日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用培訓(xùn)課件

內(nèi)容介紹膿毒癥患者同時(shí)存在過度炎癥和免疫抑制日達(dá)仙?具有多效性免疫調(diào)節(jié)作用日達(dá)仙?有效治療膿毒癥，改善患者結(jié)局1日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024嚴(yán)重膿毒癥嚴(yán)重膿毒癥(SevereSepsis)：由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，伴隨器官功能障礙，并威脅生命。HotchkissRS,etal.NatRevImmunol.2013;13(12):862-74..嚴(yán)重膿毒癥是ICU患者最常見的死亡原因嚴(yán)重膿毒癥是宿主免疫系統(tǒng)和病原體的激烈對(duì)抗促炎與抗炎機(jī)制之間的平衡決定患者結(jié)局2日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024膿毒癥患者同時(shí)存在過度炎癥和免疫抑制過度炎癥免疫抑制平衡狀態(tài)早期死亡（過度炎癥）后期死亡（持續(xù)免疫抑制、反復(fù)感染）恢復(fù)時(shí)間（天）先天免疫適應(yīng)性免疫患者早期死亡多由于無法控制的炎癥反應(yīng)；后期死亡則因持續(xù)性的免疫功能抑制，無法清除病原體，以及繼發(fā)感染的發(fā)生。膿毒癥的免疫反應(yīng)HotchkissRS,etal.NatRevImmunol.2013;13(12):862-74..3日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024很多患者是免疫功能低下的老年人，其超炎反應(yīng)階段往往減弱或缺失，并快速進(jìn)展為免疫抑制狀態(tài)1。目前大多數(shù)患者都能在超炎反應(yīng)階段存活，從而進(jìn)入免疫抑制階段2。多數(shù)死于膿毒癥的患者存在未控制的機(jī)會(huì)性感染2。死亡患者的先天免疫和適應(yīng)性免疫處于廣泛的抑制狀態(tài)2。免疫抑制是膿毒癥患者的主要死亡原因。1.HotchkissRS,etal.LancetInfectDis.2013;13(3):260-8.2.HotchkissRS,etal.NatRevImmunol.2013;13(12):862-74.免疫抑制是膿毒癥患者的主要死亡原因4日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024免疫恢復(fù)灰色區(qū)域免疫衰竭膿毒癥起始代償機(jī)制恢復(fù)=存活未恢復(fù)=死亡/院內(nèi)感染/病毒重新激活時(shí)間（天）免疫功能（任意單位）免疫調(diào)節(jié)治療免疫功能狀態(tài)直接關(guān)系到膿毒癥患者的生存。生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的免疫治療改善患者免疫功能。1.HotchkissRS,etal.LancetInfectDis.2013;13(3):260-8.2.HotchkissRS,etal.NatRevImmunol.2013;13(12):862-74.免疫治療改善膿毒癥患者生存5日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024內(nèi)容介紹膿毒癥患者同時(shí)存在過度炎癥和免疫抑制日達(dá)仙?具有多效性免疫調(diào)節(jié)作用日達(dá)仙?有效治療膿毒癥，改善患者結(jié)局6日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024日達(dá)仙?（胸腺肽Tα1）具有多效性免疫調(diào)節(jié)作用7日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024日達(dá)仙作用于前體細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DCs）上的TLR9和TLR2，刺激細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，并導(dǎo)致：

增加自然殺傷細(xì)胞（NK）活性增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性促進(jìn)DCs的活化調(diào)節(jié)輔助T細(xì)胞各亞群的平衡增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL/CD8+）的水平通過NK細(xì)胞、CD4+Th1細(xì)胞和CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞的共同作用來殺傷病毒感染細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞巨噬細(xì)胞殺傷細(xì)菌和真菌活化的DC有效抗原遞呈日達(dá)仙?具有多效性免疫調(diào)節(jié)作用8日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024日達(dá)仙?誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞活化對(duì)照100ng/mLTα1

