Microbial Data Deviation Investigations in the中英文雙版本完整

技術(shù)報(bào)告第88號 5 5 5 5 6范圍 6 7 7 9 9 9 9 9 3.2.MicrobiologistRolein 微生物學(xué)家在制造調(diào)查中的作用 3.3.MicrobiologyLaboratoryMa 微生物實(shí)驗(yàn)室管理職責(zé) 質(zhì)量控制部門職責(zé) 4.0PhaseI:Conducting 第一階段：進(jìn)行微生物實(shí)驗(yàn)室調(diào)查 微生物鑒定 第一階段：需要考慮的具體要點(diǎn) 25細(xì)菌內(nèi)毒素檢測調(diào)查 4.2.3.AntimicrobialEffeInvestigations 抗菌有效性測試調(diào)查 28 支原體檢測調(diào)查 29 無菌過程模擬失敗(培養(yǎng)基填充) 32 公用事業(yè)監(jiān)控 第一階段：結(jié)論和后續(xù)步驟 37第二階段：制造調(diào)查 根本原因分析 第二階段：需要考慮的具體要點(diǎn) 46 465.2.2.DeterminingSources確定細(xì)菌內(nèi)毒素的來源 48Investigations 49藥物成分相關(guān)調(diào)查 495.2.4.EvaluationofConfirmedMycoplasma 確認(rèn)支原體污染的評估 組件(容器封閉)調(diào)查 環(huán)境監(jiān)測 5.2.7.InvestigationofConfirmedContaDuringAProcessSimulatio 公用事業(yè)監(jiān)控 參考資料 圖表索引Figure4.0-1FishboneDiagramShowing 圖4.0-1顯示根本原因分析期間微生物檢測輸入的魚骨圖 Table4.0-1SampleQuestions 表4.0-1實(shí)驗(yàn)室調(diào)查示例問題 Table4.1-1GeneralPointstoConsiderin 表4.1-1微生物鑒定的一般注意事項(xiàng) Table4.2.1-1 22表4.2.1-1無菌檢測設(shè)備數(shù)據(jù)顯示故障 Table4.2.1-2TestingProcedureUsedRevealsaF 表4.2.1-2使用的測試程序顯示故障 23Table-1QuestionsConcerningAntimicrobialEffect 29表-1抗菌素有效性檢測問題 29 30表-1基于培養(yǎng)的支原體檢測注意事項(xiàng) Table-2Mycoplasma 表-2基于支原體PCR的檢測測試注意事項(xiàng) 33表4.3.7-1環(huán)境監(jiān)測：有關(guān)實(shí)驗(yàn)室和采樣的問題 Figure5.1-1FishboneDiagramExaminingMicrobialContaminationofaDrug 圖5.1-1檢查藥品微生物污染的魚骨圖 Table5.1-1Fact 39表5.1-1根本原因分析中要考慮的因素 Table5.1-2RootCauseEva 44表5.1-2根本原因評估和跟進(jìn) Table5.1-3CAPA 表5.1-3CAPA確定 45Table5.2.1-1QuestionsforInvestigatingMan 表5.2.1-1調(diào)查與已確認(rèn)的無菌批故障相關(guān)的生產(chǎn)/工藝來源問題 46Table5.2.2-1Endotoxin-RelatedInves 48表5.2.2-1內(nèi)毒素相關(guān)調(diào)查注意事項(xiàng) 48Table5.2.3-1Additionalconsiderationsfo 50表5.2.3-1原材料調(diào)查的其他注意事項(xiàng) Table5.2.6-1PotentialSo Table-1ExamplesofCorrect 表-1糾正措施示例 Table5.2.7-1PossibleOriginofRepresentative 表5.2.7-1代表性微生物的可能來源 MicrobialdatadeviationsfromtheU.S.FoodandDrugAdministration(FDA)onthetaskfofthesetermsshouldalsoofthesetermsshouldalsobeconsistentandstaninspectedfordeviationinvestigationsandwiththefollowingdesiinvestigationsandcross-functionalteamsresponsib角色和職責(zé)-關(guān)注實(shí)驗(yàn)室調(diào)查中的人員，尤其是微生物學(xué)家，以及負(fù)責(zé)制造調(diào)查的pointsforconsiderationinthefinaldeterm進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室調(diào)查(第一階段)--提供有關(guān)如何進(jìn)行調(diào)查以確定微生物測試是否有效以及當(dāng)結(jié)果被視為無效時(shí)失敗的根本原因的更多詳細(xì)信息。