分化型甲狀腺癌的診斷策略

分化型甲狀腺癌的診斷策略分化型甲狀腺癌的診斷策略(一)分化型甲狀腺癌的流行病學(xué)乳頭狀和濾泡性甲癌最常見(jiàn)的特征是無(wú)癥狀性甲狀腺結(jié)節(jié)或頸部包塊。甲狀腺結(jié)節(jié)是常見(jiàn)的，尸檢發(fā)現(xiàn)，約50%甲狀腺含有結(jié)節(jié)，其中3/4為多個(gè)結(jié)節(jié)。相反，通過(guò)臨床觸診，孤立性結(jié)節(jié)三倍于多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。據(jù)報(bào)道，兒童可觸及甲狀腺結(jié)節(jié)的幾率為0.22%~I.5%，且隨年齡呈線性增加，一生中自發(fā)性結(jié)節(jié)以每年0.1%的速率出現(xiàn)。在歐美國(guó)家，4%~7%的成人臨床上可觸及結(jié)節(jié)。在甲狀腺結(jié)節(jié)中，甲癌的發(fā)病率隨地區(qū)、年齡和性別而變化。雖然甲狀腺結(jié)節(jié)女性較男性高4倍，而甲癌女性較男性高兩倍。男性孤立性結(jié)節(jié)較女性者更可能是惡性。手術(shù)證實(shí)為孤立結(jié)節(jié)者，70%~80%為良性腺瘤，10%~30%為惡性。據(jù)Samson報(bào)道，在歐美隱匿性甲癌(＜5mm)的發(fā)病率是所有尸檢成人的5.7%。在死于其他病因的病人中隱匿性甲癌發(fā)病率高，表明在這些病人中它是一個(gè)良性事件，其臨床意義值得進(jìn)一步研究。(二)甲狀腺癌的臨床表現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)是非特異性的，可以由各種病理過(guò)程引起，如腺瘤、癌、囊腫，以及由周期性增生和退化變化過(guò)程所引起的甲狀腺小結(jié)節(jié)。當(dāng)有頸部照射史、聲帶局部麻痹的發(fā)聲改變、頸交感神經(jīng)麻痹的Homer綜合征(患者眼瞼下垂、瞳孔縮小、眼球內(nèi)陷、面部無(wú)汗等)、食道壓迫的吞咽困難以及有上腔靜脈綜合征時(shí)，則增強(qiáng)了惡性的可能性。結(jié)節(jié)迅速生長(zhǎng)，特別是伴有局部觸痛，常常是由于出血進(jìn)入良性病變引起。然而，出血亦可能出現(xiàn)于惡性病變，特別是在直徑大于2.5cm的結(jié)節(jié)中。若甲狀腺結(jié)節(jié)固定，以及存在頸部淋巴結(jié)腫大，則是浸襲性疾病征象。若經(jīng)幾個(gè)月甲狀腺激素抑制之后結(jié)節(jié)不減小(或?qū)嶋H上體積增大)，以及非甲狀腺腫地區(qū)40歲以下男性的多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫而又無(wú)甲狀腺炎歷史者，則惡性可能增加。惡性發(fā)病率低的結(jié)節(jié)包括如下情況：結(jié)節(jié)累及整葉，可能是亞甲炎所致；結(jié)節(jié)大而軟，邊緣光滑，以及伴有甲亢的結(jié)節(jié)最可能為良性；無(wú)頸部照射史者，多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的惡性危險(xiǎn)較孤立性結(jié)節(jié)低，大約為10%;有兒童期頸部照射史者，危險(xiǎn)性明顯增高，大約為18%~30%。然而應(yīng)該指出，幾述情況都是非特異性的，因此，許多診斷試驗(yàn)有著重要的臨床價(jià)值。(三)甲狀腺癌的影像學(xué)檢查1.甲狀腺掃描甲狀腺掃描最常用的放別性藥物有99mTc、131I和123I，均能被正常甲狀腺攝取，但只有同位素碘能被有機(jī)化，分辨率最好。輻射吸收劑以99mTc最低，然而其濃聚不反映甲狀腺濾泡細(xì)胞的有機(jī)化功能。某些DTC可能攝取碘(和99mTc)，但不能將其有機(jī)化，在掃描時(shí)可能出現(xiàn)99mTc顯影而131I不顯影的矛盾情況(因131I顯像系在服藥后24小時(shí)進(jìn)行，末有機(jī)化的131I已從甲狀腺中排出)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)且直徑>lcm時(shí)，應(yīng)檢測(cè)血清TSH水平，如果血清TSH水平低下，應(yīng)對(duì)結(jié)節(jié)進(jìn)行核素掃描以確定結(jié)節(jié)為高功能性(比周?chē)＜谞钕俳M織攝取率高)、等功能性(周?chē)M織甲狀腺攝取率相同)或無(wú)功能性(比周?chē)谞钕俳M織攝取率低)結(jié)節(jié)。