急性有機磷中毒

急性有機磷中毒解毒藥物治療近展有機磷毒物毒性大，中毒後病勢兇險，如不及時搶救或救治不當，病人可在短期內(nèi)迅速死亡。在有機磷毒物中毒的急救中，除儘早充分洗消毒物，維持呼吸、迴圈功能和對癥治療外，正確、及時地應(yīng)用解毒藥物，是搶救成功的關(guān)鍵。一、抗膽鹼藥

有機磷毒物中毒後，膽鹼酯酶(CHE)活性受到抑制失去水解乙醯膽鹼(ACH)的活力，而造成ACH蓄積，作用於膽鹼能受體(CHR)而出現(xiàn)毒蕈堿(M)樣癥狀，煙鹼(N)樣癥狀及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀?？鼓扄|藥和ACH爭奪CHR而阻滯ACH的作用，因而可對抗上述三類癥狀。但目前還沒有一個抗膽鹼藥能同時較好地對抗上述三類癥狀，而只能較好地對抗其中一類或兩類癥狀，且每種抗膽鹼藥的作用特點也不完全相同，因此應(yīng)用時要根據(jù)病人的癥狀選擇用藥，必要時合併用藥。

(一)周圍性抗膽鹼藥

此類藥物主要是阻斷節(jié)後膽鹼能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M—CHR，對抗ACH引起的M樣癥狀，而對中樞N—CHR無明顯作用。其代表藥物為阿托品，此外還有654，654—2和樟柳堿等。本文重點介紹阿托品的臨床應(yīng)用。1．阿托品

阿托品為顛茹類生物鹼，作用於副交感神經(jīng)節(jié)後纖維所支配的器官、組織，阻斷ACH與器官、組織發(fā)生作用，從而表現(xiàn)出抗膽鹼作用。但阿托品只能桔抗ACH的M樣作用，而不拮抗N樣作用。應(yīng)用阿托品後患者表現(xiàn)為心率加速，脈搏增快，腸道平滑肌鬆馳，支氣管擴張，瞳孔散大，腺體分泌減少乃至停止。

阿托品解救肌痙攣，抑制支氣管腺體分泌，以保證呼吸道通暢，防止和治療肺水腫，大劑量對中樞神經(jīng)癥狀有一定作用，但作用較差。

應(yīng)用阿托品解救有機磷中毒必須注意以下幾個問題：(１)劑量：

儘早首次足量應(yīng)用，使血液中儘快達到有效藥物濃度，不但可避免中毒酶“老化”,而且可在短時間內(nèi)減輕或消除中毒癥狀，防止病人突然死亡。因此首次足量給藥愈早，療效愈好，搶救成功率愈高。阿托品首次參考用量為：輕度中毒2—4mｇ，中毒4一10ｍｇ，重度中毒10—20ｍｇ。(2)給藥途徑：

一般以肌肉注射為宜。當病情危急時，應(yīng)採取靜脈注射，但不應(yīng)靜脈滴注，尤其是首次用藥時，禁用靜脈滴注，因靜脈滴注時，藥物不易達到有效血藥濃度。

（3)重複用藥：

有機磷毒物經(jīng)皮膚和消化道吸收中毒時，常由於洗消不徹底，毒物從胃腸道或毒物貯存所(體內(nèi)脂肪或其他組織)重吸收造成病情反復(fù)，而阿托品作用時間短，半衰期約為2h，因此必須重複用藥，鞏固療效。重複用藥的原則是根據(jù)病情ＣＨＥ活力，結(jié)合阿托品的半衰期綜合考慮，絕對不能機械的定時、定量的重複用藥，以防阿托品中毒。輕、中度中毒患者，如洗消徹底，首次足量給藥，一般再給藥１至２次即可基本治癒，中毒較重者，如首次足量給藥30一60min後未出現(xiàn)阿托品化指征，可重複用藥。重複用藥只能用單方阿托品，而不能用含有阿托品的複方製劑。(4)阿托品化指征：

用藥後毒蕈堿癥狀迅速消失或出現(xiàn)阿托品反應(yīng)，即口幹、皮膚乾燥、心率90一100bpm可認為達到輕度阿托品。瞳孔擴大不是阿托品化的可靠指征，有的患者應(yīng)用大劑量阿托品，甚至中毒也不一定出現(xiàn)瞳孔擴大(有機磷毒物蒸氣態(tài)染毒者最常見),故瞳孔散大和顏面潮紅不能作為阿托品化的可靠指征。(5)停用阿托品指征：