處理1h掃描電鏡下，經(jīng)過Tα1處理的人單核-巨噬細(xì)胞顯現(xiàn)出更多激活的典型形態(tài)特征：出現(xiàn)大量微絨毛、表面粗糙、更多絲狀偽足、濾泡和褶皺。SerafinoA,etal.AnnNYAcadSci.2012;1270:13-20.9日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024*P<0.05小鼠支氣管肺泡巨噬細(xì)胞和外周中性粒細(xì)胞,預(yù)先用Tα1培養(yǎng),后暴露于孢子,測(cè)定其吞噬能力和孢子殺滅能力RomaniL,etal.Blood.2004;103(11):4232-9.日達(dá)仙?增強(qiáng)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞吞噬、殺菌能力巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞10日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024Tɑ1+IFN緩解環(huán)磷酰胺（CY）對(duì)小鼠NK細(xì)胞活性（特定裂解能力，%）的抑制。E：T比率：效應(yīng)細(xì)胞：靶細(xì)胞。效應(yīng)細(xì)胞指脾細(xì)胞；靶細(xì)胞指YAC-1細(xì)胞。YAC-1：病毒誘導(dǎo)的小鼠T細(xì)胞淋巴瘤；IFN：干擾素。*與CY組相比，p<0.001組別E:T

比率100:150:125:1對(duì)照組33.8±1.725.7±2.018.6±1.1CY10.6±2.66.6±1.53.2±1.4CY+Tɑ115.4±2.110.0±35.4±1.3CY+IFN12.0±2.78.0±2.34.6±2.1CY+Tɑ1+IFN26.4±3.8*17.3±2*9.5±2.1*FavalliC,etal.CancerImmunolImmunother.1985;20(3):189-92.一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，健康小鼠和經(jīng)CY抑制的小鼠，取效應(yīng)細(xì)胞和同位素標(biāo)記的靶細(xì)胞胞，經(jīng)IFN、Tɑ1或IFN+Tɑ1治療。評(píng)估NK細(xì)胞活性NK細(xì)胞活性通過裂解靶細(xì)胞而釋放的放射性計(jì)算。*vs.CY組，P<0.001日達(dá)仙?增強(qiáng)NK細(xì)胞活性11日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024小鼠肺DCs預(yù)先用Tɑ1(100mg/mL)孵育60min，然后分別暴露于曲霉屬微菌的孢子或菌絲在37℃孵育60min，測(cè)定DCs的吞噬能力，并以內(nèi)在百分率（%ofinternalization）表示。RomaniL,etal.Blood.2004;103(11):4232-9.＊P<0.05日達(dá)仙?增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞（DCs）活性12日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024日達(dá)仙?控制炎癥、過敏反應(yīng)先天免疫適應(yīng)性免疫抗菌保護(hù)作用抗病毒保護(hù)作用誘導(dǎo)免疫耐受，控制炎癥、過敏反應(yīng)Tɑ1通過TLR-9刺激漿細(xì)胞樣DC(pDC)中吲哚胺-2,3-雙加氧酶（IDO）活性，分泌抑制性細(xì)胞因子IL-10，促進(jìn)Treg增殖，控制炎癥和過敏反應(yīng),誘導(dǎo)免疫耐受。Romani,etal.Thymosin1:AnEndogenousRegulatorofInflammation,Immunity,andTolerance.Ann.N.Y.Acad.Sci.1112:326–338(2007).13日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024內(nèi)容介紹膿毒癥患者同時(shí)存在過度炎癥和免疫抑制日達(dá)仙?具有多效性免疫調(diào)節(jié)作用日達(dá)仙?有效治療膿毒癥，改善患者結(jié)局14日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024ETASS試驗(yàn)：日達(dá)仙?治療嚴(yán)重膿毒癥的療效0天3天7天28天361例入住ICU的嚴(yán)重膿毒癥患者隨機(jī)化（1:1）干預(yù)組（n=181例）：Tα1（日達(dá)仙?）+傳統(tǒng)治療第1-5天，Tα11.6mg，SC，Q12H；第6-7天，Tα11.6mg，SC，QD對(duì)照組（n=180例）：安慰劑+傳統(tǒng)治療主要研究終點(diǎn)：28天全因死亡率次要研究終點(diǎn)：第0(入選當(dāng)天）、第3天和第7天時(shí)SOFA、CD4+/CD8+和mHLA-DR表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化隨訪WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8一項(xiàng)多中心、單盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。共納入361例確診為嚴(yán)重膿毒癥并入住ICU的患者，隨機(jī)分配至Tα1組或?qū)φ战M。15日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024ETASS試驗(yàn)基線水平基線水平：Tα1組和對(duì)照組患者在大多數(shù)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線變量方面具有類似的特征。兩項(xiàng)基線水平有差異，且均有利于對(duì)照組：Tα1組患者觀察到首個(gè)器官功能障礙到入選時(shí)間之間的間隔期更長(zhǎng)(42h