小節(jié)側(cè)重于進(jìn)行的不同微生物測subjectmatterexpert(SME),cancontributetotheevaluatcauseofthedeviationandthemostappropriate進(jìn)行制造調(diào)查(第二階段)-說明微生物學(xué)家作為主題專家(SME)可以對人員活動、環(huán)境變化、公用事業(yè)、材料和過程相關(guān)事件的評估做出貢獻(xiàn)，并可以幫助確定-找出偏差的可能原因以及最適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)防措施representativesfrommanufacturing,processenginbed.Thecompositionoftheinrchandproductdevelopmentandthemanufactureofclinicalsupplies,aswellasthemanufactureandteutetestingofnonsterileproducts,components,sterilitytesting,bacterialendotoxigradewaterandcompres行動限制necessarilygivegrountriggersappropriate批記錄審核forabsenceofderiv更正糾正措施deviationorotherundesirablAsubsystemusedtocentrecurrenceoftheidAninvestigatoryteam,comprisingreprincludingQCUmicrobiolog偏差ity,defect,discrepancy,out-of-spAfinisheddosageform,forexample,tablet,capsule,associatedwiththespecificfailureordiscrepanvalid.ThismayalsoapplAmicrobialtestresultthAnorganizationalelementwithinapharmaceu-t質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理評估、控制、溝通和審查整個(gè)產(chǎn)品生命周期中藥物(藥記起第一次正確ThepercentageofAsystematicprocessoforganizassociatedwithexposuretotho規(guī)范Alistoftests,referencestoanalyticalp00sOut-of-Specifsultwiththelaboratorymanagementtdspecificmanufacturingopeologistjoinanyauditteamvisitingtheingreadeviation,forexampleanalysistoolswhenappropriate(e.g.,5Whys,Ishika實(shí)驗(yàn)室管理層應(yīng)確?？赡艿脑蛴凶C據(jù)支持，并在適當(dāng)時(shí)使用根本原因分析工具(例如，5個(gè)為什么、石川/魚骨vedpersonnelwouldberesponsibleforcoordinvestigation,includingpersonnelfrommicrobialdeviationinvestigationsareadefactorsformicrobiologicalevaluaofexperiencewithdeaatedthatthecausesofthemicrobialcoahistoryofconductinginvestigationswillenhanTestenvironmentTestenvironmentMalfunctioninghoods/iso清活消毒不足測議材料pipettes/inocculatingneedleUseofexpiredmaterals測議操作Pooraseptictecique受提的測試樣本計(jì)數(shù)/記錄鉛誤培訓(xùn)不足HistoryoftestingerorsAbsenceofpersonalprotectiveeofquestionsandconditionsforconsiderationsho表4.0-1實(shí)驗(yàn)室調(diào)查示例問題WerethesamplescollectWerepersonnelwearingappropriateWasthesamplingareaproperlysandropped,opened,spilled,and/orimp在向?qū)嶒?yàn)室運(yùn)送、交付和儲存測試樣品的過程中是否發(fā)生錯誤(例如，掉落、打開、verification,attributeinspection)duringsamplecoll在樣本采集過程中是否遵循并確認(rèn)了所有程序(例如容器密封完整性測試、標(biāo)簽(e.g.,single-useprotectivebarri樣品是否以不會造成微生物污染的安全方式運(yùn)輸(例如，一次性保護(hù)屏障、經(jīng)過適當(dāng)消毒的可重復(fù)使用Weretheassociateddocumentationandsamplingfo相關(guān)文件和抽樣表格是否正確填寫了測試所需樣本在用于檢測之前是否及時(shí)轉(zhuǎn)移到實(shí)驗(yàn)室并在適WasthetestmethodperformedinWasmethodsuitabilit分析師是否具有適當(dāng)?shù)馁Y格、在運(yùn)行測試方面經(jīng)驗(yàn)豐富Wastheanalystproperly分析人員是否穿著得體，是否穿戴了適當(dāng)?shù)腜PE進(jìn)行測試(例如，面罩、無Weretheappropriatematerials,media,diluents,andcomp測試耗材是否通過規(guī)定的進(jìn)料流程并在適當(dāng)?shù)挠蠨idthematerials,media,anddiluentspassqualitycontroltestingWasthelotinformationforthematnewdetergent,newwasher,newautoc是否對可重復(fù)使用的玻璃器皿的清潔和消毒方式進(jìn)行了任何更改(例如，新Weretherequiredincubationtim實(shí)驗(yàn)室過程或組件Waswateroftheappropriatequalityand測試區(qū)域是否使用合格的消毒劑進(jìn)行了適當(dāng)?shù)南?