醫(yī)學課件免疫缺陷病2

第十八章

免疫缺陷病及免疫增生病

(immunodedeficiencydiseases,IDD)免疫缺陷病(immunodeficiencydisease,IDD)免疫系統(tǒng)任一成分因先天發(fā)育不全或后天因素所致的缺失或功能異常而導致的免疫功能障礙，臨床上表現(xiàn)為以感染為主的一組綜合征。免疫缺陷發(fā)生原因1．遺傳基因異常。2．中樞免疫器官發(fā)育障礙。3．免疫細胞內在缺陷。4．免疫細胞間調控異常。

繼發(fā)性免疫缺陷：感染、藥物、放射線等因素。

免疫缺陷病一般特征:①感染：最常見，主要死因。(反復的、持續(xù)的、嚴重的）細胞免疫應答缺陷：真菌、病毒、胞內菌、原蟲體液免疫應答缺陷：化膿性細菌（葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌）②伴發(fā)惡性腫瘤、自身免疫病：腫瘤發(fā)生率：T細胞免疫缺陷者>正常人100-300倍自身免疫?。⊿LE、類風關）發(fā)生率高于正常人多倍。③多系統(tǒng)受累和癥狀的多變性：累及全身。④遺傳傾向：原發(fā)⑤發(fā)病年齡：原發(fā)性免疫缺陷?。簝和佣?，>50％。繼發(fā)性免疫缺陷?。篈IDS：成人居多，男>女。Immunology分類原發(fā)性免疫缺陷?。?primaryimmunodeficiencydisease,PIDD)

遺傳因素免疫系統(tǒng)器官發(fā)育不全體液免疫缺陷細胞免疫缺陷聯(lián)合免疫缺陷非特異免疫缺陷（吞噬細胞、補體系統(tǒng)缺陷）繼發(fā)性免疫缺陷?。?secondaryimmunodeficiencydisease,SIDD)

伴其它疾病營養(yǎng)不良腫瘤感染：HIV其它：手術、創(chuàng)傷、燒傷、脾切除免疫抑制治療

原發(fā)性免疫缺陷病PIDD是免疫系統(tǒng)遺傳缺陷或先天發(fā)育不全，常伴其他組織器官發(fā)育異?；蚧?，又稱先天性免疫缺陷(congenitalimmunodeficiencydisease，CID)。缺陷發(fā)生于免疫系統(tǒng)發(fā)育各環(huán)節(jié)。多為X隱或常隱。多見嬰幼兒，嚴重者危及生命。1.性聯(lián)無丙種球蛋白血癥（XLA）Bruton病2.選擇性IgA缺陷病3.選擇性IgG亞類缺陷病4.性聯(lián)高IgM綜合癥（HIM）5.常見變異型免疫缺陷?。╟ommonvariableimmunodeficiency，CVID)（一）B細胞免疫缺陷病原發(fā)性B細胞免疫缺損類型性聯(lián)無丙種球蛋白血癥

（X-linkedagammaglobulinemia,XLA),Bruton病染色體：Xq21.3-q22Btk(Bruton酪氨酸激酶基因)突變。轉錄：B細胞Ig輕鏈基因重排和表達缺陷。細胞：B細胞不能發(fā)育成熟。癥狀：反復化膿性感染。性聯(lián)無免疫球蛋白血癥（XLA）Bruton病

a1a2bg白蛋白球蛋白（a）（b）（c）治療：注射免疫球蛋白、抗生素B細胞活化雙信號模型2.性聯(lián)高IgM血癥（XLHIM）病因：X染色體CD40L基因突變或表達障礙，X隱性，男多見。特點：B細胞不能活化，無類轉換，血清IgG、IgA、IgE含量極低，IgM偏高，多為自身抗體。表現(xiàn)：反復化膿性感染，自免發(fā)病率增高。細胞因子(IL-4,5ets.)