當患者出現(xiàn)輕度阿托品化的指征後，應(yīng)及時改為維持量，如繼續(xù)給予大劑量阿托品，將抑制機體調(diào)節(jié)機制和CHE活力，以致使ACH釋放增多，出現(xiàn)肺水腫和腦水腫導(dǎo)致病人膽鹼能神經(jīng)興奮的惡性循環(huán)和呼吸麻痹而死亡。停用阿托品的指征為：

患者CHE活力恢復(fù)至50％一60％以上，或紅細胞CHE恢復(fù)正常值30％以上，可考慮停藥觀察。觀察12h以上，CHE活力仍保持在60％以上，可以出院。(6)阿托品中毒問題：

阿托品中毒和有機磷中毒在晚期臨床上不易鑒別。一般說來，阿托品中毒多表現(xiàn)為瞳孔擴大、幻視、幻覺、煩燥不安、不自主動作、抽搐、尿瀦留、潮紅、乾燥、體溫上升，停用阿托品後癥狀很快好轉(zhuǎn)；而有機磷中毒主要表現(xiàn)為淡漠、昏迷、肌震顫、瞳孔縮小應(yīng)用阿托品癥狀有改善。值得注意的是：

阿托品首次劑量或一次劑量過大(＞50ｍｇ)往往是患者未出現(xiàn)反應(yīng)時即處於抑制狀態(tài)，繼續(xù)大劑量給藥至發(fā)生阿托品中毒，其阿托品化的表現(xiàn)始終不明顯。高紀理等介紹阿托品臨床效應(yīng)評分表，如為4—6分，可判為阿托品化，7—9分為阿托品中毒，可供參考(表l)。

表l阿托品臨床效應(yīng)評分表

癥狀體征評分神志清或輕度煩燥1譫妄、躁動2皮膚乾燥l體溫＞38℃3瞳孔散大l肺部羅音消失l心率＞120bPml尿瀦留l下列情況可列為識別阿托品過量或中毒的線索：

①體溫持續(xù)在39—40℃或更高，心跳＞180bpm(＜6歲）或＞160bpm(＞6歲)者；

②瞳孔過分散大；

③應(yīng)用阿托品後原有中毒癥狀曾一度好轉(zhuǎn)，在未減量的情況下癥狀反而加重者；④在應(yīng)用阿托品過程中曾出現(xiàn)阿托品化指征，繼用後指征反而不明顯或消失者；

⑤原意識清，應(yīng)用阿托品後曾出現(xiàn)躁動，繼用後躁動停止並漸昏迷者；

⑥原雙肺無異常，治療後出現(xiàn)羅音或咳出血性分泌物者；⑦心率、呼吸由快變慢，由規(guī)則變不規(guī)則；

⑧外周血管嚴重擴張、充血，四肢末梢由冷變暖再變冷，並出現(xiàn)有效血循環(huán)、血量相對不足表現(xiàn)者；

⑨視網(wǎng)膜血管嚴重擴張、充血，原看不到的視網(wǎng)膜微血管明顯可見者；⑩出現(xiàn)嚴重腸麻痹、尿瀦留或尿失禁者。阿托品中毒的治療主要是對癥治療，早期用巴妥類，必要時用毛果蕓香堿，但禁用新斯的明、毒扁豆等膽鹼酶抑制劑。(7)心率過快患者應(yīng)用阿托品的問題：

如心率＞160bpm，而有明確的有機磷中毒的癥狀，如瞳孔縮小，皮膚蒼白或無明顯潮紅，肺部羅音較多，仍為阿托品用量不足，可繼續(xù)使用，隨著阿托品的應(yīng)用，心率可逐漸減慢；如有阿托品化指征而心率過快，應(yīng)暫?；驕p少阿托品用量進行觀察。(８)併發(fā)腦水腫患者的處理：

腦水腫時，阿托品臨床效應(yīng)低下，即使使用大劑量阿托品也無阿托品化表現(xiàn)。其機理為急性腦水腫時，顱內(nèi)壓急驟上升，顱內(nèi)血流灌注明顯下降，致藥物濃度相對較低，不能在腦內(nèi)充分發(fā)揮起抗膽鹼作用。使用脫水劑消除成減輕腦水腫後，可見其臨床效益增強。(9)反跳問題：

