水溶性藥物緩控釋設(shè)計

水溶性藥物緩控釋設(shè)計USP24版對緩釋制劑及控釋制劑得定義緩釋(sustainedrelease)、控釋(controlledrelease)、長效(prolongedrelease)等視同延釋(extendedrelease),比普通速釋制劑得給藥次數(shù)至少減少1/2或者顯著提高病人服藥順應(yīng)性或治療效果得制劑。調(diào)釋(modifiedrelease)制劑就是藥物釋放時間或釋放部位適合治療需要或與普通制劑相比較更方便用藥得制劑。調(diào)釋制劑包括延釋制劑或遲釋制劑(delayedrelease),后者即通常意義上得腸溶制劑。二、開發(fā)緩控釋制劑得意義1、對于半衰期短得藥物制備成緩控釋,可以減少服藥次數(shù),提高病人服藥得順應(yīng)性。2、使血藥濃度平衡,避免峰谷現(xiàn)象,有利于降低藥物得毒副作用。三、緩控釋制劑得處方和工藝1、骨架型骨架片、緩控釋顆粒壓制片、胃內(nèi)滯留片、生物粘附片、骨架型小丸2、膜控型微孔膜包衣片、膜控釋小片、腸溶膜控釋片、膜控釋小丸3、滲透泵片4、植入劑四、水溶性藥物緩控釋制劑得設(shè)計水溶性藥物制備成口服緩控釋制劑比脂溶性藥物要困難些,因水溶性藥物有“劑量突釋”得傾向。水溶性大得藥物主要就是控制藥物在胃腸道有合適得釋放速率,避免開始得快速釋放產(chǎn)生劑量突釋。如親水凝膠骨架片,脂溶性得藥物可以通過親水凝膠骨架得溶蝕來控制釋藥速度,但水溶性得藥物可以穿透親水凝膠層將藥物釋放,如果單純用親水凝膠骨架控制水溶性藥物得釋放比較難。隨高分子材料和制劑技術(shù)得發(fā)展,各種水溶性藥物釋放系統(tǒng)設(shè)計得報道日益增多。文獻報道得一些制備成緩釋制劑得藥物:鹽酸偽麻黃堿、鹽酸二甲雙胍、愈創(chuàng)甘油醚、卡托普利、鹽酸普萘洛爾、鹽酸苯丙醇胺、單硝酸異山梨酯、利巴韋林、曲匹地爾、鹽酸地爾硫卓、碘化鉀、鹽酸曲馬多、磷酸川芎嗪、硫酸慶大霉素、萘普生鈉、鹽酸氨溴索、維生素C等控制水溶性藥物釋放得主要方法1、親水凝膠骨架材料2、親水凝膠骨架材料+阻滯劑3、水不溶性骨架材料4、膜控骨架5、混合骨架6、微丸包衣7、微囊8、滲透泵9、分子篩1、親水凝膠骨架材料親水凝膠骨架片釋放藥物得過程:水侵入片表面→HPMC凝膠化→水通過凝膠層向片心滲透→藥物通過凝膠層逐步釋放→外表膠層逐步溶解→片劑溶解文獻報道,可以通過增加親水凝膠骨架材料得用量或聯(lián)合使用多種親水凝膠骨架材料來控制水溶性藥物得釋放。舉例鹽酸偽麻黃堿

HPMC、微晶纖維素、乳糖混合

PVP乙醇溶液為粘合劑

[西替?zhèn)温榫忈屍苽涔に嚰绑w外釋藥研究藥學(xué)進展2004年第28卷]鹽酸二甲雙胍HPMCK4M、乳糖混合

10%PVP30乙醇液做粘合劑

[鹽酸二甲雙胍緩釋骨架片得研制中國醫(yī)院藥學(xué)雜志2005年第25卷第12期]愈創(chuàng)甘油醚乳糖、HPMCK4M混合,

HPMC(5CPS)80%無水乙醇溶液為粘合劑

[愈創(chuàng)甘油醚緩釋片得研究江蘇藥學(xué)與臨床研究2004年第12卷第6期]卡托普利

HPMC為骨架材料(60%效果最佳)粉末直接壓片。

提高乳糖得用量借以增加片重得方法,就是降低卡托普利在親水凝膠緩釋骨架片中釋放速率得有效途徑。

[卡托普利親水凝膠緩釋片得制備及體外釋放影響因素中國藥房2002年第13卷第4期]

聯(lián)合使用鹽酸偽麻黃堿:

HPMC+卡波姆934

[鹽酸偽麻黃堿緩釋片得研制廣東藥學(xué)院學(xué)報2004年第20卷第2期]鹽酸普萘洛爾:

HPMCK4M+卡波姆974P

[卡波姆71G和羥丙甲基纖維素在氫氯噻嗪骨架緩釋片中得應(yīng)用中國新藥雜志2005年第14卷第8期

]鹽酸苯丙醇胺:

HPMCK100M+卡波姆971P

[卡波姆71G和羥丙甲基纖維素在氫氯噻嗪骨架緩釋片中得應(yīng)用中國新藥雜志2005年第14卷第8期

]

