可吸收性外科縫合線同品種臨床評(píng)價(jià)注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

2/2可吸收性外科縫合線同品種臨床評(píng)價(jià)注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請(qǐng)人對(duì)高分子合成可吸收性外科縫合線開展同品種比對(duì)臨床評(píng)價(jià)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)高分子材料合成可吸收性外科縫合線同品種比對(duì)臨床評(píng)價(jià)資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對(duì)高分子合成可吸收性外科縫合線同品種臨床評(píng)價(jià)的一般要求，申請(qǐng)人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供注冊申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于高分子合成材料制成的可吸收性外科縫合線，通常用于一般軟組織縫合。涵蓋的材料包括聚乙醇酸(PGA)、乙交酯-丙交酯共聚物（PGLA）、聚對(duì)二氧環(huán)己酮（PDO）等可吸收合成材料等。常規(guī)的縫線可以是單股或多股形式，可設(shè)計(jì)為免打結(jié)的帶倒刺縫線，亦可設(shè)計(jì)為不帶倒刺的普通可吸收縫線，可用合適的涂層、軟化劑浸漬或處理。按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，可吸收外科縫線分類編碼為02-13-06，管理類別為III類。本導(dǎo)則不適用于具有全新的技術(shù)特性（如采用了全新的工作原理、技術(shù)、材質(zhì)及其比例、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、加工處理方式、表面處理/涂層、使用方式等），或具有全新的臨床適用范圍。本指導(dǎo)原則不適用于三氯生等抗菌涂層縫線、YY1116《可吸收性外科縫線》標(biāo)準(zhǔn)中的I類縫線（可吸收動(dòng)物源性）和DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的可吸收外科縫線等。

二、同品種臨床評(píng)價(jià)的基本要求（一）同品種醫(yī)療器械的選擇注冊申請(qǐng)人需選擇與申報(bào)產(chǎn)品適用范圍相同，技術(shù)特征最為相似的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械。技術(shù)特征一般包含材質(zhì)及其比例、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、表面處理/涂層、降解性能、力學(xué)性能等。必要時(shí)可選擇多個(gè)同品種器械進(jìn)行對(duì)比。（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對(duì)比申報(bào)產(chǎn)品與同品種器械適用范圍需相同，通常表述為“用于適合使用可吸收縫線的軟組織縫合”。同時(shí)，申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征及臨床使用情形，需明確不適用的組織類型或科室類型，如心血管、神經(jīng)、眼科等，同時(shí)需針對(duì)以下信息進(jìn)行重點(diǎn)比對(duì)：1.適用的組織類型：如皮膚、肌肉、胃腸道等2.使用方法：如是否免打結(jié)、一次性使用、預(yù)期組織接觸時(shí)間等。3.禁忌證及注意事項(xiàng)：包括不可使用該縫線的手術(shù)類型、身體部位或患者人群。如：不適用于心血管和神經(jīng)組織的縫合或結(jié)扎及在張力下的長期（超過六周）組織縫合；不可用于不可吸收的人工假體裝置（如人造心臟瓣膜或人工合成的移植物）的連接或固定；本產(chǎn)品不適用于美容提拉手術(shù)；本產(chǎn)品不適用于眼部縫合；本產(chǎn)品不適用于會(huì)陰部位縫合。（三）技術(shù)特征的對(duì)比注冊申請(qǐng)人需比對(duì)申報(bào)產(chǎn)品與同品種的技術(shù)特征，包括但不限于：1.結(jié)構(gòu)組成（1）組成成分的對(duì)比包括主要材料及添加劑、涂層及各成分百分比、染色情況（明確成分及符合的標(biāo)準(zhǔn)）、鑒于可吸收性外科縫線的制造材料是影響終產(chǎn)品力學(xué)性能、降解時(shí)間及產(chǎn)物的重要因素之一，若已知同品種各材料的商品名、CAS號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、平均分子量、分子量范圍及分布、特性粘度、純度、單體殘留、使用量或組成比例、紅外及核磁鑒別等信息，建議以列表形式進(jìn)行對(duì)比。若縫線帶針應(yīng)注明針材質(zhì)、是否帶有涂層等信息。（2）結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，具體包括規(guī)格與直徑、單股/多股、是否帶針（針線連接方式）或其他附件（如墊片等）、倒刺成形及分布方式、倒刺長度、切刺深度及倒刺深度占原線徑的比例、方向及角度等（如適用）。2．