第三章 藥物效應(yīng)動力學(xué)

1第三章作者：

單位：藥物效應(yīng)動力學(xué)第一節(jié)藥物的基本作用第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)目錄熟悉了解掌握藥物作用、不良反應(yīng)、受體、激動藥、拮抗藥、效能、效價等概念；量-效關(guān)系的概念及意義。受體分類。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)類型。影響藥物作用及相互作用的因素。重點難點第一節(jié)藥物的基本作用5第一節(jié)藥物的基本作用6第一節(jié)藥物的基本作用7第一節(jié)藥物的基本作用1、藥物作用（drugaction）是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用。一、概念2、藥理效應(yīng)(pharmacologicaleffect)是藥物原發(fā)作用引起的機(jī)體反應(yīng)，是藥物作用的結(jié)果。作用效應(yīng)去甲腎上腺素激活血管平滑肌α受體血管平滑肌收縮、血壓上升8第一節(jié)藥物的基本作用藥理效應(yīng)的基本類型：興奮：使原有功能水平提高稱為興奮或亢進(jìn)抑制：使原有功能水平降低稱為抑制或麻痹9第一節(jié)藥物的基本作用10第一節(jié)藥物的基本作用藥物作用的基本類型1、直接與間接——原發(fā)、繼發(fā)調(diào)節(jié)——從藥物作用的原理來看2、局部與全身——入血前、入血后——從藥物作用的部位來看3、特異性與選擇性特異性——藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。選擇性——只作用于某些組織和器官，對其他組織和器官沒有作用。第一節(jié)藥物的基本作用二、藥物作用的選擇性和兩重性藥物作用的選擇性（selectivity）：機(jī)體不同組織器官對藥物的敏感性差異，一定劑量的藥物對某一組織器官有作用或作用強(qiáng)，而對另外一些組織器官無作用或作用弱。藥物作用的兩重性：治療作用與不良反應(yīng)有時根據(jù)治療目的而互換。治療作用：能達(dá)到防治效果的作用不良反應(yīng)：與治療目的無關(guān)，對患者不利的作用1、治療作用第一節(jié)藥物基本的作用符合用藥目的，并有利于患者恢復(fù)健康的治療作用。對因治療（etiologicaltreatment）對癥治療（symptomatictreatment）13第一節(jié)藥物基本的作用治本14第一節(jié)藥物基本的作用治標(biāo)治本急則治其標(biāo)（對癥），緩則治其本（對因），標(biāo)本兼治在治療作用中對因治療固然重要，但是在危重情況下，如休克、心力衰竭時，對癥治療也不可忽視?；驹瓌t：15第一節(jié)藥物基本的作用第一節(jié)藥物的作用2、不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）凡與用藥目的無關(guān)，并為患者帶來不適或痛苦的反應(yīng)。二、藥物作用的選擇性和兩重性第一節(jié)藥物的作用1.副作用（sideeffect）2.毒性反應(yīng)（toxiceffect）3.變態(tài)反應(yīng)，過敏反應(yīng)（allergicreaction）4.繼發(fā)反應(yīng)（Secondaryreaction）5.后遺效應(yīng)（residualeffect）6.停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）7.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction）8.三致反應(yīng)（致畸、致癌、致突變）2、不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）18治療胃腸痙攣192.毒性反應(yīng)toxicreaction劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多時發(fā)生的危害性反應(yīng)。藥物用量過大急性毒性用藥時間過長慢性毒性病人敏感性、個體差異、病理狀態(tài)或藥物合用第一節(jié)藥物的基本作用2、不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）習(xí)題D

C

1、治療胃腸痙攣出現(xiàn)口干、心悸等屬于阿托品的反應(yīng)是（

）A.變態(tài)反應(yīng)

B.后遺效應(yīng)

C.毒性反應(yīng)D.副反應(yīng)

E.特異質(zhì)反應(yīng)2、長期大劑量應(yīng)用引起的肝損害等屬于四環(huán)素的反應(yīng)是（

）A.變態(tài)反應(yīng)

B.后遺效應(yīng)

C.毒性反應(yīng)D.副反應(yīng)

E.特異質(zhì)反應(yīng)213.變態(tài)反應(yīng)allergicreaction過敏體質(zhì)患者用某些藥物，出現(xiàn)的與藥物原有效應(yīng)和劑量無關(guān)的癥狀如皮疹、發(fā)熱、休克、肝腎功能損害等反應(yīng)，又稱過敏反應(yīng)。最典型的例子是青霉素引起的過敏性休克第一節(jié)藥物的基本作用2、不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）224、繼發(fā)效應(yīng)（secondaryreaction）繼發(fā)于治療作用之后的不良反應(yīng)，又稱治療矛盾。如耐藥性的產(chǎn)生第一節(jié)藥物的基本作用2、不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）235、后遺效應(yīng)（aftereffect）藥物停用后，血藥濃度已降至閾濃度以下時，仍殘存的藥理效應(yīng)。如服用苯巴比妥，次晨仍有困倦、頭昏、乏力等宿醉現(xiàn)象第一節(jié)藥物的基本作用2、不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）習(xí)題B

