肝衰竭診治指南（2024年版）學習課件

肝衰竭診治指南

（2024年版）演講人：XX2024-10-23肝衰竭的定義和病因01肝衰竭的治療02肝衰竭的分類和診斷03展望04目錄【摘要】肝衰竭是臨床常見的嚴重肝病癥候群，病死率極高。多年來，各國學者對肝衰竭的定義、病因、分類、分型、診斷和治療、預后等問題不斷進行探索。根據國內外最新研究成果，中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組和中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組在我國《肝衰竭診治指南（2018年版）》的基礎上對指南進行了全面更新，以指導和規(guī)范肝衰竭的臨床診療。【關鍵詞】肝功能衰竭；肝，人工；診斷；治療；指南【Keywords】Liverfailure；Artificialliver；Diagnosis；Treatment；Guideline肝衰竭是臨床常見的嚴重肝病癥候群，病死率極高［1］。多年來，各國學者對肝衰竭的定義、病因、分類、分型、診斷和治療、預后等問題不斷進行探索。2005年，美國肝病學會（AASLD）發(fā)布了《急性肝衰竭處理》［2］的建議書。2006年10月，中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組和中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組制訂了我國第一部《肝衰竭診療指南》［3］，從定義、誘因、分類、診斷和治療等方面對我國肝衰竭進行了系統(tǒng)而精要的闡述，既與國際接軌，又獨具中國特色，診斷分型突出了實用性，指導和規(guī)范了我國肝衰竭的臨床診療，并于2012年、2018年進行了2次修訂［4-5］。亞太肝臟研究協會（APASL）于2009年首次提出針對慢加急性肝衰竭定義和診斷標準的專家共識［6］，分別于2014年、2019年進行了更新［7-8］。歐洲肝病學會（EASL）和北美終末期肝病研究聯盟（NACSELD）分別于2013和2014年提出了慢加急性肝衰竭診斷標準［9-10］。2017年，中國重型乙型病毒性肝炎研究小組（COSSH）基于乙型肝炎人群的多中心、前瞻性及大樣本的研究，提出了慢加急性肝衰竭診斷的COSSH中國標準［11］。上述四大標準均被收錄至歐洲2023年發(fā)布的《慢加急性肝衰竭臨床實踐指南》［12］和美國2024年發(fā)布的《慢加急性肝衰竭和危重肝硬化患者管理實踐指南》［13］。中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組和中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組根據國內外最新研究成果，再次對我國《肝衰竭診治指南（2018年版）》進行更新?！陡嗡ソ咴\治指南（2024年版）》（簡稱《指南》）旨在使臨床醫(yī)師對肝衰竭的診治有進一步了解，并做出較為合理的決策，并非強制性標準。鑒于肝衰竭是由多種病因引起的復雜病理生理過程，本指南不可能包括或解決肝衰竭診治中的所有問題。因此，在針對具體病情，臨床醫(yī)師應參照本《指南》，充分了解肝衰竭的最佳臨床證據和現有的醫(yī)療資源，在全面考慮患者具體病情及其意愿的基礎上，制訂合理的診治方案。隨著對肝衰竭發(fā)病機制及診斷、治療研究的逐漸深入，本《指南》將根據最新的臨床醫(yī)學證據不斷更新和完善。本《指南》的制訂遵守了國內外權威學術組織制訂的基本流程和程序，采用英國牛津大學循證醫(yī)學中心證據分級（2011年版）進行證據評估，根據GRADE推薦標準對推薦強度進行評估［14］（表1和2）。表1英國牛津大學循證醫(yī)學中心證據分級（2011年版表2GRADE推薦標準表1英國牛津大學循證醫(yī)學中心證據分級（2011年版）表2GRADE推薦標準01肝衰竭的定義和病因1定義肝衰竭是由多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致肝臟合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙或失代償，出現以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病及腹水等為主要表現的一組臨床癥候群。2病因在我國引起成人肝衰竭的主要病因是肝炎病毒（尤其是乙型肝炎病毒），其次是藥物及肝毒性物質（如酒精、化學制劑等）［11，15］。兒童肝衰竭多見于遺傳代謝性疾病。肝衰竭的常見病因見表3。

