先天性肌無(wú)力綜合征罕見(jiàn)病診療指南

先天性肌無(wú)力綜合征罕見(jiàn)病診療指南概述先天性肌無(wú)力綜合征（congenitalmyasthenicsyndrome，CMS）是以疲勞性肌無(wú)力為特征的一組遺傳性疾病。由于神經(jīng)肌肉接頭的突觸前、突觸基膜和突觸后部分的遺傳缺陷導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)終板神經(jīng)肌肉接頭信息傳遞受損。CMS好發(fā)于青少年、兒童和嬰幼兒。主要臨床特征包括四肢近端無(wú)力、延髓麻痹、呼吸衰竭。根據(jù)CMS病變部位分為突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜病變、糖基化缺陷和肌病重疊綜合征。病因和流行病學(xué)CMS發(fā)病機(jī)制為負(fù)責(zé)神經(jīng)肌肉信號(hào)傳遞的蛋白質(zhì)功能異常。根據(jù)基因突變導(dǎo)致蛋白異常的類(lèi)型和位置分為4種類(lèi)型（表21-1），它們的病理機(jī)制也不同：例如ChAT綜合征，為ChAT基因突變所致乙酰輔酶A和膽堿向乙酰膽堿轉(zhuǎn)化受阻，乙酰膽堿生成減少，導(dǎo)致肌肉無(wú)力。例如ColQ綜合征，為突觸間隙膽堿酯酶復(fù)合物中的ColQ蛋白變性，導(dǎo)致膽堿酯酶的錨定錯(cuò)誤，突觸間隙的膽堿酯酶相對(duì)缺乏，除了出現(xiàn)肌無(wú)力以外，突觸后膜持續(xù)興奮，在一次電流刺激后，可出現(xiàn)重復(fù)復(fù)合動(dòng)作電位（R-CMAP）。國(guó)外報(bào)道CMS的平均發(fā)生率約每100萬(wàn)青少年兒童中9.2人。我國(guó)尚無(wú)該病流行病學(xué)數(shù)據(jù)。CMS絕大部分是常染色體隱性遺傳，有家族史的少見(jiàn)，一些常染色體顯性遺傳的CNS綜合征可有家族史。表21-1常隱：常染色體隱性遺傳；常顯：常染色體顯性遺傳；achR：乙酰膽堿受體；AChE.乙酰膽堿酯酶；EP.終板；RNS.重復(fù)頻率電刺激；Nav1.4.電壓門(mén)控鈉通道臨床表現(xiàn)CMS可于出生后出現(xiàn)癥狀，也可于嬰幼兒期至成年早期起病。主要表現(xiàn)為波動(dòng)性肌肉無(wú)力，不耐疲勞，多分布于眼外肌、面肌、延髓、四肢和呼吸肌，嬰兒期甚至可能出現(xiàn)危及生命的呼吸暫停發(fā)作。單純的CMS綜合征主要表現(xiàn)為骨骼肌無(wú)力，不伴有先天畸形。CMS中的糖基化缺陷和肌病重疊綜合征往往伴有先天發(fā)育異常。不同類(lèi)型的臨床表現(xiàn)也有差異，比如ChAT綜合征，一般為出生后近端肌肉無(wú)力，膽堿酯酶抑制劑有效，嚴(yán)重者可出現(xiàn)突發(fā)的呼吸窘迫和延髓麻痹引起的呼吸暫停，可由應(yīng)激、寒冷、感染等誘發(fā)。ColQ綜合征，出生后或嬰兒期起病，可能出現(xiàn)比較嚴(yán)重、軸性分布的肌肉無(wú)力，但眼外肌可不受累。LAMB2綜合征，有病例報(bào)道因LAMB2錯(cuò)義和移碼突變引起的Pierson綜合征，患者同時(shí)存在眼、腎發(fā)育畸形和CMS。輔助檢查1.電生理檢查先天性肌無(wú)力綜合征的重復(fù)神經(jīng)電刺激表現(xiàn)為低頻電流重復(fù)刺激后出現(xiàn)波幅遞減，單纖維肌電圖（SFEMG）可見(jiàn)Jitter阻滯和增寬。在ChAT突變時(shí)，低頻重復(fù)電刺激（3Hz）可能缺乏遞減反應(yīng)，此時(shí)可以予10Hz進(jìn)行延長(zhǎng)刺激或在刺激前進(jìn)行運(yùn)動(dòng)誘發(fā)，可引出遞減反應(yīng)。ColQ綜合征和慢通道綜合征中，因?yàn)橥挥|后膜持續(xù)興奮，給予單一電刺激，在第一個(gè)CMAP波后，出現(xiàn)一個(gè)重復(fù)CMAP波（R-CAMP）（圖21-1）。圖21-1ColQ綜合征可見(jiàn)R-CMAP波注：A.刺激尺神經(jīng)后，出現(xiàn)CMAP波；B.刺激面神經(jīng)后，主峰呈雙峰且出現(xiàn)CMAP波；C.正常對(duì)照，刺激尺神經(jīng)后，無(wú)CMAP波出現(xiàn)引自：戴毅等.