E

1、應(yīng)用地西泮催眠次晨出現(xiàn)的乏力、困倦等不良反應(yīng)屬于（

）A.變態(tài)反應(yīng)

B.后遺效應(yīng)

C.毒性反應(yīng)D.副反應(yīng)

E.特異質(zhì)反應(yīng)2、肌內(nèi)注射青霉素引起的皮疹或過敏性休克等不良反應(yīng)屬于（

）A.停藥反應(yīng)

B.后遺效應(yīng)C.毒性反應(yīng)

D.副反應(yīng)

E.變態(tài)反應(yīng)256.停藥反應(yīng)withdrawalreaction患者長期用藥，突然停藥后原有疾病加重，又稱回躍反應(yīng)(reboundphenomenon)。第一節(jié)藥物的基本作用2、不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）26第一節(jié)藥物的基本作用7.特異質(zhì)反應(yīng)idiosyncrasy少數(shù)特異質(zhì)患者對某些藥物反應(yīng)特別敏感，出現(xiàn)的與常人不同的特殊反應(yīng)。2、不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）缺乏葡萄糖6-磷酸脫氫酶的患者服用伯氨喹會發(fā)生溶血性貧血；體內(nèi)膽堿酯酶活性低的應(yīng)用琥珀膽堿可能發(fā)生窒息。278、特殊毒性致癌carcinogenesis:

某些藥物可能致癌。致畸teratogenesis:某些藥物可能導(dǎo)致胎兒死亡、嬰兒出現(xiàn)機(jī)能或結(jié)構(gòu)異常。致突變mutagenesis:藥物可能引起細(xì)胞的遺傳物質(zhì)（DNA）異常，從而使遺傳結(jié)構(gòu)發(fā)生永久性改變。第一節(jié)藥物的基本作用2、不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）第一節(jié)藥物的基本作用習(xí)題D

A

1、某些患者應(yīng)用伯胺喹產(chǎn)生溶血性貧血，該反應(yīng)屬于伯胺喹的（

）A.停藥反應(yīng)

B.后遺效應(yīng)C.毒性反應(yīng)

D.特異質(zhì)反應(yīng)

E.變態(tài)反應(yīng)2、高血壓患者長期服用普萘洛爾突然停藥出現(xiàn)的血壓回升屬于（

）A.停藥反應(yīng)

B.后遺效應(yīng)C.毒性反應(yīng)

D.副反應(yīng)E.特異質(zhì)反應(yīng)小結(jié)1治療作用：對因治療、對癥治療急則治其標(biāo)（對癥），緩則治其本（對因），標(biāo)本兼治不良反應(yīng)：與治療目的無關(guān)，對患者不利的作用1.副作用2.毒性反應(yīng)3.變態(tài)反應(yīng)，過敏反應(yīng)4.繼發(fā)反應(yīng)5.后遺效應(yīng)6.停藥反應(yīng)7.特異質(zhì)反應(yīng)

8.三致反應(yīng)（致畸、致癌、致突變）第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一、受體的概念

受體研究的由來抓住現(xiàn)象，提出假說，驗證、修訂。1978年，Langley:阿托品阻滯毛果蕓香堿促進(jìn)貓唾液分泌的作用—存在能與藥物結(jié)合的物質(zhì)。1905年，煙堿和箭毒分別能興奮和抑制骨骼肌—存在接受物質(zhì)(receptivesubstance)1908年，Ehrlich提出受體(receptor)第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一、受體的概念受體：存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)內(nèi)或細(xì)胞核上的大分子化合物（如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等），是具有識別和傳遞信息、引起效應(yīng)的細(xì)胞成分。配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)。33第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物和特異性受體結(jié)合方式:(1)離子鍵(2)氫鍵(3)范德華引力(4)共價鍵1.特異性（specificity）一種特定受體只與其特定配體相結(jié)合。2.靈敏性（sensitivity）受體只需與很低濃度的配體結(jié)合就能產(chǎn)生顯著的效應(yīng)。