表3肝衰竭的常見病因02肝衰竭的分類和診斷2肝衰竭的分類和診斷肝衰竭分類與診斷對于臨床精準診治管理極其重要，并與病因、誘因及發(fā)病機制等密切相關［11，16-17］。28d、90d生存情況是患者長期預后的關鍵時間點，關注肝衰竭的動態(tài)轉歸分型有助于臨床早診早治與預后判斷［18-20］。1分類基于基礎肝病病史、起病特點及病情進展速度，肝衰竭分為4類：急性肝衰竭（acuteliverfailure，ALF）、亞急性肝衰竭（subacuteliverfailure，SALF）、慢加急性（亞急性）肝衰竭［acute（subacute）-on-chronicliverfailure，ACLF或SACLF］和慢性肝衰竭（chronicliverfailure，CLF），見表4。

表4肝衰竭的分類2組織病理學表現組織病理學檢查在肝衰竭診斷、分類及預后判定上具有重要價值，但由于肝衰竭患者的凝血功能嚴重障礙，實施經皮肝穿刺具有較高的風險，在臨床工作中應特別注意，但也可根據臨床實際情況，選擇相對出血風險小的經頸內靜脈肝穿刺。多項多中心的回顧性研究均表明，經頸靜脈肝穿刺在凝血功能障礙、腹水等高?；颊咧芯哂休^高的安全性［21-23］。肝衰竭發(fā)生時（慢性肝衰竭除外），肝臟組織學可觀察到廣泛的肝細胞壞死，壞死的部位和范圍因病因和病程的不同而不同。按照壞死的范圍，可分為大塊壞死（壞死范圍超過肝實質的2/3）、亞大塊壞死（約占肝實質的1/2~2/3）、融合性壞死（相鄰成片的肝細胞壞死）及橋接壞死（較廣泛的融合性壞死，并破壞肝實質結構）。在不同病程肝衰竭肝組織中，可觀察到一次性或多次性的、新舊不一的肝細胞壞死病灶。最新轉錄、蛋白和代謝等多組學研究揭示，慢加急性肝衰竭發(fā)病機制涉及系統(tǒng)性炎癥反應和免疫代謝失衡等，發(fā)病早期固有免疫激活、炎癥因子風暴，進而發(fā)生適應性免疫抑制或耗竭、代謝紊亂，導致肝臟和/或肝外多器官衰竭［24-27］。2組織病理學表現2.2.1急性肝衰竭肝細胞呈一次性壞死，可呈大塊或亞大塊壞死，或橋接壞死，伴存活肝細胞嚴重變性，肝竇網狀支架塌陷或部分塌陷。2.2.2亞急性肝衰竭肝組織呈新舊不等的亞大塊壞死或橋接壞死；較陳舊的壞死區(qū)網狀纖維塌陷，或有膠原纖維沉積，殘留肝細胞有程度不等的再生，并可見細、小膽管增生和膽汁淤積。2.2.3慢加急性（亞急性）肝衰竭在慢性肝病病理損傷的基礎上，發(fā)生新舊程度不等的肝細胞亞大塊壞死性病變，伴有匯管周圍的小膽管增生，有肝硬化基礎的患者，部分硬化結節(jié)結構仍然存在。2.2.4慢性肝衰竭彌漫性肝臟纖維化，以及異常增生結節(jié)形成，可伴有分布不均的肝細胞壞死。3臨床診斷肝衰竭的臨床診斷需要依據病史、臨床表現和輔助檢查等綜合分析而確定。2.3.1急性肝衰竭無基礎肝病病史，急性起病，4周內出現Ⅱ級及以上肝性腦?。ò储艏壏诸惙▌澐郑┎⒂幸韵卤憩F者：（1）乏力厭食、腹脹、惡心及嘔吐等嚴重消化道癥狀；（2）凝血功能障礙，國際標準化比值（internationalnormalizedratio，INR）≥1.5或凝血酶原活動度（prothrombintimeactivity，PTA）≤40%，并排除其他原因者；（3）總膽紅素（totalbilirubin，TBil）進行性升高。2.3.2亞急性肝衰竭無基礎肝病病史，起病較急，4~24周出現以下表現者：（1）乏力、厭食、腹脹、惡心及嘔吐等嚴重消化道癥狀；（2）嚴重黃疸，TBil≥10×ULN或每日上升≥1mg/dL；（3）凝血功能障礙，INR≥1.5或PTA≤40%，并排除其他原因者；3臨床診斷（4）腹水，伴或不伴肝性腦病。2.3.3慢加急性（亞急性）肝衰竭慢加急性肝衰竭是在慢性肝?。o論有無肝硬化）基礎上，不同誘因導致的急性肝功能惡化，伴隨肝臟和/或肝外器官衰竭，短期內高病死率的復雜臨床綜合征［10］。多個國際肝衰竭聯盟根據各自區(qū)域的人群特征建立了相應的慢加急性肝衰竭診斷標準（表5）。3臨床診斷表5慢加急性肝衰竭（ACLF）診斷標準3臨床診斷基于中國人群特征的COSSH診斷標準，將慢加急性肝衰竭劃分為1、2、3三個等級［11］。慢加急性肝衰竭1級（早期）：肝衰竭（TBil≥12mg/dL）合并2.5≥INR≥1.5，或合并腎功能障礙（肌酐1.5~1.9mg/dL），或合并Ⅰ~Ⅱ級肝性腦病（A1）。