2、親水凝膠骨架片+阻滯劑阻釋劑得作用,就就是使片子凝膠層變得致密,減少藥物通過水化凝膠層向水中得釋放。常用得阻滯劑:硬脂酸、乙基纖維素、高粘度PVPK90,蠟質(zhì)888、十八醇、淀粉大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜舉例單硝酸異山梨酯(直接壓片)

單硝酸異山梨酯60mg羥丙甲基纖維素(HPMCK100M)40mg硬脂酸20mg

PVPK9030mg

HPMCK100M為親水凝膠骨架材料硬脂酸和PVPK90作為阻滯劑

[復(fù)方單硝酸異山梨酯緩釋片得研制江蘇藥學(xué)與臨床研究2004年第12卷第3期]利巴韋林

HPMCK15M、硬脂酸、乳糖

20%乙醇為潤濕劑

HPMC為骨架材料,硬脂酸為阻滯劑

[以羥丙甲基纖維素為骨架得緩釋片阻滯劑研究中國藥業(yè)2005年第14卷第1期]

3、水不溶性骨架材料

特點:粘度高,形成得骨架孔道孔徑小。藥物通過孔道擴散和骨架溶蝕釋放藥物,因此可以控制水溶性藥物得釋放。也可以通過加入親水性致孔劑增加骨架得滲透性。水不溶性骨架材料巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油脂、硬脂酸、蜂蠟、乙基纖維素等水溶性致孔劑:PEG、PVP等

舉例曲匹地爾

乙基纖維素、乳糖、PEG6000混合,加硬脂酸鈣,熔融

10%EC得乙醇水溶液為粘合劑

[曲匹地爾緩釋片得制備與體外釋放度測定中國醫(yī)院藥學(xué)雜志2005年第25卷第1期]鹽酸地爾硫卓

單硬脂酸甘油脂、果糖、微晶纖維素混合

PVP醇溶液為粘合劑

[水溶性藥物口服緩控釋制劑得研究進展人民軍醫(yī)藥學(xué)專刊1998年2月第14卷第期]碘化鉀

單硬脂酸甘油脂、硬脂酸、蜂蠟等熔融,加入碘化鉀,充分攪拌快速冷卻,搖擺制粒。熔融后存在一個緩慢固化得過程(固化就是材料內(nèi)在結(jié)構(gòu)得改變過程,其結(jié)果表現(xiàn)為材料內(nèi)部作用力增加,致密程度增加,硬度增大)

[時間因素對蠟質(zhì)骨架型緩釋片釋放度得影響研究中南藥學(xué)2004年2月第2卷第1期]4、膜控骨架凝膠骨架和薄膜包衣共同控制水溶性藥物得釋放雙控技術(shù)制備緩釋片得過程中,影響藥物釋放得因素除了凝膠骨架外,還與控釋薄膜包衣有關(guān)。藥物釋放初期,主藥從片芯擴散出來,通過控釋薄膜進入釋放介質(zhì),膜得多孔性、彎曲率、幾何形狀、厚度等對釋放得影響較大。舉例鹽酸曲馬多

緩釋片芯:HPMCK15M、預(yù)膠化淀粉(starch1500)混合,直接壓片

包衣液:EudragitRS100加入95%乙醇溶液,加入PVPK30、PEG6000等致孔劑

[控釋薄膜包衣對鹽酸曲馬多緩釋片體外釋放行為得影響中國藥科大學(xué)學(xué)報2005年第36卷第4期]磷酸川芎嗪

緩釋片芯:HPMCK100M、磷酸氫鈣

10%PVP醇溶液為粘合劑

包衣液:乙基纖維素(醇溶)+殼聚糖(酸溶)鄰苯二甲酸二丁酯作增塑劑

釋放機理可能就是:包衣膜中水溶性得殼聚糖溶解,使膜上形成很多微孔,體液通過微孔進入片芯,形成HPMC緩釋骨架,有效地避免突釋。

[磷酸川芎嗪膜控骨架緩釋片得研制數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志2005年第18卷第1期]5、混合骨架混合骨架:親水凝膠骨架+不溶性骨架親水凝膠得緩釋能力主要取決于凝膠層得形成速度、強度和粘度。

不溶性材料得緩釋能力則取決于骨架中水通道得形成、數(shù)量和曲率?；旌瞎羌懿牧峡梢越鉀Q親水凝膠骨架控釋不足以及水不溶骨架穩(wěn)定性不佳得問題,可以綜合各組成材料得優(yōu)點。舉例