目前對有機磷中毒的反跳問題尚缺不乏明確的標準，一般認為：當經(jīng)過搶救，病人癥狀明顯好轉(zhuǎn)後，又重新出現(xiàn)有機磷中毒癥狀加重，病情急劇惡化，經(jīng)大劑量阿托品治療效果不太滿意並排除阿托品過量、中毒的可能性後，可確定診斷。反跳的原因主要與毒物或減量過快，輸液不當或體內(nèi)臟器損害有關(guān)。對反跳的治療，目前尚無有效的方法。早期徹底清除毒物，洗胃後置Renfuss管行膽汁引流，早期足量反復(fù)應(yīng)用阿托品，使之快速阿托品化，足量應(yīng)用複能劑，防止輸液過快，密切觀察病情，注意反跳先兆並給予及時處理，對嚴重中毒者，配合使用糖皮質(zhì)激素和輸血等綜合治療?！┏霈F(xiàn)反跳阿托品用量仍是關(guān)鍵，量少達不到治療目的，過量易引起阿托品中毒，同時抑制ACH的回饋調(diào)節(jié)機制。我們的經(jīng)驗是：

阿托品用量首次加倍，逐漸遞加首次用量的l/4—l/2，間隔5—10min靜注一次，直至M樣作用消失或減輕，以此量靜注，15一30min一次，直至阿托品化，同時注意觀察病情，隨時調(diào)整用量，並配以輸血或換血以補充膽鹼酯酶。阿托品對中摳N—CHR無明顯作用，故對有機磷毒物中毒引起的中樞神經(jīng)癥狀，如驚厥、躁動不安和中樞性呼吸抑制等作用較差，因此當病人出現(xiàn)中樞性呼吸抑制等嚴重中毒癥狀或外周呼吸肌麻痹時，且排除由於阿托品過量引起者，必須使用中樞性抗膽鹼藥和其他藥物進行治療。

2．山茛菪堿(654)、654—2

山茛菪堿是從茄科植物唐古特茛菪中提出的生物鹼，又稱654,其人工合成品稱654—2。此類藥物能選擇性地阻斷節(jié)後膽鹼能神經(jīng)支配效應(yīng)器上的M受體，因而能拾抗ACH的M樣作用。它鬆馳支氣管平滑肌和解除微血管痙攣作用明顯，抑制腺體分泌和散瞳作用較弱(約為阿托品的l/20—1/10入不易透過血腦屏障，輕度中毒10mg，中度10—20mg，重度30一40mg，5一l0min重複注射。阿托品化後，逐漸延長間隔時間和減量，以至停藥。

3．樟柳堿

樟柳堿(Anisodine)也是從茄科植物唐古物茛菪中分離出的一種生物鹼其外周抗膽鹼作用與654相似或較強，而較阿托品為弱，毒性較阿托品、山茛菪堿、東莨菪堿為小。該藥在有機磷中毒的搶救中應(yīng)用不多，其效果尚待進一步觀察。

(二)中樞性抗膽鹼藥：此類藥物對中樞M—CHR均有明顯作用，不僅能對抗有磷毒物中毒引起的M樣癥狀,且能較好地減輕或消除中樞神經(jīng)癥狀，如驚厥、躁動不安和中樞性呼吸抑制等。常用的有東莨菪堿和苯那辛，此外還有苯甲托品和開馬君。

1．東茛菪堿

東莨菪堿的外周作用與阿托品相似，僅作用強度不同，對虹膜括約肌睫狀肌和腺體M受體阻斷作用較強，而對心血管的作用較弱。其中樞抗膽鹼作用在小劑量時表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜，較大劑量時產(chǎn)生催眠作用，可有效地對抗ACH引起的煙鹼樣作用，緩解肌震顫。東茛菪堿的優(yōu)點為：

①抑制大腦皮層，解除中樞興奮癥狀較好；

②興奮呼吸中樞；

③對肌震顫有效(紋狀體內(nèi)抗膽鹼作用，使骨路肌張力下降);