慢加急性肝衰竭2級（中期）：出現2個器官衰竭（肝、腎、腦、凝血、呼吸和循環(huán)）（A1）。慢加急性肝衰竭3級（晚期）：出現3個或3個以上器官衰竭（肝、腎、腦、凝血、呼吸和循環(huán)）（A1）。本指南的慢加急性肝衰竭COSSH分級標準中的1、2、3三個等級相當于《肝衰竭診治指南（2018年版）》中慢加急性肝衰竭的早、中、晚期。3臨床診斷2.3.4慢性肝衰竭在肝硬化基礎上，緩慢出現肝功能進行性減退和失代償：（1）血清TBil升高，常<10×ULN；（2）白蛋白明顯降低；（3）血小板計數明顯下降，INR≥1.5（或PTA≤40%），并排除其他原因者；（4）有頑固性腹水或門靜脈高壓等表現；（5）肝性腦病。在未到達亞急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭診斷標準但患者極度乏力，有嚴重的消化道癥狀、丙氨酸轉氨酶（alanineaminotransferase，ALT）和/或天冬氨酸轉氨酶（aspartateaminotransferase，AST）大幅升高，黃疸進行性加深（5≤TBil<12mg/dL）或每日上升≥1mg/dL，有出血傾向，40%<PTA≤50%（INR<1.5），考慮存在肝衰竭前期，要提高警惕，須密切關注病情發(fā)展。4肝衰竭診斷格式肝衰竭不是一個獨立的臨床診斷，而是一種功能判斷。在臨床實際應用中，完整的診斷應包括病因、臨床類型及分級，建議按照以下格式書寫：肝衰竭（分類、分級）疾病病因診斷（病毒、藥物、酒精、免疫、寄生蟲等）例如：（1）慢加急性肝衰竭1級乙型病毒性肝炎5療效判斷2.5.1療效指標肝衰竭主要療效指標是短期生存率（4及12周無移植生存率）。次要療效指標包括：（1）癥狀：患者乏力、納差、腹脹、惡心及嘔吐等臨床癥狀的改善；（2）并發(fā)癥：肝性腦病、腹水、上消化道出血、感染等并發(fā)癥的緩解；（3）器官衰竭如呼吸、循環(huán)、腎臟等器官功能的恢復；（4）實驗室指標：血液生化學檢查示TBil、PTA、INR等好轉。5療效判斷5.2療效判斷標準2.5.2.1臨床治愈率急性肝衰竭、亞急性肝衰竭以臨床治愈率作為判斷標準：（1）乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向和肝性腦病等臨床癥狀消失；（2）肝功能指標基本恢復；（3）INR或PTA恢復正常。2.5.2.2臨床好轉率慢加急性（亞急性）肝衰竭以臨床好轉率作為判斷標準：（1）乏力、納差、腹脹、出血等臨床癥狀明顯好轉，肝性腦病消失；（2）黃疸、腹水等體征明顯好轉；（3）肝功能指標明顯好轉（TBil≤5×ULN，INR≤1.5或PTA≥40%）。2.5.2.3臨床惡化急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性（亞急性）肝衰竭臨床惡化標準：（1）乏力、納差、腹脹、出血等臨床癥狀及體征加重；（2）肝功能指標加重；（3）新發(fā)并發(fā)癥和/或肝外臟器功能衰竭，或原有并發(fā)癥加重。6預警預后評估肝衰竭預警預后評估應貫穿診療全程，尤其強調早期、動態(tài)預后評估的重要性。傳統(tǒng)臨床預后工具包括終末期肝病模型（modelforend-stageliverdisease，MELD）［28］、MELD聯合血清Na（MELD-Na）［29］、iMELD［30］、皇家醫(yī)學院醫(yī)院（King’sCollegeHospital，KCH）標準［31］、序貫器官衰竭評估（sequentialorganfailureassessment，SOFA）［32］等。KCH標準適用于急性肝衰竭。MELD、MELD-Na等可用于判斷慢加急性肝衰竭預后結局，但敏感度和特異度較差。國內外學者基于上述不同診斷標準，建立并更新了各自標準下慢加急性肝衰竭預后評分模型，包括CLIF-CACLF評分［33］、COSSH-ACLF評分［11］、COSSH-ACLFII評分［34］、6預警預后評估APASL-AARC評分［35］和NACSELD-ACLF評分［36］（表6）。動態(tài)評估COSSH研究基于乙型肝炎人群的前瞻性開放性大隊列，建立了預警慢加急性肝衰竭發(fā)生的COSSH-onset-ACLF評分模型［37］。除基于傳統(tǒng)臨床指標的模型之外，近年來國內外學者利用多組學技術等發(fā)現了一系列有助于提高肝衰竭臨床預警預后模型準確度的標志物，但仍有待進一步的驗證和臨床轉化［24-26，38-43］。