所有代測試和支持區(qū)域的消毒是否按照當(dāng)前實(shí)驗(yàn)室程序的要求作為測試會話的一部分收集的環(huán)境和/或人員監(jiān)測樣本W(wǎng)ereallnegativecontrolsformediaanddiluentspro培養(yǎng)基和稀釋劑的所有陰性對照是否都正確設(shè)備/用品testingareas(e.g.,construction,opendoofailure)?微生物實(shí)驗(yàn)室是否經(jīng)歷過任何可能危及實(shí)驗(yàn)室測試區(qū)域的異常事件(例如，建筑、開測試中使用的設(shè)備、儀器和移液器輔助設(shè)備是properlycleanedand/orsterilizedprior相關(guān)的、可重復(fù)使用的測試設(shè)備(例如，微量移液器、移液器)、玻璃器皿和材料在Wereallthepieces是否發(fā)生了任何可能對測試或結(jié)果產(chǎn)生潛在影響的計(jì)filledwiththeappropr測試是否需要水浴或超聲波儀?如果需要，是否進(jìn)行了適當(dāng)?shù)那鍧?、消毒和填用于盛放微生物培養(yǎng)基的容器或包裝是否完整(即沒算除了正在調(diào)查的信息外，是否有任何異?；蚩梢尚畔⒂涗浽谠紲y試數(shù)據(jù)中?turbidity?Wereallcont除了正在研究的微生物培養(yǎng)基外，是否有任何微生物培養(yǎng)基表現(xiàn)出微生物計(jì)數(shù)和/或濁度?是否重新檢查了偏差測試階段的所有容器和盤子?用于將原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為最終測試結(jié)果的所有計(jì)算是否科是否對過去偏差中涉及的任何試劑和培養(yǎng)基sterility,pH,appearance,incubation,steriliz用于測試的所有培養(yǎng)基和設(shè)備是否符合質(zhì)量控制規(guī)范(促進(jìn)生長、無菌、pH、外是否對樣品測試區(qū)域以及相鄰區(qū)域(例如轉(zhuǎn)運(yùn)室、培養(yǎng)箱等)的所Wasthetestmethodperformedasprerrorshaveoccurred(e.g.實(shí)驗(yàn)室管理層是否審查了所有原始測試數(shù)據(jù)以確定是否發(fā)生了任何可糾正定cellularmorphologyandidentifyallofthemicr是否進(jìn)行了革蘭氏染色(即在顯微鏡下檢查載玻片以確認(rèn)革蘭氏反應(yīng)和細(xì)胞形Werethemicrobialidentificationplatform(s)appropriatelyqualifiedmanufacturer'sinstructionsorarecognizedprocedure,suchasthatdescribedinUSP<Characterization,Identification,an微生物鑒定平臺是否根據(jù)制造商的說明或公認(rèn)的程序(例如USP<1113>微生物表征中所述的程序)進(jìn)行了適當(dāng)?shù)蔫b定?(16)Wereanycommerciallyavailablecultureappropriatelymaintained,accordingtopr是否有任何市售的培養(yǎng)物和/或設(shè)施分離物用作對照?是否按基于測試的關(guān)鍵性(例如，無菌測試),是否通過菌株分型或分子指紋識別確認(rèn)了調(diào)的鑒定?manufacturingbatchrecordsandotherf如果無法發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致結(jié)果無效的實(shí)驗(yàn)室錯誤(第一階段調(diào)查),則假定原始測試結(jié)果是正確的。然后，assayshouldbetermina如果分析人員認(rèn)為測試的任何部分(包括樣品制備)出現(xiàn)錯誤，則應(yīng)終止分析，并記錄理由。es,orreagents,whenpossible,untilthe應(yīng)指示分析人員盡可能不要破壞或丟棄樣品、樣品制備稀釋管或試劑，直到最終結(jié)果已知、確認(rèn)和發(fā)布。unplanneddecisionsregardingtheappropriatenessofinvestigationaltes進(jìn)行研究性分析時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。它們不被視為重新測試，而是對偏差的響應(yīng)，不應(yīng)用于發(fā)布材料。實(shí)驗(yàn)室SOP應(yīng)準(zhǔn)確描述如果觀察到偏差必須遵循的程序。這樣的文件消除了關(guān)于調(diào)查測試、重新測試或重新取樣的適yst)fromthefirstfailedtest.Investigationaltestingshou研究性測試為實(shí)驗(yàn)室提供了評估關(guān)于測試中可能出現(xiàn)的試劑或分析失敗的假設(shè)的機(jī)會。