BBCRTCR外來抗原MHCIICD40LCD40Immunology3.選擇性IgA缺陷(selectiveIgAdeficiency)最常見選擇性Ig缺陷，IgA（sIgA)低，IgG、IgM正常或略高，無癥狀或輕度肺部感染，少數(shù)伴自免或超敏反應性疾病。4.普通變異型免疫缺陷(不典型免疫缺陷)

(Commonvariableimmunodeficiencydisease,CVID)亦稱獲得性低丙種球蛋白血癥。反復感染、血清Ig偏低和體液免疫障礙。ImmunologyX染色體免疫缺陷(二)T細胞免疫缺陷

(DeficiencyofTLymphocytes)患者反復發(fā)生致命性病毒、霉菌、分枝桿菌和寄生蟲感染。1.先天性胸腺發(fā)育不全

(Digeoge綜合征)胚胎三、四咽囊發(fā)育障礙→先天胸腺發(fā)育不良伴甲狀旁腺、主動脈弓、唇、耳發(fā)育不良細胞水平：T細胞不成熟表現(xiàn)：Tcell缺乏，細胞免疫缺陷癥狀：易患病毒、真菌感染自身免疫病，惡性腫瘤治療：胚胎胸腺移植先天性胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合癥）無胸腺的裸鼠是T細胞選擇性缺陷的天然動物模型2.TCR信號轉導障礙①CD3γ-鏈缺陷；②CD3ε-鏈缺陷;③ZAP-70。fynPLCCa++ZAP-70激酶鏈的信號整合轉錄因子被活化早期基因

IL-2基因

IL-2Ra基因T

細胞活化的信號轉導CD4TCRLCK

PI-3k（三）聯(lián)合型免疫缺陷

(CombinedImmunodeficiency，CID)

特點：細胞和體液免疫聯(lián)合缺陷；遺傳方式：性聯(lián)或常隱；癥狀：嬰幼兒期無法控制的反復感染；治療：早期骨髓移植。ImmunologyT、B細胞聯(lián)合免疫缺陷

SevereCombinedImmunodeficiency，SCID1971年生于美國得克薩斯洲的男孩David創(chuàng)造了人類X-SCID患者存活12年的記錄,他的12年全部是在無菌隔離環(huán)境(germ-freeenvironment)里度過的,因骨髓移植失敗而去世。

5%5%50%20%20%常染色體隱性SCIDX-聯(lián)SCIDADA缺陷PNP缺陷其他原因（TCR及IL-2R免疫缺陷MHC表達缺陷缺陷）A：重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╯everecombinedimmunodefeciencydisease,SCID)IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15Rg-鏈參與組成的細胞因子受體共用的γ鏈A1.T細胞不發(fā)育:IL-2Rγ鏈缺失IL-2Rγ鏈基因位于Xq13區(qū)，參與細胞因子的信號轉導并調控T、B細胞分化發(fā)育和成熟，γC鏈缺陷，T細胞發(fā)育停滯于pro-T階段，引起X-SCID;Janus激酶3(JAK-3)（19p13.1區(qū)）與γC作用，轉導活化信號，缺陷也能引起SCID。gba重癥聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID)Mutationsinthe

c(common

chain)chainofthereceptorsforinterleukinsIL-2,-4,-7,-9and-15orJAK3**Signaltransduction,**lymphocytedifferentiation,proliferationandmaturationA2.

淋巴細胞不發(fā)育：

編碼重組酶活化基因（RAG1，RAG2）（11p13）突變導致TCR和BCR基因不能成功重排和表達，引起SCID。A3.

MHC-I類分子缺乏：TAP突變。A4.

MHC-Ⅱ類分子缺乏：又稱裸淋巴細胞綜合癥(barelymphocytesyndrome),為啟動Ⅱ類分子轉錄的CⅡTA（16p13）和（或）RFX－5（1q）缺陷導致。A5.腺苷脫氨酶（ADA）和嘌呤核苷