03肝衰竭的治療3肝衰竭的治療目前肝衰竭的治療包括3個方面：一是內科綜合治療，二是人工肝治療，三是肝移植治療。原則上強調早診斷、早治療，采取相應的病因治療和綜合治療措施，并積極防治并發(fā)癥，維持或支持器官功能穩(wěn)定。整個治療過程中應動態(tài)評估病情、加強監(jiān)護，及時聯合人工肝、橋接肝移植，減低病死率。1內科綜合治療1.1一般支持治療（1）臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負擔，病情穩(wěn)定后加強適當運動（A5）。（2）加強病情監(jiān)護：評估精神狀態(tài)，監(jiān)測生命體征，記錄體質量、腹圍及二便變化等；建議完善病因及病情評估相關實驗室檢查，如INR/凝血酶原時間（Prothrombintime，PT）、纖維蛋白原、乳酸脫氫酶、血常規(guī)、肝功能、血糖、血脂、電解質、血肌酐、尿素氮、血氨、動脈血氣和乳酸、內毒素、肝衰相關病原微生物、銅藍蛋白、自身免疫性肝病相關抗體檢測，以及肝臟影像學等檢查，定期檢測評估，門靜脈高壓者應酌情完善胃鏡［44］（A5）。有條件單位可完成血栓彈力圖或旋轉式血栓彈力計、凝血因子V、凝血因子VII、人類白細胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）分型、間接測熱法測定靜息能量消耗（restingenergyexpenditure，REE）等。1內科綜合治療1.1一般支持治療表6慢加急性肝衰竭預警預后評分1內科綜合治療1.1一般支持治療（3）推薦對肝衰竭患者直接進行詳細營養(yǎng)評定，以確定營養(yǎng)不良的類型和程度［45-46］，制訂個體化營養(yǎng)支持方案。根據疾病情況、營養(yǎng)狀態(tài)、消化吸收功能等綜合因素逐步達到每日1.3倍REE或30~35kcalkg-1d-1的能量攝入目標［45-48］。營養(yǎng)支持途徑首選經口進食，推薦分餐及夜間加餐、補充維生素和微量元素等，必要時予腸內營養(yǎng)或腸外營養(yǎng)［44，49-50］（A4），其中肝衰竭合并肝性腦病患者的營養(yǎng)支持詳見3.1.4。1內科綜合治療1.1一般支持治療（4）積極糾正低蛋白血癥，補充白蛋白或新鮮血漿，并酌情補充凝血因子［51］（A5）。01（5）監(jiān)測血氣分析和乳酸水平，注意糾正水電解質及酸堿平衡紊亂，特別要注意糾正低鈉、低氯、低鉀、低鎂血癥（A5）。02（6）注意消毒隔離，加強口腔護理、肺部及腸道管理，預防醫(yī)院感染發(fā)生（A5）。031內科綜合治療1.2對癥治療3.1.2.1抗炎護肝藥物的應用推薦使用具有抗炎、抗氧化、解毒、利膽和肝細胞膜修復保護作用的藥物，如異甘草酸鎂、水飛薊素、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿等［48，49］。不同護肝藥物分別通過抑制炎癥反應、清除活性氧、解毒、免疫調節(jié)、調節(jié)能量代謝、改善肝細胞膜穩(wěn)定性、完整性及流動性等途徑，達到減輕肝臟組織損害，促進肝細胞修復和再生，減輕肝內膽汁淤積，改善肝功能的目的（A5）。3.1.2.2微生態(tài)調節(jié)治療越來越多的證據表明，腸道微生物群參與肝臟疾病的發(fā)病機制［52-53］。肝衰竭患者存在腸道微生態(tài)失衡，表現為腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌減少，韋榮球菌、鏈球菌等條件致病菌增多［54］，導致繼發(fā)感染、肝性腦病。而應用腸道微生態(tài)調節(jié)劑，如雙歧桿菌、乳酸桿菌、戊糖片球菌等益生菌，乳果糖等益生元，以及益生菌和益生元組成的合生元，可改善肝衰竭腸道微生態(tài)［55-56］（A5），1內科綜合治療1.2對癥治療維持微生態(tài)平衡，減少繼發(fā)感染，降低肝性腦病患者的血氨水平和改善心理測量測試，改善肝衰竭患者預后［57］。糞便菌群移植（faecalmicrobiotatransplantation，FMT）可快速重建健康、平衡的腸道微生態(tài)系統(tǒng)，恢復腸道功能，減少感染風險，改善肝功能，可作為一種治療肝衰竭尤其是肝性腦病的新技術［58］。因此，建議肝衰竭患者盡早開展腸道優(yōu)勢菌群十聯檢檢測，及時發(fā)現腸道微生態(tài)失衡，為及時干預提供依據［59］。