它經(jīng)常旨在從第一次失敗的測試中識別和更改變量(例如，分析師)。研究性測試應(yīng)該是明確定義和合理的、預(yù)先批準(zhǔn)的和有據(jù)可查的。研究測試產(chǎn)生的值可能會提供有關(guān)實(shí)際或潛在產(chǎn)品污染或陽性對照處理不當(dāng)或試管混淆的線索。進(jìn)行調(diào)查測試的目的不是扭轉(zhuǎn)最初的偏差，而是獲得有關(guān)潛在故障的信息，以便更有效地查明根本原因并實(shí)施任何必要的CAPA。onlythereliabilityoftheindividualtesntinuetomonitorford對所有QC挑戰(zhàn)微生物進(jìn)行基因型和表型分析可能是有利的，因此可以使用文庫來比較測試期間發(fā)生交叉Thetwo-foldvariancedescriUSP<61>和<1111>中描述為最大可接受計(jì)數(shù)的兩倍差異僅適用于以cfu/g或mL為單位的批準(zhǔn)規(guī)格，以10的冪(15,17)表示。以一種或兩種產(chǎn)品稀釋度(例如，1:10、1:100)測試的非無菌產(chǎn)品可能需要在更高的產(chǎn)品稀釋度下重新測試，以獲得可計(jì)數(shù)的菌落數(shù)量，如果測試的最高產(chǎn)品稀釋度也產(chǎn)生由于微生物結(jié)果的可變性，調(diào)查不應(yīng)局限于特定批次，而應(yīng)擴(kuò)展到選定時(shí)間段內(nèi)的多個(gè)批次、輔料或API。4.1.Microbialldentific(genotypic,phenotypic,orproteotypic)toanestablishedstandard(re型、表型或蛋白質(zhì)型)與已建立的標(biāo)準(zhǔn)(參考)微生物(例如數(shù)據(jù)庫中的菌株類型)相匹配來完成的。如果微生物bialidentificationerrorsofimpact,indescendingorder,is(1)misidentifica如USP<1113>微生物表征、鑒定和菌株分型中所述，微生物鑒定錯誤的影響等級按降序排列為(1)誤認(rèn)屬，(2)誤認(rèn)種，和(3)未鑒定(16)。不正確的識別可能導(dǎo)致錯誤的調(diào)查、不適當(dāng)?shù)腃APA和不明智的產(chǎn)品處置。例如，ficationtestsfororganismsthatgrowonselectiveor程序的技術(shù)(在第4.2.1節(jié)中進(jìn)一步討論)(13)。ssifyamicroorganism.Somevendorsofidananimal-derivediTable4.1-1outlinesgeneralpoints表4.1-1微生物鑒定的一般注意事項(xiàng)furthersubculturefor結(jié)果的微小變化會導(dǎo)致完全不同的識別嗎?分離物是否需要進(jìn)一步的亞培養(yǎng)employed,e.g.,membersofthe分離物是否難以通過所采用的鑒定技術(shù)與其他相關(guān)物種區(qū)分開來，例Wasthereapasthistorpharmaceuticalingredients,ordru在您的制造設(shè)施、公用設(shè)施、藥物成分或藥物產(chǎn)品中是否有分離微生物特征和生理要求是否使微生物有可能在生產(chǎn)設(shè)施、公用設(shè)施、藥物成分和/或微生物是否可能從人或設(shè)施所在的地理或氣候區(qū)的Isthemicroorganismassociatedwitha微生物與罕見疾病有關(guān)嗎?苛刻的增長要求是否使其成為無菌檢測調(diào)查將多達(dá)10mL的測試培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移到新鮮的SCDM和FTM中，并分別在20-25℃和30-35℃下孵育培養(yǎng)基至少14天。孵育的繼代培養(yǎng)時(shí)間應(yīng)模擬原始孵育時(shí)間所需的時(shí)間段，以優(yōu)化目標(biāo)物種所需的微生物恢復(fù)(例如，一些環(huán)境真菌需要較低的溫度范圍，但會被較高的溫度范圍抑制))。從測試培養(yǎng)基中劃線到大豆酪蛋白消化瓊脂(SCDA)和沙氏葡萄糖瓊脂(SDA)上，SCDA和SDA在30-35℃和20-25℃有氧培養(yǎng)，直到微生物生長和/或，primarySCDMandFTMtos替代的富集培養(yǎng)基(即哥倫比亞血瓊脂)也可用于從初級SCDM和FTM進(jìn)行繼代培養(yǎng)，以支持生長緩慢agarintheFTMcanprecipita無菌檢測設(shè)施微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示故障(表4.2.1-1)對相關(guān)測試期間使用的測試程序的審查發(fā)現(xiàn)了一個(gè)錯誤(表4.2.1-2)在陰性對照中發(fā)現(xiàn)微生物生長(第節(jié))(orthesespecies)maybeascribedunequivocallytofaultswithrespecttothematerialand/orthetechni-在確定了從試驗(yàn)中分離出的微生物的特性后，該物種(或這些物種)的生長可以明確地歸因于在進(jìn)行無菌無菌測試隔離系統(tǒng)、手套箱或?qū)恿髡质欠窠?jīng)過認(rèn)證，符是否有任何測試設(shè)備(例如過濾裝置、過濾器)與其Hastheisolatorchamber,glovebox,orlaminarflowhoodbdisinfection,e.g.,vaporphasehydrogenperoxide?Hasthedecontamination隔離室、手套箱或?qū)恿髡质欠裢ㄟ^化學(xué)消毒(例如氣相過氧化手套有漏水嗎?