病情加重

鑒別診斷

需與各種皮炎、癲癇病、精神病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、原發(fā)性腎小球腎炎、類風濕關(guān)節(jié)炎及其他結(jié)締組織病等進行鑒別

治療

早期診斷、早期治療，個體化治療治療原則：疾病活動且病情重的患者，予強有力的藥物控制，病情緩解后，則接受維持性治療處理難控制的病例,搶救SLE危重癥處理或防治藥物副作用心理治療，使患者對疾病建立樂觀情緒急性活動期要臥床休息避免誘發(fā)因素和刺激藥物，陽光曝曬和紫外線照射注意避孕，防治感染1.一般治療

2.糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,GC）

根據(jù)病情以及對激素的反應行個體化使用對不甚嚴重病例，潑尼松每日1mg/kg，晨起頓服至4～8周后逐漸減量，每1～2周減10％，減至每日0.5mg/kg，減量應更慢，再維持量激素沖擊療法：用于急性暴發(fā)性危重SLE，甲潑尼龍l000mg/d，連用3天，接著潑尼松治療GC副作用青光眼骨質(zhì)疏松誘發(fā)或加重潰瘍病還有

……

不良反應如向心性肥胖、血糖升高、高血壓、誘發(fā)感染、股骨頭無菌性壞死、骨質(zhì)疏松等，應密切監(jiān)測常用激素的等效劑量潑尼松5mg、甲潑尼龍4mg、地塞米松0.75mg

大劑量激素聯(lián)用免疫抑制劑治療4～12周，激素在病情允許情況下，宜盡快減小劑量3.免疫抑制劑

較嚴重的SLE，應用大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑，更好地控制SLE活動，減少SLE暴發(fā)，減少激素應監(jiān)測免疫抑制劑的副作用（1）環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）CTX沖擊療法，每次劑量10～16mg／kg，每2～4周1次，6次后，改為每3個月1次，至活動靜止后1年副作用:胃腸道反應、脫發(fā)、肝損害及骨髓抑制等，當血白細胞<3×109／L時，暫停使用（2）硫唑嘌呤（azathioprine）療效不及CTX好，適用于中等嚴重病例，臟器功能惡化緩慢者，劑量每日口服2mg／kg（3）環(huán)孢素（cyclosporin）

大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑使用4～12周，病情仍不改善，應加用環(huán)孢素，每日5mg／kg，分2次服，3個月后漸減量，維持治療，注意肝、腎損害（4）麥考酚嗎乙酯(mycophenolatemofetil，MMF)可與激素，或其他免疫抑制劑同時應用

（5）羥氯喹(hydroxychlo