3.1.2.3免疫調節(jié)劑的應用腎上腺皮質激素在肝衰竭治療中的應用尚存在不同意見，腎上腺皮質激素使用時機、類型和劑量尚無共識。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎、藥物誘導的自身免疫性肝炎及急性酒精中毒（重癥酒精性肝炎）等，1內科綜合治療1.2對癥治療可考慮腎上腺皮質激素治療（甲潑尼龍，1.0~1.5mgkg-1d-1）（A1），治療中需密切監(jiān)測，及時評估療效與并發(fā)癥。其他原因所致的急性肝衰竭前期或早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴重感染、出血等并發(fā)癥者，可酌情短期使用［60］（B3）。有報道胸腺肽α1治療慢加急性肝衰竭，尤其是合并感染患者，有助于降低90d病死率［61］（B2）。對肝衰竭合并感染患者建議早期應用。粒細胞集落刺激因子（granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF）治療能促進慢加急性肝衰竭患者CD34（+）細胞的動員，有望提高療效［62］（B2）。其余免疫調節(jié)劑多應用于自身免疫性肝炎相關肝衰竭的治療，例如嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)孢素，可作為使用標準療法（潑尼松龍單用或聯合硫唑嘌呤）無效的自身免疫性肝炎患者二線用藥，西羅莫司、英夫利昔單抗和利妥昔單抗等可作為三線用藥［63］（A2）。1內科綜合治療1.3病因治療明確肝衰竭病因對指導治療及判斷預后具有重要價值，包括查明發(fā)病原因及誘因兩類。對其尚不明確者應積極尋找病因以期達到正確處理的目的［64］。3.1.3.1去除誘因去除如重疊感染、應激、飲酒、勞累、藥物、出血等誘因。3.1.3.2針對不同病因治療（1）肝炎病毒感染：HBsAg陽性乙型肝炎患者，不論其HBVDNA是否陽性，及HBVDNA載量高低，建議立即使用核苷（酸）類藥物抗病毒治療。在肝衰竭前、早、中期開始抗病毒治療療效相對較好。對慢加急性肝衰竭的有關研究指出，早期快速降低HBVDNA載量是治療的關鍵，若HBVDNA載量在2周內能下降2lgIU/mL，患者存活率可提高［65］?？共《舅幬飸獌?yōu)先選擇快速強效的核苷（酸）類藥物，如恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋、艾米替諾福韋等［65-68］1內科綜合治療1.3病因治療（A2）。丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）RNA陽性的肝衰竭患者，可根據肝衰竭發(fā)展情況選擇抗病毒時機及藥物治療。若MELD評分<18~20，可在移植術前盡快開始抗病毒治療，部分患者經治療后可從移植列表中退出；若MELD評分≥18~20，可先行移植術，術后再行抗病毒治療。如果等待移植時間超過6個月，可在移植術前行抗病毒治療。移植后患者一旦出現HCVRNA陽性，應及時抗病毒治療?？共《局委熓走x無干擾素的直接抗病毒藥物（directactingantiviralagents，DAAs）治療方案，必要時根據HCV基因型、患者耐受情況等進行個體化治療。NS3/4A蛋白酶抑制劑、干擾素禁用于失代償期肝硬化患者。在治療過程中應定期監(jiān)測血液學指標、HCVRNA及不良反應等［69-70］（A1）。1內科綜合治療1.3病因治療有研究報道，戊型肝炎病毒（HEV）導致的肝衰竭患者接受利巴韋林治療，可快速清除HEV［71］，但目前尚未證實在甲型、戊型病毒性肝炎引起的急性肝衰竭中，抗病毒治療有效（B5）。其他病毒感染：確診或疑似皰疹病毒或水痘-帶狀皰疹病毒感染導致急性肝衰竭的患者，應使用阿昔洛韋（5~10mg/kg，1次/8h，靜脈滴注）或更昔洛韋（5mg/kg，1次/12h，靜脈滴注）等治療，且危重者可考慮進行人工肝、肝移植。（2）藥物性肝損傷：因藥物肝毒性所致急性肝衰竭，應停用所有可疑的藥物，并避免再次使用可疑或同類藥物。追溯過去6個月服用的處方藥、某些中草藥、非處方藥和膳食補充劑的詳細信息（包括服用數量和最后一次服用的時間），盡可能確定非處方藥的成分。N-乙酰半胱氨酸（NAC）對藥物性肝損傷所致急性肝衰竭有效［72-73］。