物理性能多數(shù)情況下，對(duì)于工藝成熟的如聚乙醇酸(PGA)、乙交酯-丙交酯共聚物（PGLA）、聚對(duì)二氧環(huán)己酮（PDO）可吸收性外科縫線，鑒于YY1116《可吸收性外科縫線》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中有明確接受閾值的性能要求，同品種比對(duì)時(shí)可不進(jìn)行對(duì)比，申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)測值符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求即可，如外觀、規(guī)格、與針線連接強(qiáng)度（帶針縫線）、抗張強(qiáng)度、長度等項(xiàng)目。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定的項(xiàng)目，需結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)及臨床應(yīng)用情況，補(bǔ)充相應(yīng)性能指標(biāo)的對(duì)比，若縫線尾端帶有固定環(huán)，需對(duì)固定環(huán)與線的連接強(qiáng)度等進(jìn)行比較。若縫線帶有倒刺設(shè)計(jì)，需對(duì)比倒刺抓持力。若產(chǎn)品帶有縫合針，建議對(duì)縫合針線徑比等進(jìn)行對(duì)比；若產(chǎn)品帶有墊片，建議對(duì)墊片的材質(zhì)、尺寸、預(yù)期使用部位等進(jìn)行對(duì)比。（四）生物學(xué)特性的對(duì)比重點(diǎn)對(duì)比降解吸收特性：建議申請(qǐng)人闡明產(chǎn)品的降解吸收機(jī)理，通過體內(nèi)研究（可參考《可吸收性外科縫線注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》）來對(duì)比論述申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的降解吸收特性能否滿足臨床使用。對(duì)比的關(guān)鍵內(nèi)容包括縫線的降解吸收速率，縫線質(zhì)量、尺寸、降解周期、組織相容性、傷口愈合情況、組織抓持力隨時(shí)間變化的曲線（倒刺縫線）、抗張強(qiáng)度隨時(shí)間變化的曲線等。說明可吸收縫線的殘留抗張強(qiáng)度的持續(xù)時(shí)間具有臨床意義。具有臨床意義的時(shí)間長度取決于縫線的預(yù)期用途。建議申請(qǐng)人指明吸收特性與預(yù)期用途（如組織縫合能力的保持時(shí)間、目標(biāo)組織的愈合時(shí)間）的一致性。申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證時(shí)，需關(guān)注所選的規(guī)格型號(hào)是否可覆蓋全部申報(bào)產(chǎn)品，所選的同品種產(chǎn)品相應(yīng)測試規(guī)格是否具有可比性，如降解研究選擇的縫線規(guī)格需能覆蓋申請(qǐng)注冊的最大、最小及中等線徑的縫線規(guī)格進(jìn)行研究，研究的縫線線徑規(guī)格之間的差異不得超過兩個(gè)規(guī)格。（五）差異部分的安全有效性證據(jù)注冊申請(qǐng)人需基于上述信息的對(duì)比，充分識(shí)別產(chǎn)品的等同性及差異性，并提供證明差異部分可接受的支持性證據(jù)。若申報(bào)產(chǎn)品與同品種的材料牌號(hào)、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、技術(shù)特征參數(shù)基本一致，論證一致性后可不再額外提供組織縫合效果等動(dòng)物試驗(yàn)。若申報(bào)產(chǎn)品與同品種的縫線設(shè)計(jì)存在差異，需考慮進(jìn)一步補(bǔ)充同品種醫(yī)療器械以論證申報(bào)產(chǎn)品設(shè)計(jì)與已上市產(chǎn)品的等同性。例如，申報(bào)產(chǎn)品為帶倒刺設(shè)計(jì)縫線，但選擇同廠家前代普通可吸收縫線作為同品種，針對(duì)該設(shè)計(jì)差異，建議補(bǔ)充材質(zhì)、結(jié)構(gòu)相同的倒刺縫線（單向倒刺、雙向倒刺、螺旋倒刺等）作為同品種并進(jìn)行各降解周期力學(xué)性能、動(dòng)物縫合效果等比對(duì)測試。若申報(bào)產(chǎn)品與同品種的材料名稱一致，但牌號(hào)不一致，需在論證體內(nèi)降解特性，力學(xué)行為一致的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步觀察動(dòng)物不同組織縫合效果測試，論者差異部分未對(duì)臨床使用的安全有效性帶來不利影響。開展動(dòng)物縫合效果試驗(yàn)時(shí)，需采用可模擬外科縫線預(yù)期使用方式、使用部位的動(dòng)物（如巴馬豬），以進(jìn)一步論證降解吸收特性滿足臨床使用要求。動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)重點(diǎn)考慮以下幾點(diǎn)：1.試驗(yàn)選擇典型手術(shù)部位、組織類型時(shí)，重點(diǎn)關(guān)注申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的縫線規(guī)格及各規(guī)格的縫合部位和組織類型。同時(shí)考慮不同部位的組織張力、組織愈合時(shí)間、組織反應(yīng)性、內(nèi)環(huán)境pH值（如胃腸道的酸性環(huán)境及膽道的堿性環(huán)境）等特點(diǎn)，選擇典型組織類型，如皮膚、粘膜、筋膜、肌肉等，及典型的手術(shù)部位，以腹部為例，包括腹部皮膚、皮下組織、筋膜、腹壁肌層、胃腸壁等。