(查看手套完整性測試和EM數(shù)據(jù)，包括指尖手套樣品)無菌檢測套件是否按照實(shí)驗(yàn)室SOP進(jìn)行了消毒?在出現(xiàn)可疑檢測結(jié)果之前，最近使用的消毒溶液是否HasthecleanroomHEPAfiltrationcertificrequirementsforaircleanliness,airvelocity,spacepressurization,temperature,andhum潔凈室HEPA過濾認(rèn)證是否如期進(jìn)行?是否滿足空氣潔凈度、風(fēng)速、空間增Weretheroomconditionsacceptable(e.g.,tempemethods)tocontamination?Arethereriskmitigati無菌測試方法(例如，直接接種、封閉膜過濾方法)對污染的脆弱性如何?是否有HasthedisinfectingsolutionbeenprepaDothepost-sanitationmicrobiologicalmonitoringresultsmeetacceptablecritepersonnelmonitoring)int從產(chǎn)品檢測結(jié)果中分離出的微生物是否出現(xiàn)在無菌檢測設(shè)施的常規(guī)EM(空氣、在將樣品帶入無菌測試環(huán)境之前，是否用殺孢子劑對測試樣品的外表使用的所有無菌測試培養(yǎng)基是否通過了QC檢查(pH、外觀、容器完整性)以及相關(guān)的生(canisters,preformul用于分析的商用介質(zhì)和設(shè)備(罐、預(yù)配制介質(zhì)、稀釋劑)的分析證書產(chǎn)品和培養(yǎng)基容器以及任何其他用品在放入層流罩或隔離器之前是Doesanyofthesuspectedglas任何可疑的玻璃器皿是否含有產(chǎn)品污染(例如，玻璃器皿內(nèi)出現(xiàn)來自先前樣品或其他污染源Wasthecontainer-clo用于分離的原始測試板是否顯示可能存在預(yù)先存在的污染(即在瓊脂表面的非條紋位置生長Werecleaningandsterilizationrequirementsforreusablegla可重復(fù)使用的玻璃器皿和設(shè)備的清潔和消毒要求QC記錄是否顯示無菌測試方法中使用的所有設(shè)備和培養(yǎng)基(例如歧管、沖洗液、培養(yǎng)基、鑷子樣品在到達(dá)無菌測試區(qū)之前是否用于任何其他類型的MethodWereanyunusualoccurrencesoracWasanappropriatemet用于無菌檢測的環(huán)境分離物的微生物鑒定方法是否與無菌陽性單Note:Differentmicrobialidentificationtechnologiesand/ordatabasesmaygeneratediff注意：不同的微生物鑒定技術(shù)和/或數(shù)據(jù)庫可能會產(chǎn)生不同的結(jié)果。在無菌測試培養(yǎng)基中進(jìn)行生長觀察后，用于在隔離培養(yǎng)基上繼代培養(yǎng)的區(qū)域是否足以防止可能損Wasthelaboratoryareaworkspacecluttered?Werethereunsani實(shí)驗(yàn)室區(qū)域的工作空間是否雜亂?是否存在可能在樣品分析期間，工作罩(或隔離器)內(nèi)使用的暴露板是否有任何生長或人員樣Note:TheEMplateresultsonlyhavesignificanceifm注意：EM板結(jié)果只有在微生物被回收時(shí)才有意義；沒有恢復(fù)并不能保證無菌測試工作環(huán)4.Afterdeterminationoftheidentityofthemicroorgan細(xì)菌內(nèi)毒素檢測調(diào)查les,incubationconditions(e.g.,temp產(chǎn)品稀釋過程中的錯誤(連續(xù)稀釋制備過程中體積轉(zhuǎn)移過多)、試劑補(bǔ)液過程中體積不正確(太少或太多)、處理過的試管錯位導(dǎo)致陽性對照制備的對照標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)毒素(CSE)連續(xù)稀釋和抑制和增強(qiáng)結(jié)果不正確，試管貼錯標(biāo)簽，或產(chǎn)品和CSE系列稀釋液之間的試管混淆重復(fù)使用的移液器吸頭(或移液器)引起的CSE交叉污染Automatedpipettorsorbulbsc由于使用不當(dāng)或未定期清潔而被吸入的內(nèi)毒素溶液污染的自動移液器或燈泡在實(shí)驗(yàn)室工作臺上工作，附近有一個(gè)濺水池，會產(chǎn)生水氣溶膠(自來水通常被革蘭氏陰性菌污染)Analystnotperformingthete分析師沒有按照規(guī)定的方法進(jìn)行測試Reagent(s)orequipmentnotadwatervibrationfromdrawclosureorfanvibrationinair-ci分析期間意外發(fā)生，中斷了凝膠凝塊的完成(例如，吸盤關(guān)閉時(shí)的工作臺振動或空氣循環(huán)立式培養(yǎng)箱中的風(fēng)扇振動)測試材料中存在的足夠高濃度的葡聚糖可能會導(dǎo)致假陽性Contaminatedwaterbathsusedfor.CompendialBact在統(tǒng)一凝膠法的解釋部分，當(dāng)僅發(fā)現(xiàn)溶液A的一個(gè)副本(僅產(chǎn)品)的陽性結(jié)果時(shí)，應(yīng)重復(fù)測試。