高功能結(jié)節(jié)惡變率很低，因此可不必對(duì)此類(lèi)結(jié)節(jié)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)評(píng)估。如果血清TSH水平較高，即使在參考值的最高限也應(yīng)對(duì)結(jié)節(jié)進(jìn)行評(píng)估，因?yàn)檫@種結(jié)節(jié)的惡變率較高。31I-SPECT/CT融合顯像能更好的對(duì)放射性攝取增高灶進(jìn)行精確定位和定性，是鑒別診斷DTC患者轉(zhuǎn)移灶的一種較好檢查方法，在臨床應(yīng)用中尤其在分化型甲癌有轉(zhuǎn)移灶患者的隨訪中有重要價(jià)值。

2.超聲檢查B超對(duì)甲狀腺疾病的診斷有重要意義。甲狀腺結(jié)節(jié)的各種超聲特征常常能提示惡變的可能：如超聲顯示與正常甲狀腺組織相比結(jié)節(jié)有低回聲、結(jié)節(jié)內(nèi)血供豐富、不規(guī)則的邊緣侵犯、結(jié)節(jié)出現(xiàn)微小鈣化、暈圈缺如或結(jié)節(jié)高度超過(guò)寬度（縱橫比＞1）等。超聲提示可疑的頸淋巴結(jié)浸潤(rùn)往往也是惡性結(jié)節(jié)的特異性改變。常見(jiàn)的甲狀腺乳頭狀癌和濾泡狀癌的超聲改變兩者不同。乳頭狀甲狀腺癌通常為實(shí)性的低回聲改變，伴有不規(guī)則的邊緣浸潤(rùn)和結(jié)節(jié)內(nèi)血供豐富，微小鈣化對(duì)乳頭狀癌特異性較強(qiáng)。相反，濾泡狀癌多為等回聲或高回聲改變并有較厚的不規(guī)則暈圈，但是沒(méi)有微小鈣化。某些超聲改變則高度提示結(jié)節(jié)為良性，如一個(gè)純囊性結(jié)節(jié)極少出現(xiàn)惡性變;含多個(gè)小囊泡的海綿狀改變惡變率僅1%左右。超聲檢查提示異常淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的影像包括：結(jié)構(gòu)改變(皮髓質(zhì)分界不清和脂肪門(mén)缺乏等)、橫徑與縱徑比值改變(圓形而不是橢圓形)、存在高回聲區(qū)(表明是膠質(zhì)或微鈣化)、囊性改變以及淋巴結(jié)周?chē)茇S富等。此外，淋巴結(jié)的位置也有助于判斷是否有淋巴轉(zhuǎn)移，惡變的淋巴結(jié)多位于III、IV、VI區(qū)，II區(qū)不常見(jiàn)。甲狀腺的淋巴引流共分為6個(gè)區(qū)，其分區(qū)如圖所示。由于超聲檢查檢測(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶有較高的敏感性，又有一定的特征性表現(xiàn)，且方便易行，臨床上幾乎成為甲狀腺結(jié)節(jié)首選和必選的檢查。當(dāng)前國(guó)際學(xué)術(shù)交流多采用美國(guó)耳鼻喉頭頸外利一學(xué)會(huì)的淋巴結(jié)分區(qū)法。分法如下:VI區(qū)包括甲狀腺及附近的淋巴結(jié):上界為舌骨下緣，下界為胸骨上緣，兩側(cè)邊界為頸總動(dòng)脈鞘。II、III和IV區(qū)淋巴結(jié)沿著頸靜脈兩側(cè)排列。前面之間到VI區(qū)，后面邊界到胸鎖乳突肌。III區(qū)上到舌骨水平，內(nèi)到頸動(dòng)脈鞘水平，上接II區(qū)，下接IV區(qū)。1區(qū)淋巴結(jié)包括頸下及下頜下區(qū)的淋巴結(jié)群，位置在舌骨下，下頜下腺后緣前方。V區(qū)位于頸后三角區(qū)，外側(cè)到胸鎖乳突肌外緣。I、II、V區(qū)細(xì)分的亞區(qū)如圖所示。很多作者認(rèn)為位于無(wú)名動(dòng)脈水平的上縱隔區(qū)氣管前的淋巴、氣管旁淋巴也應(yīng)包括在內(nèi)，也就是通常認(rèn)為的VII區(qū)。超聲檢查結(jié)果可以幫助確定是否施行細(xì)針穿刺(FNA)活檢。