綜上，試驗(yàn)選擇的手術(shù)部位及組織類型需要能覆蓋產(chǎn)品申報(bào)的臨床適用范圍。如申報(bào)特殊的組織部位，如眼科、心血管及神經(jīng)外科等，需單獨(dú)進(jìn)行驗(yàn)證。2.觀察時(shí)間需能覆蓋具有臨床意義的降解時(shí)間，而具有臨床意義的降解時(shí)間周期取決于縫線的預(yù)期用途（如長期或短期降解產(chǎn)品對(duì)應(yīng)的組織縫合能力等）。例如，目前PDO材質(zhì)的縫線在臨床上適用于需要長時(shí)間（可達(dá)6周）傷口支撐的部位，其降解周期通常達(dá)到20周以上。同時(shí)關(guān)注急性反應(yīng)期的情況，如縫合1周。3.評(píng)價(jià)指標(biāo)需包含術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的傷口愈合情況，如愈合進(jìn)度、有無傷口裂開、有無炎性滲出、感染、水腫、紅斑、皮膚溫度、漿液瘤、縫線竇等；皮膚縫合處生物力學(xué)強(qiáng)度測試；組織學(xué)反應(yīng)；失效情況（如可吸收倒刺縫合線，除傳統(tǒng)可吸收縫線隨著降解吸收在張力下的斷裂情形外，是否存在縫線抓持力降低，傷口裂開；倒刺線在組織上形成小的切口，縫合期間出現(xiàn)組織水腫、張力增大等問題或縫合較薄組織時(shí)，是否出現(xiàn)倒刺線劃破甚至切割組織的情況）。若申報(bào)產(chǎn)品的部分測試或研究結(jié)果差于同品種產(chǎn)品，需結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品擬使用的臨床情況、已上市同類產(chǎn)品的水平、申報(bào)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)（如有）、臨床診療要求等資料，綜合分析論證該結(jié)果的臨床可接受性。若無充分證據(jù)，需提供申報(bào)產(chǎn)品符合GCP要求的臨床試驗(yàn)。（六）同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)建議參考《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，提交同品種產(chǎn)品和申報(bào)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，臨床數(shù)據(jù)包括臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)，臨床使用獲得的數(shù)據(jù)可來自中國境內(nèi)和/或境外公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)和合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)，包括臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)等。臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集需保證查準(zhǔn)、查全文獻(xiàn)，具有可重復(fù)性；臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)收集需包括對(duì)已完成的臨床研究、不良事件、與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施等數(shù)據(jù)的收集。申請(qǐng)人可依據(jù)產(chǎn)品的具體情形選擇合適的數(shù)據(jù)來源和收集方法。臨床數(shù)據(jù)中如有縫線的規(guī)格型號(hào)、臨床應(yīng)用部位、縫合方式、傷口愈合情況、隨訪觀察時(shí)間、不良事件及并發(fā)癥等相關(guān)內(nèi)容，建議列表分析?？晌招酝饪瓶p線常見相關(guān)不良事件及并發(fā)癥包括（但不限于）：縫線斷裂、傷口裂開、異物反應(yīng)引起的炎癥、縫線吸收緩慢或不吸收、傷口愈合不良、感染等。

三、參考文獻(xiàn)[1]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號(hào)[Z].[2]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則（2021）：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號(hào)[Z].

[3]國家藥品監(jiān)督管理局.決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（2021）：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號(hào)[Z].[4]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊申報(bào)臨床評(píng)價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則（2021）：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號(hào)[Z].[5]原國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（2018）：原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通