磷酸化酶（PNP)缺陷引起SCIDADA（20q13)或PNP（14q13.1)缺失導致dATP或dGTP在胞內積蓄，對早期T、B細胞發(fā)育有毒性作用，使之停滯于pro-T/pro-B階段,引起SCID。嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷GMPAMPIMP肌苷腺苷鳥苷ADA6-氧嘌呤PNP鳥嘌呤PNP黃嘌呤尿酸腺苷脫氧腺苷鳥苷脫氧鳥苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸還原酶T、B細胞增殖障礙ADA與PNP基因突變造成免疫缺陷的途徑ImmunologyB：共濟失調性毛細血管擴張癥（ataxiatelangiectasia，AT)常隱，突變基因(ATM)11q22～23。產物DNA依賴性蛋白激酶，主要位于胞核，參與絲裂原性信號轉導，減數(shù)分裂重組及細胞周期控制。DNA修復缺陷。細胞對輻射敏感、免疫細胞多功能缺陷。進行性小腦共濟失調，眼（與）皮的毛細血管擴張，慢性竇肺病，惡性腫瘤高發(fā)。C:Wiskott-Aldrich綜合癥（WAS）X隱遺傳，Xp11.22-11.23，編碼WASP。WASP控制肌動蛋白的組裝，與細胞骨架形成有關。濕疹、血小板減少（骨髓巨核細胞減少）紫癜、易感染，自免和惡性腫瘤。感染與出血是主要的死因，12%的患者可能發(fā)生致命的惡性腫瘤。

（四）吞噬細胞缺陷病包括吞噬細胞數(shù)減少和功能障礙，易患各種化膿菌感染，特別是機會菌感染。（一）原發(fā)性粒細胞減少癥（二）吞噬細胞功能障礙1．慢性肉芽腫?。–GD）常見，1—2歲開始反復發(fā)生嚴重化膿性感染，預后差。2．白細胞黏附缺陷(LAD)慢性肉芽腫?。–hronicgranulomadisease,CGD)與輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶突變或缺失有關。常隱：輔酶Ⅱ氧化酶中47kD和67kD缺陷。表現(xiàn)：細胞呼吸暴發(fā)受阻→缺乏殺滅吞入微生物的過氧化物→微生物持續(xù)存在于吞噬細胞,刺激CD4+T細胞，肉芽腫形成。癥狀：對低毒力的過氧化氫酶陽性菌如葡萄球菌、大腸桿菌等易感。Rac2Rac1p67p47p40gp91p22Rac1gp91p22Rac2p67p47p40非活化的ＮＡＤＰＨ氧化酶活化的ＮＡＤＰＨ氧化酶ＮＡＤＰＨ氧化酶的結構和組裝b558細胞色素b558細菌黃素蛋白吞噬體細菌吞噬體中性粒細胞NADPHH+NADPHH+e-

+O2O2-H+H2O2正常吞噬細胞消化無能吞噬細胞慢性肉芽腫?。–GD）2.白細胞黏附障礙（Leukocyteadherencedeficiency,LAD)病因：常隱，LAD-1CD18（整合素β2鏈）基因突變，LFA-1、CR3和CR4缺陷。LAD-2中性粒細胞的Sialyl-LewisX缺乏，為血管內皮細胞的E-選擇素配基。表現(xiàn)：白細胞黏附障礙，反復化膿性感染。命名分子結構膜表面配體LFA-1αLβ2(CD11/CD18)ICAMsCR3αMβ2(CD11/CD18)ICAM-1,iC6bCR4αXβ2(CD11/CD18)iC6bβ2(CD18)家族Immunology白細胞粘附障礙(leukocyteadhesiondeficiency,LAD)中性粒細胞的滲出過程

ABC毛細血管內皮細胞侵入細菌附壁粘著游出ECEC（五）補體系統(tǒng)缺陷：補體固有成分缺陷：C1、C4、C2缺陷：腎小球腎炎、SLE、類風濕性關節(jié)炎。終末補體缺陷：腦膜炎雙球菌感染。C3、P因子、D因子缺陷：反復化膿性感染。補體調節(jié)蛋白缺陷C1-INH缺陷（11q12-13），遺傳性血管神經性水腫（HAE），常顯遺傳，腹絞痛和喉頭水腫引起窒息。PIG-A基因缺陷，影響GPI錨合成，CD55和CD59表達障礙，紅細胞易被補體溶破，發(fā)生PNH。

PIG-A基因編碼突變N-乙酰葡糖轉移酶GPI合成障礙合成GPIDAF和CD59錨定細胞膜保護細胞免受補體溶解DAF和CD59不能錨定細胞膜紅細胞易被補體溶解發(fā)生PNHN-乙酰葡糖轉移酶缺陷PNH發(fā)生機制Immunology繼發(fā)性免疫缺陷?。ˋIDorSID）生后由某些原因引起免疫功能低下，比原發(fā)性免疫缺陷病多見，其缺陷程度和類型與造成免疫功能低下原因有關。原因物理（輻射）、化學（藥物）、生物（感染）、營養(yǎng)不良、疾病（腫瘤）、大型外科手術等。共同特征多有明顯病因，誘因解除多可自行恢復。多種誘因可引起同種SID，不同種SID由一種誘因引起。涉及免疫系統(tǒng)各方面，臨床表現(xiàn)和免疫學特征與相應PIDD相似。獲得性免疫缺陷綜合癥(acquiredimmuno-deficiencysyndrome,AIDS)

