射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭

射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭

心力衰竭(Heartfailure，HF)是指心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損，引起以組織灌注不足和組織水腫為典型表現(xiàn)的臨床綜合征，為各種心臟疾病的嚴(yán)重或終末階段，發(fā)病率及死亡率均較高。對(duì)于HF的認(rèn)識(shí)，最初認(rèn)為HF為心臟收縮功能不全引起，針對(duì)HF的大型臨床試驗(yàn)，HF組納入標(biāo)準(zhǔn)絕大多數(shù)為左室射血分?jǐn)?shù)(leftventricularejectionfraction，LVEF)≤50％，甚至≤40％。近二十年，人們逐漸關(guān)注LVEF值正?；虮Ａ舻腍F(HFwithpreservedEF，HFpEF)，既往稱為舒張性HF，其LVEF定義不統(tǒng)一，為≥40％或≥45％或≥50％。2016年的歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)HF指南根據(jù)LVEF將HF劃分為射血分?jǐn)?shù)降低的HF(HFwithreducedEF，HFrEF，EF<40％)、HFpEF(EF≥50％)和射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(HFwithmidrangeEF，HFmrEF)，其中HFmrEF的LVEF范圍在40％～49％[1]。

01、HFmrEF的定義及診斷

LVEF在40％～49％之間的HF既往被定義在HFpEF的范疇，一直未引起人們的重視，曾有多種不同的名稱，例如邊緣地帶的HF、灰色地帶的HF等等?！吨袊?guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》和2013ACC/AHA心力衰竭管理指南中也有類似的表述，中國(guó)指南將LVEF在41％～49％的HF稱為臨界HFpEF[2]。2016年ESC的HF指南[1]第一次正式定義了HFmrEF這一概念。目前診斷上除了LVEF值與HFpEF不同外，其他診斷要點(diǎn)類似。需滿足以下分類標(biāo)準(zhǔn)：(1)HF的癥狀體征；(2)LVEF40％～49％；(3)利鈉肽水平升高[BNP>35pg/ml和(或)NT－proBNP>125pg/ml]，并符合以下至少1條附加標(biāo)準(zhǔn)：(1)相關(guān)的結(jié)構(gòu)性心臟病[左室肥厚和(或)左房擴(kuò)大]；(2)左室舒張功能不全。

2、HFmrEF的臨床特點(diǎn)

目前相關(guān)臨床研究提示HFmrEF占HF人群10％～20％[3,4]，臨床表現(xiàn)、超聲心動(dòng)圖、血流動(dòng)力學(xué)、血清標(biāo)志物特點(diǎn)介于HFrEF和HFpEF之間，前期的研究也發(fā)現(xiàn)HFmrEF的誘因、預(yù)后、人群特點(diǎn)等與其他類型HF有所不同[3,4,5,6]。有的HFmrEF患者既往出現(xiàn)過(guò)LVEF下降至≤40％。

2.1

誘因和病因

一項(xiàng)納入99825例患者的研究提示，引起患者HF住院的常見誘因依次為肺炎(28％)、心律失常(22％)、未規(guī)律服藥(16％)、腎功能惡化(15％)、血壓控制不佳(15％)。其中HFmrEF組血壓控制不佳者較多見，HFrEF組未規(guī)律服藥所占比例較大，而HFpEF組肺炎最多見，而且結(jié)果顯示肺炎均延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間，增加患者住院期間的死亡率[6]。HFmrEF病理生理具有多樣性，有不同的臨床表型，常存在很多心血管和非心血管共病。在一項(xiàng)納入74863例患者的急性HF回顧性研究中，LVEF40％～55％組的HF病因中缺血性心臟病占54％，高血壓占18％[7]。

2.2

臨床表現(xiàn)

早期的HF通常沒(méi)有癥狀，隨著病情發(fā)展，急性加重期可有呼吸困難、乏力、活動(dòng)耐量受限及液體潴留導(dǎo)致的肺淤血和外周水腫等表現(xiàn)。在HFmrEF患者中，呼吸困難比HFpEF、HFrEF更突出[6]。

2.3

人群特點(diǎn)

與HFpEF比較，HFmrEF平均年齡更小，男性更多見[8]。而與HFrEF相比，HFmrEF平均年齡更大(HFmrEF平均年齡77歲，HFrEF平均年齡72歲)，女性更多見(HFmrEF女性占49％，HFrEF女性占37％)[6]。HFmEF合并高血壓、缺血性心臟病、糖尿病(27％～48％)、心房顫動(dòng)、貧血、慢性腎功能不全、瓣膜性心臟病等共病多見[4,6,8]。HFmEF人群中合并缺血性心臟病患者比例占65％～71％，與HFrEF相接近(51％～78％)，比HFpEF(58％～63％)更多[6,8]。

2.4

實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)

HFmrEF患者血BNP、NT－proBNP水平的升高程度介于HFpEF和HFrEF之間[4,5]。其中HFpEF、HFmrEF和HFrEF平均BNP水平分別為500pg/ml、783pg/ml和1487pg/ml，平均NT－proBNP水平為2037pg/ml、5623pg/ml和8110pg/ml，其升高程度各研究結(jié)果相似；但血醛固酮、血管緊張素Ⅱ水平升高程度在各研究間無(wú)明顯差異[5]。

2.5

超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)

HFmrEF左室偏心性重構(gòu)與HFpEF相似，比HFrEF輕，這與HFmrEF可能為HFrEF的早期階段這一觀點(diǎn)一致；HFmrEF左室大小及功能介于HFpEF和HFrEF之間。與HFpEF相比較，HFmrEF的左室收縮功能減低更明顯，舒張功能相對(duì)較好。HFmrEF的每搏輸出量(SV)較其他兩組高[HFmrEF(67±16)ml，HFpEF(60±18)ml，HFrEF(54±14)ml，P<0.05][5]。