1內科綜合治療1.3病因治療懷疑對乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）中毒的急性肝衰竭患者也可應用NAC，必要時進行人工肝治療。在非APAP引起的急性肝衰竭患者中，靜脈注射NAC能改善Ⅰ~Ⅱ級早期肝性腦病患者的無肝移植生存率，但Ⅲ~Ⅳ級重度肝性腦病的患者通常需要肝移植［74］。確診或疑似毒蕈中毒的急性肝衰竭患者，考慮應用青霉素G和水飛薊素［75-77］（A5）。肝毒性是免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療相關不良事件之一，腫瘤患者在接受ICIs治療前應進行評估，并在治療過程中進行肝臟功能的監(jiān)測［78］。在ICIs所致的3級以上肝損傷患者（ALT≥5~20×ULN，TB≥3~10×ULN）中，應立即停用ICIs，開始使用大劑量腎上腺皮質激素治療（每日1~2mg/kg甲基強的松龍或相當劑量激素），如治療3~5d后無明顯改善，可考慮加用麥考酚酯或他克莫司［79-80］（A3）。藥物治療效果不佳時，盡早聯合人工肝治療。1內科綜合治療1.3病因治療（3）妊娠期急性脂肪肝（acutefattyliverofpregnancy，AFLP）/HELLP綜合征導致的肝衰竭：當發(fā)生HELLP綜合征、AFLP使孕婦病情迅速惡化的情況時，應在診斷明確和疾病穩(wěn)定后立即終止妊娠［81-82］（A1）。如果終止妊娠后病情仍繼續(xù)進展，需考慮人工肝和肝移植治療。（4）肝豆狀核變性：肝移植可以挽救肝豆狀核變性所致慢加急性肝衰竭患者的生命，提高患者的長期生存率［83］（A3）。人工肝聯合銅螯合劑可用于肝豆狀核變性導致的急性肝衰竭患者，在較短時間內改善病情，有利于過渡到肝移植手術［84-85］（A4）。對于術前存在明顯神經系統(tǒng)癥狀的肝豆狀核變性患者，在肝移植術后應繼續(xù)低銅飲食，并加小劑量鋅劑治療［86］。1內科綜合治療1.4.1腦水腫（1）有顱內壓增高者，給予甘露醇0.5~1.0g/kg或者高滲鹽水治療［87］（A3），對于存在腎功能損傷時不宜使用甘露醇，宜使用高滲鹽水［88］（A3）；（2）襻利尿劑，一般選用呋塞米，可與滲透性脫水劑交替使用；（3）應用人血白蛋白，特別是肝硬化白蛋白偏低的患者，提高膠體滲透壓，可能有助于降低顱內壓，減輕腦水腫癥狀；（4）人工肝支持治療；（5）腎上腺皮質激素不推薦用于控制顱內高壓［88］（A1）。1內科綜合治療1.4.2肝性腦?。?）識別并去除誘因，如嚴重感染、出血及電解質紊亂等；（2）調整蛋白質攝入及營養(yǎng)支持，為減輕肝臟負擔及預防肝性腦病的發(fā)生和加重，建議減少蛋白攝入，一般情況下蛋白質攝入量維持在1.2~1.5gkg-1d-1，Ⅲ級以上肝性腦病者蛋白質攝入量為0.5~1.2gkg-1d-1［46］（A4），在總蛋白攝入量不超過限制的前提下，可考慮用植物蛋白和乳蛋白替代動物蛋白［89-90］（B4）。對不能耐受口服蛋白質攝入的患者可考慮補充支鏈氨基酸（branched-chainaminoacids，BCAA）［47，91］（B5）。營養(yǎng)支持能量攝入在危重期推薦25~35kcalkg-1d-1，病情穩(wěn)定后推薦35~40kcalkg-1d-1［46］（A4）。一旦病情改善，可給予標準飲食。建議在白天少食多餐，夜間睡前可食用適量碳水［92］（B5）；1內科綜合治療1.4.2肝性腦病（3）應用乳果糖或低聚果糖，口服或高位灌腸，可酸化腸道，促進氨的排出，調節(jié)微生態(tài)，減少腸源性毒素吸收［93-95］（A1）。利福昔明可作為乳果糖的輔助用藥，推薦作為二級預防用藥［96-99］（A2）；（4）視患者電解質和酸堿平衡情況酌情選擇精氨酸、門冬氨酸-鳥氨酸等降氨藥物［100］（A2）。益生菌和微生物糞便移植可能會改善顯性肝性腦病的發(fā)展，降低血氨［58，101-103］（A2）；（5）Ⅲ~Ⅳ級肝性腦病患者可酌情使用BCAA或BCAA與精氨酸混合制劑以糾正氨基酸失衡［91，104］（B5）；（6）Ⅲ級以上的肝性腦病患者存在誤吸風險，GCS評分≤7分的患者可轉移至重癥監(jiān)護病房（ICU）接受治療［13，105］（A4）；（7）抽搐患者可酌情使用半衰期短的藥物，例如丙泊酚、右美托咪定來鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，不推薦預防用藥［13］（B5）；（8）人工肝支持治療可改善肝性腦病癥狀［106-108］（A2）。