④安全範圍較大。根據(jù)國內(nèi)經(jīng)驗介紹，合用東茛菪堿與解磷定優(yōu)於合用阿托品與解磷定。有報導(dǎo)東茛菪堿搶救有機磷中毒的死亡率為4.64％，而阿托品為12.67％，有顯著差異。其用法：開始0.9-3mg，靜注，以後每10一20min重複1次，要求在lh內(nèi)達到莨菪鹼化，然後維持給藥2—4d。真不良反應(yīng)有嗜睡、口幹、視力模糊、體溫升高等，過量可引起譫妄、躁動，甚至驚厥，可用巴比妥類藥或水合氯醛解救。

2．苯那辛(Benactyzine)

是一種作用類似東茛菪堿的抗膽鹼藥，兼有輕度中樞安定作用，主要用於胃腸道疾病，不單獨用於有機磷中毒的搶救，可與抗膽鹼藥、膽鹼酯酶重活化劑組成複合解毒應(yīng)用，如目前常用的解磷注射液等。

(三)中樞、外周性抗膽鹼藥

此類藥物對中樞神經(jīng)M—CHR及外周M—cHR服和N—CHR均有阻斷作用，其代表藥為長效托寧。是具有較強的中樞抗膽鹼(抗M，N)作用和較強的外周抗膽鹼(抗M強，抗N輕弱)作用的新型抗膽鹼藥。作用持續(xù)時間較長，有效劑量小。參考用量為l一2mg／次二、膽鹼脂酶重活化劑有機磷毒物進人體內(nèi)和CHE結(jié)合而成磷醯化酶(中毒酶),在中毒酶“老化”之前，重活化劑能使中毒酶重活化，恢復(fù)其水解ACH的能力，這類藥物叫複能劑或重活化劑。目前國內(nèi)外臨床常用的重活化劑有

解磷定(PAM—I）

氯磷定(PAM—cI)、

甲磺磷定(PZS)、

雙複磷(LUH6)、

雙解磷(TMB4)，

這類藥物均含有季銨基和肟基兩個功能基因。季銨基是一個陽離子頭，能與中毒酶的陰離子通過靜電引力相結(jié)合，促使藥物靠近：中毒酶。肟基部位與磷醯基接近，陰離子肟基和磷鮚化CHE的磷原子親合力較強結(jié)合成肟類—磷酷化酶複合物，爾後磷醯肟從中毒酶上脫落，使CHE游離出來，恢復(fù)其水解ACH能力。此外此類藥物尚有對抗有機磷中毒引起的肌顫、肌無力和肌麻痹及輕度的阿托品樣作用。

1．解磷定

為碘甲烷鹽，含有一個肟基，略溶於水，作用迅速，靜注後數(shù)分鐘可出現(xiàn)效果，後在肝臟分解，從腎排泄，作用僅維持l.5h。使用時需注意以下幾個問題。(1)劑量：

早期首次足量給藥。對中毒較久，中毒酶已“老化”的病例，該藥難以發(fā)揮活化效能。一般認為，中毒48h以後再給重活化劑，療效較差或無明顯的重活化劑，療效較差或無明顯的重活化作用。若中毒酶完全“老化”,再給重活化劑或中毒後給予過量的重活化劑，則與磷醯化中毒酶或者有機磷毒物形成有毒或毒性更強的磷醯肟。因此必須掌握給藥時機及劑量，其參考劑量為，輕度中毒O.4—0.8;中度0.8-l.6；重度l.6-2.8。重活化劑足量的指標是：用藥後煙鹼樣中毒癥狀如肌顫、呼吸肌麻痹消失，全血CHE或紅細胞CHE活性分別恢復(fù)至正常值的50％一60％，30％以上(當中毒酶已老化時例外)。(2)重複用藥：因該藥排出較快，半衰期短，必須重複用藥，以便維持適當?shù)难帩舛取Ｖ匮}用藥量及間隔時間應(yīng)根據(jù)病情或CHE活力而定，不能機械地定時，定量給藥。(3)給藥途徑：可採取靜注或肌注。靜注給藥快，但排泄亦快，不能維持較長時間的有效血濃度；肌注給藥3—5min便可產(chǎn)生明顯作用，一般情況下以肌注為宜。當病人呼吸迴圈衰竭時，宜採取靜注給藥，但不宜靜滴給藥，因不能達到有效的血藥濃度。靜滴只宜在首先肌注或靜注給藥達到血藥濃度後採用。(4)配伍：本藥與抗膽鹼藥配伍用，才能收到標本兼治，較全面地對抗中毒癥狀。該藥在鹼性溶液中不穩(wěn)定，易水解成有毒的氯化物，故忌與鹼性藥物配伍應(yīng)用。2．氯磷定