vs.28h，P=0.003)；Tα1組的基線mHLA-DR水平更低(47.1vs.對(duì)照組58.0%，P=0.02)。WuJ,etal.CritCare.2013;17(1):R8.16日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024日達(dá)仙?提高mHLA-DR表達(dá)水平日達(dá)仙治療患者mHLA-DR比對(duì)照組獲得更顯著改善*P<0.05**mHLA-DR水平提高值Δ第3天/第7天：第3天和第7天mHLA-DR陽性率對(duì)比第0天變化值。mHLA-DR陽性率的動(dòng)態(tài)變化WuJ,etal.CritCare.2013;17(1):R8.

對(duì)照組Tα1組第0天58.251.8第3天62.259.8第7天69.468.917日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024日達(dá)仙?提高患者生存率Tα1組患者治療后的存活時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組存活時(shí)間-事件曲線顯示，Tα1組患者入選試驗(yàn)后的存活時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組。Tα1組和對(duì)照組在28內(nèi)的全因死亡率分別是26.0%和35.0%，具有臨界P值(非分層分析，P=0.062；對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)，P=0.049)WuJ,etal.CritCare.2013;17(1):R8.18日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024日達(dá)仙?降低患者院內(nèi)死亡率日達(dá)仙組患者治療期間的院內(nèi)死亡率顯著低于對(duì)照組**P=0.032WuJ,etal.CritCare.2013;17(1):R8.19日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024Tα1減少器官衰竭120例因碳青霉烯抵抗菌感染而引起膿毒癥的患者，隨機(jī)分為Tα1組（n=60，烏司他丁+Tα11.6mg，2次/天，3天；隨后烏司他丁+Tα11.6mg，1次/天，4天。共治療7天。聯(lián)合碳青霉烯類藥物）和對(duì)照組（n=60，安慰劑聯(lián)合碳青霉烯類藥物）。Ta1治療后器官衰竭情況顯著改善。P<0.001P=0.002入組時(shí)器官衰竭評(píng)分治療28天器官衰竭評(píng)分APACHEII：急性生理與慢性健康評(píng)分。MOF：多器官衰竭評(píng)分。GCS:格拉斯哥昏迷量表。ZhangY,etal.JInfectDis.2008;198(5):723-30.20日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024Tα1治療縮短ICU住院時(shí)間，安全性良好ZhangY,etal.JInfectDis.2008;198(5):723-30.Tα1組患者機(jī)械通氣時(shí)間、多巴胺治療時(shí)間、ICU住院時(shí)間顯著低于對(duì)照組；休克及不良事件發(fā)生率更低*P<0.001***P=0.026P=0.44521日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用9/16/2024Tα1抑制過度炎癥反應(yīng)平均濃度（±SD），ng/L細(xì)胞因子患者分組入組治療8天P（8天時(shí)組間比較）促炎因子THF-αTα1組298.3±107.089.4±54.60.001對(duì)照組293.6±102.6160.2±98.5IL-1βTα1組39.7±23.122.5±9.60.037對(duì)照組41.4±31.439.8±27.3IL-6Tα1組182.7±89.759.6±25.40.018對(duì)照組180.6±89.999.9±50.9抗炎因子IL-4Tα1組101.7±68.0147.1±63.60.040對(duì)照組104.1±69.4123.0±71.2IL-10Tα1組69.0±17.3161.0±56.5<0.001對(duì)照組65.2±19.280.0±20.1