1內科綜合治療1.4.3感染（1）推薦常規(guī)進行血液和體液的病原學及感染相關檢查；（2）除肝移植前圍手術期患者外，不推薦常規(guī)預防性使用抗感染藥物；（3）一旦出現感染征象，應首先明確感染部位，根據經驗選擇抗感染藥物，并及時根據病原學檢測及藥敏試驗結果調整用藥［109-110］（A4）；（4）應用廣譜抗感染藥物，聯合應用多個抗感染藥物，以及應用腎上腺皮質激素類藥物等治療時，應注意防治繼發(fā)真菌感染［111］（A4）。3.1.4.4低鈉血癥及頑固性腹水低鈉血癥是常見并發(fā)癥。而低鈉血癥、頑固性腹水與急性腎損傷（acutekidneyinjury，AKI）等并發(fā)癥相互關聯。水鈉潴留所致稀釋性低鈉血癥是其常見原因，托伐普坦作為精氨酸加壓素V2受體阻滯劑，可通過選擇性阻斷集合管主細胞V2受體，促進自由水的排泄，1內科綜合治療1.4.3感染用于治療低鈉血癥及頑固性腹水［112］（A4）。對頑固性腹水患者：（1）限制鈉鹽的攝入，每日鈉鹽攝入量不超過4~6g［113］；（2）推薦螺內酯聯合呋塞米起始聯用，應答差者，可應用托伐普坦［114］（B2）；（3）特利加壓素1~2mg/次，1次/12h；（4）腹腔穿刺放腹水；（5）輸注白蛋白［115］（A3）；（6）經頸靜脈肝內門腔靜脈分流術（transjugularintrahepaticportosystemicshunt，TIPS）治療。3.1.4.5AKI及肝腎綜合征（hepatorenalsyndrome，HRS）對于肝衰竭患者，應積極預防AKI的發(fā)生：系統(tǒng)性抗炎治療，積極控制感染，降低膽紅素水平，糾正低血容量和維持高平均動脈壓，避免腎毒性藥物和非甾體類藥物等，需用靜脈1內科綜合治療1.4.3感染造影劑的檢查者需權衡利弊后選擇［8，116-119］（B3）。AKI患者的治療應綜合評估病因、嚴重程度、血流動力學及全身情況等：（1）當診斷為AKI時，應盡快調查其病因并積極控制，對于疑似細菌感染的患者，建議采集培養(yǎng)標本后，盡早給予經驗性抗生素［120］（A4）；（2）應立即停用利尿治療和/或β受體阻滯劑，并停用可能腎損傷藥物、血管擴張劑和非甾體消炎藥［121-122］（A3）；（3）根據液體丟失的原因和程度進行擴容量和補液，腎前性的患者可以使用晶體液治療，而急性消化道出血患者應給予濃縮紅細胞，以維持血紅蛋白水平在70~90g/L［123-124］（A3）；（4）在停用利尿劑并控制誘因后，按照1gkg-1d-1劑量（最大劑量100g/d）連續(xù)2d靜脈輸注20%白蛋白擴充血容量，無效者需考慮是否存在肝腎綜合征［125］（A3）。1內科綜合治療1.4.3感染肝腎綜合征患者應立即接受白蛋白輸注聯合血管收縮藥物治療，改善腎臟灌注：（1）對于HRS-AKI優(yōu)先推薦特利加壓素（2mg/24h）聯合白蛋白（20~40g/d），治療2d且血肌酐下降≤25%，特利加壓素可逐步增加至6mg/24h［126-131］（A1）。若有效，療程7~14d；若無效，停用特利加壓素。（2）去甲腎上腺素（0.5~3.0mg/h）聯合白蛋白（10~20g/L）在HRS-AKI患者的治療上與特利加壓素有相似的效果［131-135］（A1）。在休克患者的治療上，優(yōu)先推薦使用去甲腎上腺素［13］（A5）。（3）米多君聯合奧曲肽，僅在無法獲取特利加壓素及去甲腎上腺素時推薦使用［124，131，136］（B2）。（4）腎臟替代治療（RRT）的時機應根據個體情況綜合評估，對于藥物治療效果欠佳且有機會接受肝移植的患者，RRT作為腎功能惡化、電解質紊亂或容量過載的橋接治療［137-140］（A2）。（5）TIPS可用于改善HRS-NAKI患者的腎功能、控制難治性腹水，但尚不倡導在HRS-AKI患者中使用TIPS［141-142］（B3）。1內科綜合治療1.4.6消化道出血（1）常規(guī)推薦使用質子泵抑制劑［143］（A1）；（2）對確診門靜脈高壓性出血的患者，應立即使用血管活性藥物降低門靜脈壓力，首選特利加壓素、生長抑素類似物或奧曲肽，持續(xù)治療3~5d［121，144-146］（A1）。