為氯甲烷鹽，藥理作用同PAM—I,優(yōu)點性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性大，含肟量較PAM—I，lPAM—cI的作用強度相當於l.53PAM—I,為目前搶救有機磷中毒的首選藥物。參考用量為：輕度中毒0.5—0.75;中度O．75-l.5;重度l.5—2.5。應(yīng)用注意事項同PAM-I。3．雙複磷

為含兩個肟基的重活化劑，作用較PAM—I，PAM—CI強，治療指數(shù)與PAM-I相比為153:12。該藥可通過血腦屏障，對緩解中樞神經(jīng)癥狀有較好的作用?？梢云は?、肌肉或靜脈注射，靜注時宜緩慢，但須在5min內(nèi)注完。副作用有面部發(fā)緊，咽、四肢及全身發(fā)麻，灼熱，顏面潮紅，脈搏增快及血壓波動，噁心嘔吐等，一般均不嚴重，數(shù)小時自行消失，不需特殊處理。少數(shù)患者有癔病發(fā)作。參考用量為：輕度中毒0.25-0.5，中度O.5-0.75;重度0．75—1.0，用藥注意同PAM—I。

4．雙解磷

亦為含2個肟基的重活化劑，作用較PAM-I,PAM—CI強，與LUH6相同，該藥與LUH6相比，不能通過血腦屏障，緩解中樞神經(jīng)癥狀比解磷定更差，且副作用較多，故一般不主張一起用。其參考用量為：輕度中毒0.125-0.25；中度0．25-0.5；重度0.5-0．75。三、複合解毒製劑不同類型的膽鹼脂酶重活化劑和抗膽鹼藥抗毒特點不同，也都有一定局限性，故近年來多主張合併用藥。如抗膽鹼藥能對抗M樣中毒癥(治標),而且作用快；膽鹼脂酶重活化劑不但能使中毒酶活性重活化(治本),而且能對抗N樣中毒癥狀，使肌顫、肌無力和肌麻痹消失，因此二者合用，可取長補短，標本兼治，取得較好療效。在抗膽鹼藥的應(yīng)用中，將周圍作用較強的抗膽鹼藥和中樞性抗膽鹼藥合用，可以收到良好效果。

因此目前急救治療有機磷中毒時，傾向於用不同藥物組成的複方進行救治。目前國內(nèi)常用的複方製劑有解磷注射液和苯克磷(雙複磷)注射液。

1.解磷注射液

本品每支含阿托品3mg，氯磷定600mg，苯那辛3mg，是由兩個抗膽鹼藥(1個周圍抗膽鹼藥，1個中樞性抗膽鹼藥)和1個重活化劑組成。使用方便，起效快，一般可肌肉注射，必要時靜脈注射。參考用量：輕度中毒1/2-1支，中度1一2支，重度2—3支。本藥所含重活化劑的劑量不足，如用於中、重度中毒，應(yīng)同時加用氯磷定500一1000mg。首次給藥半小時後，如需重複用藥，可給首次用藥的半量。當病人癥狀好轉(zhuǎn)後，根據(jù)病情改用單方維持治療。以M樣癥狀為主時，可用阿托品或長效托寧l一2mg;有N樣癥狀或CHE活力低於50%時，可用氯磷定。當達到阿托品化指征時改為維持量。2．苯克磷(雙複磷)注射液

本品由芐托品(Benztropine),開馬君(Kemadrin)及雙複磷組成。芐托品與開馬君屬抗膽鹼藥，具有較強的中樞與周圍作用，此外尚有抗驚厥，抗震顫與抗僵硬作用，芐托品對中樞顯示鎮(zhèn)靜效果，作用持續(xù)時間較長，開馬君對中樞顯示興奮效果，作用較迅速。二者合用有顯著的協(xié)同抗毒作用，雙複磷含2個肟基，重活化作用強，且可通過血腦屏障，因此三藥組成的苯克磷注射液對有機磷中毒的抗毒效價高，療效