在重復(fù)試驗(yàn)中，如果溶液A的兩個(gè)重復(fù)試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，則受試制劑符合試驗(yàn)。如果溶液A的一個(gè)或兩個(gè)重復(fù)試驗(yàn)結(jié)果均為陽性，則該制劑不符合試驗(yàn)。但是，如果制劑在小于最大有效稀釋度(MVD)的稀釋度下不符合測試，則可以使用更大的產(chǎn)品稀釋度重復(fù)測試，不超過MVD。除了每個(gè)凝膠凝塊限值和定量測試外，還應(yīng)包括一個(gè)2陽性產(chǎn)品對照、一個(gè)2BET水中的陽性對照和一0.980fortherangeofendotoxi對于光度定量技術(shù)，相關(guān)系數(shù)r的絕對值在所用內(nèi)毒素濃度范圍內(nèi)必須為0.980。對于光度定量技術(shù)，要考慮在測試條件下不存在干擾測定的因素，添加到樣品溶液中的內(nèi)毒素測量濃度必須在已知添加內(nèi)毒素濃度的50%-200%范圍內(nèi)。減去未添加內(nèi)毒素的溶液中檢測到的任何內(nèi)毒素后的化合。注意：在讀數(shù)低于或高于允許范圍時(shí)，了解如何解釋陽性產(chǎn)品對照(PPC)的值非常重要。即使是在允許的PPC范圍內(nèi)的測定仍可能給出錯誤的測試結(jié)果，這可能是由于測試樣品中的天然內(nèi)毒素和加標(biāo)的Considerations"(21).有關(guān)如何調(diào)查細(xì)菌內(nèi)毒素偏差的其他建議，請參見USP<1085>內(nèi)毒素檢測指南，標(biāo)題為“不合格結(jié)果和對于那些負(fù)責(zé)對無菌植入設(shè)備或組合產(chǎn)品(包括醫(yī)療設(shè)備)進(jìn)行BET的實(shí)驗(yàn)室，USP<161>醫(yī)療設(shè)名 —細(xì)菌內(nèi)毒素和熱原測試(22)中提供了具體指導(dǎo)。對于醫(yī)療器械檢測，在從器械產(chǎn)品中進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素提rshedproduct.Specifically,theyshouldconsiofamanufacturingprocWhenisretestingappropriate?WhUSPChapter<85>,GelCl什么時(shí)候重新測試合適?當(dāng)測試運(yùn)行中出現(xiàn)相互矛盾的結(jié)果時(shí)，公司應(yīng)參考USP第<85>章，凝膠凝塊極限測試，解釋，以獲取有關(guān)重復(fù)測試的指導(dǎo)。如第<85>章所述，如果測試失敗發(fā)生在小于最大有效稀釋度(MVD)的情況下，則應(yīng)使用不超過MVD的更大(產(chǎn)品)稀釋度重復(fù)測試……所有測試程序，包括在上andhandling(whichincsecondsofvigorousmiFDA建議混合樣品是從每個(gè)產(chǎn)品容器中無菌取出的等分試樣(在至少30秒的劇烈混合后)的復(fù)合物(24)。這樣，如果合并的樣本顯示0OS結(jié)果，原始的單個(gè)容器將可用于可能的重新測試。beforetheyexceedthespecific…為了評估產(chǎn)品污染的相對風(fēng)險(xiǎn)，定量測試可能比限制測試更可取，以促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量趨勢，并在超出規(guī)格preparationofbothparenteralandmedicaldevicemanufacturers.andmaybedemonstrablyselfprespreservativeconcentrasastability-indicatWastheappropriatein通過化學(xué)分析測得的防腐劑濃度是否在規(guī)格范圍內(nèi)，例如標(biāo)簽要求mold?為了評估10倍稀釋范圍內(nèi)每個(gè)傾倒板的菌落數(shù)的統(tǒng)計(jì)穩(wěn)健性：重復(fù)板是否落入每個(gè)板的細(xì)菌25到250個(gè)菌Wasthegrowth-promotiontestingconductedwiththeappropriatemicrobioWasthechallengeorganismrecoverymethoIstherecoveredgrowt實(shí)驗(yàn)室工作表是否完整且對數(shù)減少計(jì)算是否準(zhǔn)確(即，是否遵循了適當(dāng)?shù)纳崛胍?guī)則?)?4.2.4.MycoplasmaTesting支原體檢測調(diào)查finishedproductsareroutinelyspecies(95%),indescendingoAcholeplasmalaidlaw見的污染支原體物種(95%)按降序排列是口腔支原體(人類細(xì)胞系)、M.hyorhinus(豬細(xì)胞系)、M.arginini(牛細(xì)胞系)、發(fā)酵分枝桿菌(人類細(xì)胞系)、M.hominis(人類細(xì)胞系)和Acholplasmalaylawii(牛細(xì)胞系)。.LaboratoryInvestigationforOut-of-SpecificationResult表-1基于培養(yǎng)的支原體檢測注意事項(xiàng)ingredients,upstreamprocessing,orfinishedpr特定細(xì)胞培養(yǎng)物、細(xì)胞培養(yǎng)基、加工成分、上游加工或成品中是否存cellline;cellculturemediaingredient測試樣品是什么(例如，新鮮、冷凍或冷凍干燥的細(xì)胞團(tuán)塊；細(xì)胞系的基因組提取物；細(xì)胞培養(yǎng)基成根據(jù)檢測支原體的富集步驟的持續(xù)時(shí)間，測試樣品是否含有低水平或高水mycoplasmacontamin注意：受污染的細(xì)胞系將含有較高的支原體計(jì)數(shù)，而具有支原體滅活步驟且沒有支持的培養(yǎng)基成分可能具有低水平的支原體污染。