3.飽和性（saturability）受體數(shù)量是有限的。4.可逆性（reversibility）配體與受體的結(jié)合是可逆的。5.多樣性（multiple-variation）同一受體分布到不同細(xì)胞產(chǎn)生不同的效應(yīng)。二、受體的特性第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)35第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)三、受體學(xué)說1.占領(lǐng)學(xué)說（OccupationTheory）2.速率學(xué)說（RateTheory）3.變構(gòu)學(xué)說，即二態(tài)模型理論（TwoModelTheory）36由Clark于1926年提出：受體必須與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)。效應(yīng)的強(qiáng)弱與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時出現(xiàn)最大效應(yīng)。第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1.受體占領(lǐng)學(xué)說37第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1.受體占領(lǐng)學(xué)說實際上，對于不同的藥物，占領(lǐng)同樣比例的受體，但產(chǎn)生的效應(yīng)相差甚遠(yuǎn)。Ariens(1956年)對經(jīng)典的受體學(xué)說提出了修正。藥物需具內(nèi)在活性(intrinsicactivity)，方具產(chǎn)生效應(yīng)的能力親和力(affinity)內(nèi)在活性(intrinsicactivity)38第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1.受體占領(lǐng)學(xué)說親和力(affinity)藥物與受體結(jié)合的能力，不同藥物與受體的親和力不同內(nèi)在活性(intrinsicactivity)

反應(yīng)效能，以α表示

0<α<1;α=0無內(nèi)在活性;α=1，內(nèi)在活性強(qiáng)作用于受體的藥物分類1.激動藥（agonist）既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物。（1）完全激動藥（fullagonist）：激動藥與受體既有高親和力，又有高內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合產(chǎn)生最大效應(yīng)。（2）部分激動藥（partialagonist）：在受體全部占領(lǐng)時僅能產(chǎn)生較小的反應(yīng)。（3）反向激動藥（inverseagonist）：與激動藥結(jié)合到相同的受體，能夠逆轉(zhuǎn)受體的固有活性，顯示與受體激動藥相反的藥理效應(yīng)。第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)40第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1、激動藥(agonist)分類:完全激動藥(fullagonist):α=1部分激動藥(partialagonist):0<α<12.拮抗藥（antagonist）：能阻斷受體活性的配體稱為拮抗藥，它能與R結(jié)合，具有較強(qiáng)的親和力而無內(nèi)在活性（α=0）。它們本身不產(chǎn)生作用，但可拮抗激動藥的效應(yīng)。（1）競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）：藥物與受體有親和力但不產(chǎn)生受體激動效應(yīng)，可以阻止激動藥與該受體的結(jié)合。（2）非競爭性拮抗藥（non-competitiveantagonist）：分別與激動藥結(jié)合到受體蛋白上不同的結(jié)合位點，阻止激動藥引起受體激動的藥物。二、作用于受體的藥物分類第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)二、作用于受體的藥物分類第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用于受體的藥物分類第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)占領(lǐng)學(xué)說并不完善第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有的藥物在產(chǎn)生最大效應(yīng)時，常有95%~99%的受體未被占領(lǐng)，這些受體稱為閑置受體或稱儲備受體（sparereceptor）45第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2.速率學(xué)說由Paton于1961年創(chuàng)立。該學(xué)說認(rèn)為藥物作用最重要的因素是藥物分子與受體結(jié)合和分離的速度，即藥物分子與受體碰撞的頻率。藥物作用的效應(yīng)與其占有受體的速率成正比。46第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)3.變構(gòu)學(xué)說，即二態(tài)模型理論（TwoModelTheory）受體蛋白有兩種可以互變的構(gòu)型狀態(tài)：活動狀態(tài)(active,Ra)與靜息狀態(tài)(inactive,Ri)激動藥對Ra的親和力大于對Ri的親和力，并同時激動受體產(chǎn)生效應(yīng)。拮抗藥對Ra及Ri的親和力相等，并不改變兩種受體狀態(tài)的平衡反向激動藥對Ri的親和力大于Ra，藥物與受體結(jié)合后引起與激動藥相反的效應(yīng)C

D1.患者，女，40歲，因牙痛采用阿司匹林進(jìn)行治療，患者出現(xiàn)了惡心、嘔吐和上腹不適等癥狀。副作用是（）A.用量過大引起的反應(yīng)B.長期用藥引起的反應(yīng)C.在治療量時產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的藥理作用D.停藥后出現(xiàn)的反應(yīng)2.藥物對受體的激動和阻斷取決于(

)