急性出血期應避免使用β受體阻滯劑和血管擴張劑［124］；（3）建議在發(fā)生出血后即開始抗生素預防性治療，降低感染發(fā)生率并改善出血（A1），推薦使用頭孢曲松或喹諾酮類藥物［147-149］；（4）盡早開始擴容補液，恢復和維持血流動力學穩(wěn)定，保證組織灌注（A5），紅細胞輸注閾值為血紅蛋白低于70g/L，并維持70~90g/L［150-152］（A2）；1內科綜合治療1.4.6消化道出血（5）在血流動力學恢復后，應盡早完善窺鏡治療，行內鏡下套扎、硬化劑注射或組織黏合劑治療止血［150，153-154］（A1）；（6）食管胃底靜脈曲張所致出血者可用三腔管壓迫止血作為內鏡難以治療的過渡治療［121］（B5）；（7）對于Child-Pugh評級C級（<14分），或Chilg-Pugh評級B（評分>7分）合并活動性出血的患者，可考慮早期行TIPS［155-156］（B2）。對于藥物聯合內鏡治療后仍持續(xù)出血的患者，應首選TIPS治療［121］（A5）。1內科綜合治療1.4.6消化道出血3.1.4.7肝肺綜合征和門脈性肺動脈高壓PaO2<80mmHg（1mmHg=0.133kPa）時給予氧療，通過鼻導管或面罩給予低流量氧（2~4L/min），對于氧氣量需要增加的患者，可以加壓面罩給氧或者氣管插管。重度門脈性肺動脈高壓（POPH）患者進行肝移植風險極高，前列環(huán)素等擴血管藥物可能改善POPH患者的血液動力學［157］。2非生物型人工肝支持治療3.2.1概述人工肝是治療肝衰竭的有效方法之一，通過一個體外的機械、理化和生物裝置，清除各種有害物質，補充必需物質，改善內環(huán)境，暫時替代衰竭肝臟的部分功能，為肝細胞再生及肝功能恢復創(chuàng)造條件或等待機會進行肝移植人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和混合型3種。非生物型人工肝已在臨床廣泛應用并被證實有一定療效［106，158-171］（A3），生物型和混合型人工肝尚在研發(fā)階段，臨床應用仍需積極探索。本指南中主要介紹非生物型人工肝治療。目前在臨床上常用的人工肝系統(tǒng)是李氏非生物型人工肝（Li’sNon-BioartificialLiver，Li-NBAL）。Li-NBAL系統(tǒng)自1986年開始研究，經歷了3個發(fā)展階段，Li-NBAL1.0系統(tǒng)主要是以置換、吸附和濾過等單一治療模式為特征。2非生物型人工肝支持治療在此基礎上持續(xù)發(fā)展，又創(chuàng)建了一系列根據不同病情進行不同組合的Li-NBAL2.0系統(tǒng)，包括血漿透析濾過（plasmadiafiltration，PDF）、血漿置換聯合血液濾過（plasmaexchangewithhemofiltration，PERT）、配對血漿置換吸附濾過（coupledplasmaexchangefiltrationadsorption，CPEFA）、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（doubleplasmamoleculesadsorptionsystem，DPMAS）。為了實現臨床治療方案系統(tǒng)化、技術操作標準化、治療功能集成化，Li-NBAL系統(tǒng)進一步得到發(fā)展，形成了功能更全面的Li-NBAL3.0系統(tǒng)。Li-NBAL3.0系統(tǒng)以小劑量血漿置換為基礎，2非生物型人工肝支持治療通過對置換過程中分離的血漿進行血漿吸附（陰離子樹脂、活性炭等）、血漿濾過多次循環(huán)，補充少量新鮮血漿及白蛋白，同時全面清除血漿中各種毒素物質，能實現解毒代謝、合成和平衡功能，提高了臨床治療效果，節(jié)省了血漿用量，而且使人工肝治療流程更規(guī)范、更標準、更簡便。Li-NBAL3.0系統(tǒng)功能介紹簡述如下：（1）解毒代謝功能：通過血漿吸附、血液/血漿濾過分別清除炎性介質、膽紅素、血氨、芳香族氨基酸及內毒素等多種有害物質；（2）合成功能：通過血漿分離法選擇性地從循環(huán)血液中除去病理血漿或血漿中的某些大分子致病物質，同時補充白蛋白和凝血因子等有益物質，提高機體膠體滲透壓、物質轉運載體水平，改善凝血因子；（3）平衡功能：通過血液/血漿濾過保持水、電解質和酸堿平衡。各醫(yī)療單位可根據實際情況，結合患者病情，選擇上述功能單獨使用，也可以對各功能進行組合使用。2非生物型人工肝支持治療其他還有分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（molecularabsorbentrecyclingsystem，MARS）、連續(xù)白蛋白凈化治療（continuousalbuminpurificationsystem，CAPS）、成分血漿分離吸附（fractional