presenceoffluorochrome-stainablemycop盡管細(xì)胞培養(yǎng)基不會出現(xiàn)渾濁或pH值變化，但受污染細(xì)胞系的細(xì)胞培養(yǎng)物是否顯態(tài)學(xué)跡象(即細(xì)胞致病效應(yīng)或存在熒光染料DidthetestmeettheUSP<63>methodsuitabi測試是否符合USP<63>方法適用性要求?(29)媒體是否通過了增長促進(jìn)測試?陽性和陰性對照是否給WasMycoplasmaoralerecoveredfromanon-humanmammalian,microbial,insect,or口腔支原體是否從非人類哺乳動物、微生物、昆蟲或植物細(xì)胞系中回收?如果是，它可能是在上游處理或測試期間引入的。由于它是健康人口腔中最常見的支原體物種，因此它作為檢測污染進(jìn)行測試的分析師是否接受過充分的培訓(xùn)并WasthetestconductedwithadequatepersTable-2MycoplasmaPCR-BasedDetectionTestingConsideplot,meltingtemperature,andderivativevalueinterpreted是否有證據(jù)表明試劑(即主混合物和分析混合物)令人滿意?抑制、陰性和陽性對照是否滿足指定后續(xù)培養(yǎng)方法(PCR失敗時(shí)需要)是否支持或質(zhì)疑最初基于P生物指標(biāo)調(diào)查ofthelaminarflowhoodand/ortestsuppliesfromBI在使用前是否按照制造商的建議進(jìn)行儲存和處理?BI是否按照監(jiān)管預(yù)期和制造商說明進(jìn)行孵化?被測產(chǎn)品是否使用了適當(dāng)?shù)腂I(例如，用于液體產(chǎn)如果將BI直接接種到溶液中或基板上，那么在該形式中使用的D值是多少?andtransferredtothemicrobioIntheabsenceofobviousda和30-35℃下培養(yǎng)3至7天。可以用顯微鏡檢查培養(yǎng)基填充容器的內(nèi)容物是否存在微生物。任何環(huán)境監(jiān)測Wasthecorrectsamplingmethod/techniquepWasthesamplingtecWerethenegativecontrolshandledproperly?Wereresultsn陰性對照處理得當(dāng)嗎?結(jié)果是否定的?double-ortriple-wra培養(yǎng)基是否適合預(yù)期監(jiān)測(即胰蛋白酶大豆瓊脂、伽馬輻照培養(yǎng)基、雙層或Wasthemediagrowthpromoted?Weretheresultspassed,Weretheswabs,sterilediluentWastheactiveairsamplingeqWastheequipmentfunctionWeretheequipmentbatteriescWastheequipmenthandledproperlyaWastheincubatortempeWasthecolonycolorWasaGramstainperformedandcellWereanypreliminarybiochemicalreactionsperformeWeremicrobialidentificationsconductedcor是否根據(jù)常規(guī)EM結(jié)果對有機(jī)體進(jìn)行了審查，以確定在事件發(fā)生前是否公用事業(yè)監(jiān)控.Pharmaceutical-GradeWaThepurposeofthelaboratolaboratoryinvestigaaspurifiedwaterandwaterforinjectionMicrobiologicaltestingofpharmaceu超過警戒級別的多個(gè)測試結(jié)果，從而表明不利lsolationofmicroorganismsooractionlimitexcursionsassociatedwiththesamplinglocation,lo和QCU。tersforstorageandtransportationofwatersamplesth測，則應(yīng)在冷藏溫度下運(yùn)輸和儲存最多24小時(shí)。在甚至無法實(shí)現(xiàn)24小時(shí)的情況下(例如使用場外合同實(shí)驗(yàn)室時(shí)),確定微生物樣品的保存時(shí)間和儲存條件尤為重要。(參見APHAAWWAWEF標(biāo)準(zhǔn)方法、USP<1231>、EMAontrasttodiscretecoloniesonthemembranesorpourplates,maybeindThepositionoftheanalyst'shead,hands,andarmsinthepathelrelatedconsiderationsarediscusscteriahistoricallydescanbeindicativeofpotenti趨勢數(shù)據(jù)評估commonlyconcludeswithoneofthreepossibl調(diào)查期間發(fā)現(xiàn)的事件可能是造成偏差的原因，并提出了直接導(dǎo)致偏差的明確根本原因。