A.劑量大小B.強(qiáng)度高低C.親和力大小D.內(nèi)在活性習(xí)題1、根據(jù)受體存在的位置，分為以下三類：（1）細(xì)胞膜受體：位于細(xì)胞膜上，如腎上腺素受體。（2）胞漿受體：位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，如腎上腺皮質(zhì)激素受體。（3）胞核受體：位于細(xì)胞核內(nèi)，如甲狀腺素受體。四、受體類型第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外胞內(nèi)胞膜離子通道AChACh2、根據(jù)受體結(jié)構(gòu)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制分類1）配體門控離子通道受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)N-膽堿受體由5個亞基在細(xì)胞膜內(nèi)排列圍成離子通道，當(dāng)與乙酰膽堿（ACh）結(jié)合時，膜通道開放，膜外的陽離子（以Na+為主）內(nèi)流，引起突觸后膜的電位變化。N膽堿受體ααγδβNa+第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)四、受體類型2）G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)四、受體類型是一類由GTP（三磷酸鳥苷）結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白組成的受體超家族，是目前發(fā)現(xiàn)的種類最多的受體，包括生物胺、激素、多肽激素、神經(jīng)遞質(zhì)等。均可通過第二信使分子，才能產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)，從而產(chǎn)生生物效應(yīng)。2）G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體包含7次跨膜區(qū)段。其N末端位于膜外，具有糖基化位點。N端C端細(xì)胞膜外側(cè)內(nèi)側(cè)O1O2O3i1i2i3G蛋白偶聯(lián)受體第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)四、受體類型2）G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)四、受體類型53第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)四、受體類型G蛋白類型1、興奮型G蛋白（GS）：激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），催化ATP脫去一個焦磷酸而生成cAMP，增加cAMP；生成的cAMP作為第二信使通過激活A(yù)PK（cAMP依賴性蛋白激酶）：使靶細(xì)胞蛋白磷酸化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)四、受體類型G蛋白類型2、抑制型G蛋白（Gi）：抑制AC，減少cAMP；3、磷脂酶C型G蛋白（Gp）：激活磷脂酰特異的磷脂酶C（PLC）；4、轉(zhuǎn)導(dǎo)型（Gt）3）酪氨酸激酶受體第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)四、受體類型胰島素及一些生長因子的受體本身具有酪氨酸蛋白激酶的活性,稱為酪氨酸激酶受體(TyrosineKinaseReceptor)3）酪氨酸激酶受體第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)四、受體類型受體與配體結(jié)合后，受體變構(gòu)，酪氨酸磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶，引起一系列細(xì)胞內(nèi)信息傳遞胰島素生長因子（IGF1）、表皮生長因子（EGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）及某些淋巴因子的受體均屬于此類4）DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)型受體（細(xì)胞內(nèi)受體）第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)四、受體類型甾（zai）體激素、甲狀腺激素、維生素D及維生素A受體是可溶性的DNA結(jié)合蛋白，其作用是調(diào)節(jié)某些特殊基因的轉(zhuǎn)錄。4）DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)型受體（細(xì)胞內(nèi)受體）第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)四、受體類型甾體激素受體存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，與相應(yīng)的甾體激素結(jié)合成復(fù)合物后，以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮作用甲狀腺激素受體存在于細(xì)胞核內(nèi)，功能與甾體激素大致相同受體與配體作用過程中，受體數(shù)目和親和力的變化。（1）根據(jù)受體調(diào)節(jié)的效果分類：向下調(diào)節(jié)和向上調(diào)節(jié)。向下調(diào)節(jié):是指在長期使用一種激動藥后，組織或細(xì)胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象，又稱受體脫敏如：長期使用激動劑如用異丙腎上腺素治療哮喘，可以使受體的數(shù)目減少療效逐漸下降

五、受體調(diào)節(jié)第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體與配體作用過程中，受體數(shù)目和親和力的變化。（1）根據(jù)受體調(diào)節(jié)的效果分類：向下調(diào)節(jié)和向上調(diào)節(jié)。向上調(diào)節(jié):是指受體激動藥水平降低或長期應(yīng)用拮抗藥后，組織或細(xì)胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性增強(qiáng)的現(xiàn)象，又稱受體增敏如：用普萘洛爾可以出現(xiàn)受體的數(shù)目增加，突然停藥就會引起反跳現(xiàn)象，表現(xiàn)為敏感性增高五、受體調(diào)節(jié)第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體與配體作用過程中，受體數(shù)目和親和力的變化。（2）根據(jù)被調(diào)節(jié)的受體種類是否相同分類：同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié)。同種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，使自身的受體發(fā)生變化。異種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，對另一種受體產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用。五、受體調(diào)節(jié)第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)六、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1、第一信使：指多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子（包括白細(xì)胞介素和生長因子兩大類）等細(xì)胞外信使物質(zhì)。2、第二信使：cAMP、cGMP、肌醇磷脂、以及Ca2+

。將配體信息進(jìn)行增強(qiáng)、整合、分化，向細(xì)胞內(nèi)傳遞。3、第三信使：是指負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，包括生長因子、轉(zhuǎn)化因子等。參與基因調(diào)控，細(xì)胞增殖和分化，以及腫瘤的形成等過程第二節(jié)受體理論和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第二信使受體在識別相應(yīng)配體或藥物，并與之結(jié)合后，需要通過細(xì)胞內(nèi)的