硫酸慶大霉素骨架材料:HPMC、丙烯酸樹脂Ⅱ號及十八醇

[硫酸慶大霉素緩釋片得工藝研究藥學(xué)實踐雜志2001年第19卷第3期]萘普生鈉骨架材料:HPMCK4M、EudragitRLPO

[甲氧氯普胺速釋層與萘普生鈉緩釋層雙層片得處方篩選及優(yōu)化中國藥學(xué)雜志2004年6月第39卷第6期]曲馬多骨架材料:HPMC、氫化植物油

[曲馬多骨架緩釋片中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2000年第31卷第2期]卡托普利骨架材料:HPMCK4M、蠟質(zhì)888(pritol888)HPMC用量太少,則以孔道釋藥為主,少量HPMC得水化膨脹能明顯增大骨架得空隙率和溶蝕速度,加快藥物釋放。HPMC用量增加,釋藥機制變成擴散阻滯,pritol888使疏水性凝膠層強度、粘度尤其就是吸水速度降低。[卡托普利混合骨架片釋放度得研究高技術(shù)通訊2005年6月第15卷第6期]6、微丸包衣

微丸服用后可廣泛而均勻地分布在胃腸道內(nèi),有利于提高藥物得生物利用度,減輕對胃腸道得刺激。微丸不受胃排空得影響,吸收均勻,個體差異小,釋藥行為就是各小丸釋藥行為得總和,重現(xiàn)性較好。多單位微丸適合于復(fù)方制劑得設(shè)計,可控性強水溶性藥物得緩釋微丸主要通過包衣控制藥物釋放包衣材料:甲基丙烯酸共聚物、乙基纖維素,水分散體等舉例單硝酸異山梨酯

含藥微丸制備:單硝酸異山梨酯、EC、丙烯酸樹脂Ⅲ用EC醇溶液為粘合劑

包衣材料:乙基纖維素、丙烯酸樹脂、蓖麻油、吐溫80至微丸增重8%過15目篩整粒,干燥單硝酸異山梨醇酯水溶性強,藥物釋放快。在不溶性骨架材料中摻入一些高粘度輔料(丙烯酸樹脂Ⅲ),以阻滯藥物得前期釋放,提高藥物得積累釋放量。用乙基纖維素混合溶液進行薄膜包衣,吐溫80作為致孔劑,可達到理想得緩釋效果。

[復(fù)方單硝酸異山梨酯-阿司匹林雙緩釋微丸膠囊得研制武漢大學(xué)學(xué)報(理學(xué)版)2003年4月第49卷第2期]卡托普利

含藥微丸:卡托普利和微晶纖維素混合均勻→加入20%乙醇溶液制成軟材→擠出機篩板擠出→條狀顆粒置滾圓機內(nèi)滾圓→丸芯干燥。

包衣液:用乙基纖維素水分散體配置成10%包衣液流化床包衣。

[卡托普利緩釋微丸得制備中國醫(yī)院藥學(xué)雜志2005年第25卷第11期]

鹽酸二甲雙胍

空白丸芯:微晶纖維素以水為粘合劑

含藥微丸:噴入藥粉,3%HPMC水溶液為粘合劑

包隔離衣:滑石粉

包衣液:甲基丙烯酸樹脂(EudragitL30D-55和NE30D)藥物為水溶性,直接用水性薄膜包衣液包衣,易使藥物溶解在衣膜中,導(dǎo)致迅速釋藥。在含藥微丸表面覆蓋一層滑石粉,不僅可改善微丸表面得粗燥度,且可阻止水分迅速滲入丸芯,控制藥物釋放。

[離心造粒法制備鹽酸二甲雙胍緩釋微丸中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2005年第36卷第9期]鹽酸氨溴索空白丸芯:流化床底噴上藥,薄膜包衣。包衣液處方:15%鄰苯二甲酸二甲酯為增塑劑,3%滑石粉為抗粘劑,配不同比例得EudragitRS100/RL100,在糖衣鍋中包衣。口服后水進入包衣膜,水溶性藥物以及糖粉等輔料會溶解,在膜內(nèi)形成高滲透壓,藥物通過膜孔從膜內(nèi)釋放。此種制劑要求膜具有較強得塑性。[鹽酸氨溴索緩釋膠囊得研制中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2001年第32卷第11期]7、微囊微囊化技術(shù)包裹水溶性藥物可以達到緩釋得效果。文獻報道:維生素C微囊通過乙基纖維素-聚乙烯-環(huán)己烷體系,利用溫度降低后得相分離技術(shù)制備。藥物得溶出速率與包裹材料得滲透作用及微囊壁厚度相關(guān)。

囊材釋放藥物速度:明膠＞乙基纖維素＞苯乙烯馬來酐共聚物＞聚酰胺

[維生素C微囊緩釋片得制備及體外釋放度實驗中國醫(yī)院藥學(xué)雜志2005年第25卷第11期]8、滲透泵滲透泵就是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑等組成。滲透壓活性物質(zhì):調(diào)節(jié)室內(nèi)滲透壓。如乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇等推動劑:吸水膨脹,產(chǎn)生推動力。如分子量3-500萬得聚羥甲基丙烯酸烷基酯、分子量1-36萬得PVP雙室滲透泵片適于制備水溶性大得藥物滲透泵片對技術(shù)要求較高,實施難度較大。9、分子篩例如Si-MCM-41,有六方排列得直型孔道結(jié)