對(duì)于<1cm的結(jié)節(jié)，一般不作FNA檢查，除非超聲檢查結(jié)節(jié)有特征性表現(xiàn)、伴有頸淋巴結(jié)異常或患者有惡變的高危因素存在。對(duì)于初次FNA活檢未能確診的結(jié)節(jié)應(yīng)在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行再次穿刺。2.18FDG-PET全身顯像最初將18FDG-PET全身顯像應(yīng)用于Tg陽(yáng)性(>10ng/ml)，而131I-WBS陰性的甲狀腺癌的病灶定位。2009年版ATA指南推薦的適應(yīng)證還包括:(1)低分化甲癌高危組患者和浸襲性Hurth1e細(xì)胞癌的初步分期，尤其是那些有疾病存在的影像學(xué)證據(jù)或血清Tg水平升高的患者;

(2)預(yù)測(cè)哪些有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者發(fā)生疾病進(jìn)展迅速和腫瘤死亡的風(fēng)險(xiǎn)最大;(3)評(píng)估系統(tǒng)或局部治療轉(zhuǎn)移性或局部侵犯性腫瘤的效果。隨著18FDG-PET的普及,在18FDG-PET在DTC患者的應(yīng)用價(jià)值逐漸被認(rèn)識(shí)。有研究發(fā)現(xiàn):18FDG-PET顯像顯示18FDG攝取量增加的患者很少對(duì)131碘治療有反應(yīng)，且與18FDG陰性的患者相比3年生存率較低。另一研究發(fā)現(xiàn)18FDG-PET陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移灶患者，131碘治療無(wú)效。一項(xiàng)對(duì)400名接受過(guò)18FDG-PET伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移DTC患者的臨床治療進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)：盡管單因素分析顯示年齡、腫瘤分期、組織學(xué)、Tg水平、RAI攝取以及PET結(jié)果與生存率有關(guān)，但是只有年齡和PET結(jié)果是生存率的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因子，且該研究還發(fā)現(xiàn)不攝取18FDG的腫瘤在平均8年的隨訪中較可攝取18FDG的腫瘤患者的預(yù)后明顯要好。(四)甲狀腺癌的病理學(xué)檢查甲狀腺腫瘤的病理學(xué)檢查常用的方法有：術(shù)前細(xì)針穿刺活檢(FNA)、術(shù)中冰凍快速切片組織學(xué)檢查、手術(shù)切除標(biāo)本的常規(guī)切片組織學(xué)檢查，有時(shí)電鏡檢查和組織化學(xué)染色也是必要的。近幾年來(lái)已深人到分子病理學(xué)水平，細(xì)胞內(nèi)DNA測(cè)定被用于鑒別甲狀腺良性和惡性病變。1.術(shù)前細(xì)針穿刺活檢(FNA)是一種安全、痛苦小、快速、并發(fā)癥少、診斷符合率較高的診斷方法。一般認(rèn)為FNA應(yīng)由經(jīng)過(guò)專(zhuān)門(mén)訓(xùn)練的病理學(xué)者施行。操作要點(diǎn)有：按結(jié)節(jié)大小選用穿刺針頭(14~24號(hào))；穿入結(jié)節(jié)后在I~2mm范圍內(nèi)反復(fù)刺入抽吸3~4次;結(jié)節(jié)小于1cm時(shí)盡量在其中心部抽取材料，必要時(shí)在B超引導(dǎo)下施行穿刺；強(qiáng)調(diào)在結(jié)節(jié)上多部位抽吸取材。從多組研究看，F(xiàn)NA的診斷符合率在90%左右，假陽(yáng)性和假陰性率分別約5%，而假陰性的發(fā)生率在很大程度上取決于操作，首先是取材是否得當(dāng)，因此，這種檢查要求操作者具備相當(dāng)高的經(jīng)驗(yàn)。2.快速冰凍切片對(duì)術(shù)前診斷不太明確的甲狀腺結(jié)節(jié)，術(shù)中應(yīng)行快速冰凍切片檢查。冰凍切片具有快速、準(zhǔn)確性較高的特點(diǎn)。其意義不只是對(duì)疾病做出診斷，重要的是能夠根據(jù)病理學(xué)結(jié)果決定手術(shù)方式。