病原：人類免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiencyVirus,簡稱HIV）屬逆轉錄病毒組。單股RNA，含逆轉錄酶。感染HIV后，病毒核酸與宿主DNA結合。GP120在病毒侵犯靶細胞時起主要作用。

HIV分2型:HIV-1和HIV-2，HIV-1型世界流行。HIV-2型地方性，主要在非洲。80-90%病例為性接觸和靜注毒品者2.血液傳播：①輸血:

感染后1周-3個月才能測出相應抗體。接觸HIV，但測不出Ab的新感染者，其血液有可能傳播HIV。②血制品：血清白蛋白、Ig等被HIV污染。③注射:

靜脈注射吸毒者，交叉使用注射器。醫(yī)務人員被污染有HIV針頭扎破皮膚。3.母嬰傳播：經胎盤、母乳。Immunology發(fā)病機制：初期：單核或巨噬細胞嗜性株系(M-tropicstrains,M-trop)為主,稱非合胞體誘導型。后期：嗜T細胞病毒株(T-trop)并存,稱合胞體誘導型。一、CD4+T細胞：Th大大減少→CD4+/CD8+下降→細胞免疫缺陷，伴其它免疫缺陷。①感染CD4+T，大量復制聚集胞內,gp120損傷胞膜，抑制Pr合成→細胞死亡（殺）②感染與未感染細胞融合成合胞體→細胞死亡（融）③HIV抗體和gp120特異性CTL攻擊靶細胞（免）④程序性細胞死亡（apoptosis)（凋）⑤HIVLTRV3區(qū)結合NF-κB，抑制T細胞增殖分泌細胞因子。（抑）受體結合包膜與細胞膜融合病毒進入細胞內雙鏈RNA逆轉錄為DNA整合入宿主基因組潛伏期大量復制并合成病毒蛋白裝配成完整病毒并以出芽的方式釋放出細胞外二、巨噬細胞：gp120與CCR5結合，HIV儲存Mф不被消滅。三、樹突狀細胞：DC數(shù)量功能下降。四、B細胞：多克隆激活B細胞引起高Ig血癥并產生多種自身Ab。艾滋病臨床表現(xiàn)典型HIV感染多經歷：HIV感染期潛伏期艾滋病前期艾滋病

窗口期：艾滋病病毒進入人體到檢測出抗體，長度2-8w，最長不超過6m。具很強傳染性。高危行為過2m后仍無法檢測出，基本無感染可能。Virustiter,CD4cellnumberandanti-gp120titerduringthecourseofHIVinfection

Virustiter,CD4

andCD8cellnumber

duringthecourseofHIVinfection

艾滋病表現(xiàn)機會感染、腫瘤發(fā)生、神經系統(tǒng)異常①嚴重的細胞免疫缺陷機會感染，致死的重要原因，卡氏肺孢子蟲感染②惡性腫瘤，常見死因，約30%，伴發(fā)Kaposis肉瘤③神經系統(tǒng)異常，60%以上出現(xiàn)艾滋病腦病的癡呆表現(xiàn)為記憶力↓偏癱、顫抖、癡呆等主要免疫學特征CD4+數(shù)量減少，CD4+/CD8+倒置。正常1.5-2.5：1，病人<1。巨噬細胞抗原處理和遞呈能力下降。B細胞異?；罨嗫寺〖せ?，血清Ig水平↑。AIDS檢查抗HIV抗體檢查HIVgP24、gP120抗體檢測病原檢查T細胞檢查淋巴細胞總數(shù)/T細胞總數(shù)CD4/CD8皮膚試驗淋巴細胞轉化試驗血清免疫球蛋白檢查艾滋病已成為全球第四位死因

排位疾病占全球%死亡數(shù)（百萬/年）