2.6

HFmrEF與HFrEF、HFpEF的關(guān)系

Dunlay等[9]的一項(xiàng)研究提示，隨訪5年后，合并冠心病的HFpEF患者EF下降5.8％(P<0.001)；相反，HFrEF中的女性患者給予有證據(jù)支持的藥物治療后EF上升6.9％(P<0.001)。在行冠狀動(dòng)脈造影的HFpEF的患者中，只有存在冠心病的患者出現(xiàn)了EF值下降。有心肌梗死病史的HFpEF患者更容易發(fā)展為HFrEF[10]，冠心病與HFpEF患者的左室功能惡化相關(guān)。由此考慮合并冠心病的HFpEF、HFmrEF可能為HFrEF的早、中期階段。但一項(xiàng)納入944例患者的觀察性研究[11]提示，入組的HFmrEF(LVEF40％～55％)患者有61％前期LVEF<40％，在平均隨訪2.8年時(shí)，大部分LVEF在40％～55％的HF患者LVEF仍保持在40％～55％。因此，HFmrEF不一定為HFrEF、HFpEF相互轉(zhuǎn)化的中間過(guò)程。

3、HFmrEF的預(yù)后

在慢性穩(wěn)定性HF患者中，LVEF與事件風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系已被證實(shí)。其LVEF<45％者，LVEF值每下降10％，全因死亡率增加39％，但LVEF>45％者隨著EF值的增加，全因死亡率、心血管相關(guān)死亡是穩(wěn)定的[3]。另一項(xiàng)入組6162人的前瞻性隨訪研究顯示，隨著EF值升高，生存率升高(LVEF<40％，58％；LVEF40％～50％，74％;LVEF>50％，90％；P<0.0001)[12]。Kapoor等[6]的一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，住院HF患者總死亡率為3.1％，HFmrEF患者死亡率為2.8％。一項(xiàng)納入944例病例的觀察性研究提示，由LVEF<40％恢復(fù)至40％～55％的HF患者(HFm－recEF)與HFrEF相比有較低的死亡風(fēng)險(xiǎn)(P＝0.011)和復(fù)合終點(diǎn)事件(P<0.001)，與HFpEF相似；與HFmrEF相比，HFm－recEF有更低的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率(P＝0.003)[11]。有一項(xiàng)針對(duì)老年充血性HF患者的研究表明，HFmrEF的全因死亡率介于HFpEF和HFrEF之間，而與對(duì)照組(LVEF正常且無(wú)HF的患者)相比，全因死亡率顯著升高[13]。雖然一些研究結(jié)果提示3組HF患者全因死亡率無(wú)明顯差別，但HFmrEF的心血管再住院風(fēng)險(xiǎn)及HF再住院風(fēng)險(xiǎn)比HFpEF高[4,14]。與HFrEF患者比較，HFmrEF和HFpEF患者的住院和死亡更可能是因?yàn)榉切难芄膊　Ｒ豁?xiàng)入組174例行擇期冠狀動(dòng)脈造影或介入治療的HFmrEF患者的觀察性研究顯示，NT－proBNP>3299pg/ml的HFmrEF患者容易發(fā)生急性腎損傷(P<0.001)，高NT－proBNP與高死亡率相關(guān)(P<0.001)[15]。這提示NT－proBNP可作為擇期行冠狀動(dòng)脈造影或介入治療的HFmrEF患者發(fā)生急性腎損傷及死亡風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估標(biāo)志。但NT－proBNP對(duì)HFmrEF患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值仍需進(jìn)一步研究。

綜上考慮，HFmrEF患者預(yù)后還需大數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步明確。

4、HFmrEF的治療

目前尚未有專門針對(duì)HFmrEF治療的大型臨床研究。但以往一些針對(duì)HFrEF、HFpEF治療的研究包含了一部分HFmrEF人群，尤其是關(guān)于HFpEF的研究中。在目前的相關(guān)臨床研究中HFmrEF患者使用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑的比例并不少[3,4,7]，這可能與HFmrEF患者合并高血壓、冠心病和房顫等共病多見有關(guān)。2016年的ESC心衰指南[1]中推薦：對(duì)于HFmrEF患者應(yīng)篩查心血管和非心血管共病，如果存在，只要有有效的干預(yù)就應(yīng)當(dāng)治療，以改善癥狀、生活質(zhì)量和(或)預(yù)后(證據(jù)級(jí)別Ⅰ類C級(jí))；推薦使用利尿劑治療有充血癥狀的HFmrEF患者(證據(jù)級(jí)別Ⅰ類B級(jí))。CHARM－Preserved研究[16]提示，使用坎地沙坦對(duì)EF>40％的HF患者減少HF住院率。TOPCAT研究[17]的一亞組分析提示，與HFpEF比較，HFmrEF(EF44％～50％)使用螺內(nèi)酯在提高LVEF上獲益。一項(xiàng)入組1429例HF患者的前瞻性觀察研究提示，HFmrEF患者使用卡維地洛6個(gè)月后BNP下降40pg/ml(190pg/ml降至150pg/ml)，有臨床意義(P<0.001)，且45.1％的HFmrEF患者心功能得到改善(心功能NYHA分級(jí)較基礎(chǔ)改善1級(jí))[18]。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑LCZ696(沙庫(kù)必曲纈沙坦，ARNIs)，作用于腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和中性肽鏈內(nèi)