但冰凍切片的質(zhì)量不如常規(guī)石蠟切片那樣理想，有一定的假陰性和假陽(yáng)性率。因此，作過(guò)冰凍切片后，要常規(guī)作石蠟切片。3.細(xì)胞內(nèi)DNA含量測(cè)定DNA水平被看作細(xì)胞分裂狀況的一個(gè)指數(shù)，可以說(shuō)明腫瘤細(xì)胞惡性程度，除用以作鑒別診斷外，也可用作評(píng)估預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。但也有人提出，以DNA檢測(cè)鑒別腫瘤的良、惡性是困難的。測(cè)定細(xì)胞內(nèi)DNA時(shí)應(yīng)用正常對(duì)照細(xì)胞的DNA水平(平均值為雙倍體，DNA含量為2C)與受測(cè)細(xì)胞中DNA水平比較。現(xiàn)在所用的方法有:①玻片細(xì)胞光測(cè)法:切除標(biāo)本切片或穿刺活檢標(biāo)本涂片用熒光技術(shù)測(cè)定胞核中DNA含量；②流動(dòng)細(xì)胞光測(cè)法:切除標(biāo)本或穿刺活檢標(biāo)本制成細(xì)胞懸液，經(jīng)一細(xì)管作光測(cè)，結(jié)果用90%受測(cè)細(xì)胞中DNA含量與同法測(cè)得的2C值間的比值表達(dá)，或用受測(cè)細(xì)胞中DNA水平相當(dāng)于2.5C的細(xì)胞數(shù)表達(dá)。(五)甲狀腺球蛋白(Tg)測(cè)定許多甲狀腺疾病(甲狀腺功能亢進(jìn)癥、亞急性甲狀腺炎、甲狀腺腺瘤和地方性甲狀腺腫等)均可有血清Tg值升高。DTC(乳頭狀和濾泡性癌)及其轉(zhuǎn)移癌患者血清Tg值也升高。故測(cè)定血清Tg是輔助診斷DTC的指標(biāo)之一，但并無(wú)特異性。相比而言，測(cè)定Tg更多的是作為治療(手術(shù)或131I治療)后監(jiān)測(cè)和隨訪的一種重要手段。當(dāng)甲狀腺已全部去除(手術(shù)或131I治療)，若TSH抑制狀態(tài)下，Tg>1ug/L;停用甲狀腺激素4周后測(cè)定血清Tg，若在TgAb陰性的情況下，Tg>5ug/L時(shí)應(yīng)高度懷疑存在功能性甲狀腺組織或DTC復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。甲狀腺髓樣癌，末分化癌和其他惡性腫瘤時(shí)，血清Tg水平?jīng)]有明顯變化，在這些惡性腫瘤病人中，測(cè)定Tg的價(jià)值不大。(六)甲狀腺激素抑制實(shí)驗(yàn)對(duì)功能性甲狀腺結(jié)節(jié)和已抽吸的囊腫進(jìn)行甲狀腺激素抑制，其理論根據(jù)是估計(jì)結(jié)節(jié)組織對(duì)TSH的依賴性。許多良性腫瘤含有TSH受體，這種受體部分地調(diào)節(jié)其生長(zhǎng);但大多數(shù)甲癌沒(méi)有TSH受體，即對(duì)TSH無(wú)依賴性能被甲狀腺激素抑制的大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)是良性的，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)消散或部分消散，從而可避免手術(shù)。然而，多數(shù)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)抑制不能作為常規(guī)，因多數(shù)結(jié)節(jié)，除了已抽吸的囊腫以外，其后并無(wú)縮小;況且，結(jié)節(jié)縮小亦不能保證為良性，因有時(shí)甲癌由于周?chē)＝M織的皺縮也表現(xiàn)為部分消散。目前，一些臨床醫(yī)師推薦對(duì)不含惡性細(xì)胞的已抽吸的囊腫和非毒性熱結(jié)節(jié)進(jìn)行試驗(yàn)性抑制，一般甲狀腺素200~300ug/天以完全抑制TSH。有兩組報(bào)道，對(duì)甲狀腺激素抑制無(wú)反應(yīng)的孤立性結(jié)節(jié)，20%和40%手術(shù)發(fā)現(xiàn)為惡性腫瘤。判斷抑制反應(yīng)的最好方法是超聲測(cè)定病變的直徑。（七）其他檢查201Tl掃描已用于鑒別原發(fā)性甲癌和良性腺瘤。這種示蹤劑的攝取和洗脫主要依賴于局部血流良性腺瘤和分