終板膽堿酯酶缺失型先天性肌無(wú)力綜合征一家系的臨床、電生理、肌肉病理和基因研究.中華神經(jīng)科雜志,2016,49(8):604-609.2.基因檢測(cè)當(dāng)懷疑一種特定的臨床綜合征時(shí)，進(jìn)行Sanger測(cè)序可快速精確鎖定致病基因的突變。同時(shí)，當(dāng)鎖定一種特定的致病基因時(shí)，推薦進(jìn)行Sanger測(cè)序進(jìn)行家系驗(yàn)證。當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型時(shí)，可以選擇高通量測(cè)序方法對(duì)多種可能相關(guān)的基因進(jìn)行檢測(cè)篩查。采用全外顯子測(cè)序有可能發(fā)現(xiàn)未知的基因突變，但其致病性需要驗(yàn)證，強(qiáng)調(diào)臨床和電生理資料對(duì)診斷是十分重要的。診斷先天性肌無(wú)力綜合征的臨床診斷可以基于以下幾點(diǎn)：1.出生后或嬰幼兒起病，顱面部、四肢、軀干肌無(wú)力，常有類(lèi)似重癥肌無(wú)力的癥狀，如易疲勞、運(yùn)動(dòng)不耐受、晨輕暮重、膽堿酯酶抑制劑有效；伴或不伴先天肌病樣表現(xiàn)；伴或不伴呼吸暫停發(fā)作。2.重復(fù)電刺激提示低頻刺激波幅遞減，或者運(yùn)動(dòng)后電刺激出現(xiàn)波幅遞減，SFEMG見(jiàn)Jitter增寬或阻滯；某些CMS單一電刺激后出現(xiàn)重復(fù)CMAP，但非全部CMS都出現(xiàn)；部分病例針極肌電圖可見(jiàn)肌源性損害。3.血清乙酰膽堿受體抗體和骨骼肌特異性酪氨酸受體激酶抗體陰性。4.免疫治療無(wú)效。當(dāng)表型特征提示先天性肌無(wú)力綜合征由特定基因突變引起時(shí)，針對(duì)特定基因的檢測(cè)具有診斷價(jià)值。對(duì)確診困難的病例，進(jìn)行多種相關(guān)基因的高通量測(cè)序可能有助于診斷，全外顯子組測(cè)序有可能識(shí)別出新的致病基因突變。鑒別診斷CMS的鑒別診斷主要是需要與先天性肌病、肌營(yíng)養(yǎng)不良、重癥肌無(wú)力（MG）、蘭伯特-伊頓Lambert-Eaton綜合征（LES）相鑒別。主要鑒別點(diǎn)如下：1.發(fā)病年齡CMS絕大部分于出生后或嬰幼兒起病，也有少數(shù)起病較晚者。先天性肌病、肌營(yíng)養(yǎng)不良好發(fā)于嬰幼兒，MG和LES好發(fā)于成年期。2.癥狀與體征CMS表現(xiàn)為波動(dòng)性肌無(wú)力、疲勞不耐受，而先天性肌病、肌營(yíng)養(yǎng)不良多為持續(xù)性肌無(wú)力。CMS多于顱面部肌無(wú)力起病，先天性肌病早期影響四肢近端，重癥肌無(wú)力和蘭伯特-伊頓Lambert-Eaton綜合征早期表現(xiàn)為眼外肌麻痹、四肢近端易疲勞。3.電生理R-CAMP現(xiàn)象和運(yùn)動(dòng)后重頻遞減提示CMS可能，但非必要條件。CMS、MG和LES可出現(xiàn)重復(fù)電刺激低頻遞減，Jitter阻滯和增寬表現(xiàn)，上述現(xiàn)象一般不出現(xiàn)在先天性肌病和肌營(yíng)養(yǎng)不良癥中。4.全身表現(xiàn)少數(shù)CMS可出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮、脊柱側(cè)彎，與某些先天性肌病和肌營(yíng)養(yǎng)不良相似，但不出現(xiàn)在MG和LES中。5.抗體CMS外周血的乙酰膽堿受體抗體和MuSK抗體為陰性，大多數(shù)MG中上述抗體為陽(yáng)性。治療目前尚無(wú)針對(duì)病因的治療，一些藥物可以改善肌無(wú)力癥狀，詳見(jiàn)表21-2。表21-2不同類(lèi)型CMS的治療原則綜合征類(lèi)型治療推薦注意事項(xiàng)ChAT膽堿酯酶抑制劑呼吸暫停監(jiān)測(cè)ColQ麻黃堿沙丁胺醇膽堿酯酶抑制劑類(lèi)禁忌AChR缺陷膽堿酯酶抑制劑，3，4-DAP麻黃堿或沙丁胺醇可能有效慢通道氟西汀、奎尼丁膽堿酯酶抑制劑類(lèi)禁忌快通道膽堿酯酶抑制劑，3，4-DAPDok-7麻黃堿沙丁胺醇膽堿酯酶抑制劑類(lèi)禁忌Rapsyn膽堿酯酶抑制劑，3，4-DAP麻黃堿或沙丁胺醇可能有效GFPT1膽堿酯酶抑制劑，3，4-DAP