示例可能顯示由于未遵循SOP、在取樣或測試期間使用不良的無菌技術(shù)、公認(rèn)的實(shí)驗(yàn)室錯誤或使用非無菌測試材料造成的污染。分離物識別與來自測試環(huán)境的相同污染之間可能存在直接聯(lián)系。在這些情況下，測試可能被視為無效。remediatetheoriginalca在無效測試的情況下，第一階段調(diào)查將在不推進(jìn)第二階段制造調(diào)查的情況下結(jié)束，或者在第一階段和第二階段調(diào)查同時(shí)進(jìn)行的情況下，將有理由取消第二階段調(diào)查。根據(jù)樣品類型和污染源，只要QCU同意，也可以考慮重新取樣或重新測試。但是，必須實(shí)施CAPA(最好在任何重新測試或重新采樣之前),以糾正雖然調(diào)查可能發(fā)現(xiàn)了問題，但可能沒有足夠的證據(jù)將調(diào)查結(jié)果與偏差直接關(guān)聯(lián)起來。例如，如果在測試期間進(jìn)行的EM顯示存在微生物，但這些微生物與樣品中的污染物屬于不同的屬和種，則環(huán)境結(jié)果可能會對樣品產(chǎn)生懷疑，但不會使原始結(jié)果無效。因此，第一階段實(shí)驗(yàn)室調(diào)查將被認(rèn)定為不確定，沒有提供足夠的證據(jù)使結(jié)果無效，結(jié)果被認(rèn)為是有效的。然后調(diào)查將進(jìn)入第二階段制造調(diào)查。arlydemonstratedthatallprocedureswurceofcontaminatio調(diào)查結(jié)果未顯示任何測試失敗的證據(jù)。換句話說，可以清楚地證明所有程序都得到了遵守，分析人員具備執(zhí)行測試的適當(dāng)資格，并且所有材料、設(shè)備和測試環(huán)境都被認(rèn)為適合測試。報(bào)告數(shù)據(jù)和所有最終結(jié)果的計(jì)算均正確且經(jīng)過驗(yàn)證。因此，偏差被確認(rèn)并被認(rèn)為是有效的，因此調(diào)查必須進(jìn)行到第二階段，以確定制造heinvestigationfocusesoneering,processvalidation,maintenance,andqualitycontrol.Inamicrobiologcontributionofamicrobiolo跨職能調(diào)查小組必須代表負(fù)責(zé)處理偏差樣品的所有部門，無論它是藥用輔料、中間體、原料藥還是藥品。該組件對于進(jìn)行有效的調(diào)查至關(guān)重要。QCU或其他合適的個(gè)人可以領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)，其中應(yīng)包括來自制造、工廠工程、過程驗(yàn)證、維護(hù)和質(zhì)量控制的代表。在與微生物學(xué)相關(guān)的調(diào)查中，微生物學(xué)家對團(tuán)隊(duì)的貢獻(xiàn)至關(guān)重investigationandfornotifyinguppQCU應(yīng)全面負(fù)責(zé)管理或批準(zhǔn)制造調(diào)查的結(jié)果，并將調(diào)查結(jié)果和批次處理通知上級管理層。abletobecompletedwithinthespeci應(yīng)按照公司政策和程序的規(guī)定，對每項(xiàng)調(diào)查進(jìn)行徹底記錄，并包括完成時(shí)間。微生物相關(guān)調(diào)查復(fù)雜，可能無法在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成；在這些情況下，應(yīng)建立一個(gè)由SOP管理的機(jī)制來延長完成日期。此擴(kuò)展必須得到QCU的證明和支持。確定范圍內(nèi)的所有批次：是否需要根據(jù)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大調(diào)查的初始范圍?不應(yīng)放行正在調(diào)查的批次。確定確定的或可能的原因(根本原因分析):調(diào)查必須是全面的，尤其是在可能的原因可能無法確定的情況下。在進(jìn)行根本原因分析時(shí)，必須考慮所有方面，并且必須采取徹底客觀的方法來評估偏差的原因。確定可能的原因至關(guān)重要。它決定了實(shí)施的CAPA的類型和程度，這確定這是先前偏差的再次發(fā)生還是首次事件：是否存在微生物污染模式?以前的CAPA有效嗎?tureofthedeviation(e.g.,highmicrobialcounts,damagetofaciity,microor決定在調(diào)查期間應(yīng)該停止哪些生產(chǎn)(如果有):根據(jù)偏差的性質(zhì)(例如，高微生物數(shù)量、對設(shè)施的損壞、erialflows,andnonroutineevents,aswellastem在編寫制造調(diào)查時(shí)，建議使用根本原因分析工具(36)。一種常見的方法是使用魚骨圖(圖5.1-1);它可以用來確?？紤]可能影響偏差的整個(gè)因素范圍非常重要，就像記錄調(diào)查中確定的每個(gè)潛在根本原因一樣，即使它被確定不太可能是一個(gè)促成因素。例如，如果對藥物成分和包裝部件進(jìn)行評估并確定沒有造成偏差，則調(diào)查應(yīng)反映該信息。這表