醫(yī)學(xué)教材 常用降糖藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的影響郭立新

常用降糖藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

及

心血管系統(tǒng)藥物對(duì)糖脂代謝的影響衛(wèi)生部北京醫(yī)院郭立新提綱糖尿病的危害糖尿病對(duì)心血管系統(tǒng)的影響常用及新型降糖藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的影響常用心血管藥物對(duì)糖脂代謝的影響中國(guó)糖尿病患病率明顯升高中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)2007.6-2008.5海南黑龍江吉林遼寧河北山東福建江西安徽湖北湖南廣東廣西上海河南山西內(nèi)蒙古陜西寧夏甘肅青海四川貴州云南西藏新疆江蘇浙江北京臺(tái)灣調(diào)研涵蓋省份11.7111.2513.3412.8310.6510.290246810121416原始標(biāo)化患病率(%)全體n=44732男性n=17607女性n=27125糖尿病視網(wǎng)膜病變成人失明的首要原因1,2糖尿病腎病終末期腎病的首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中率增加2－4倍5糖尿病神經(jīng)病變非外傷性遠(yuǎn)端截肢的首要原因7,880%的糖尿病患者死于心血管事件6

2型糖尿病慢性并發(fā)癥1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病與心血管疾?。撼林氐慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)CVD:cardiovasculardisease

NicholsGA,BrownJB.DiabetesCare2002;25:482–6.

Copyright?2002AmericanDiabetesAssociation;reprintedwithpermissionfrom

TheAmericanDiabetesAssociation.10864201999年開(kāi)支(x1,000US$)無(wú)CVD,

無(wú)糖尿病n=13,286無(wú)CVD,

糖尿病n=11,130CVD,無(wú)糖尿病n=2,894CVD合并糖尿病n=5,050$2,562$4,402$6,396$10,17231.9%48.1%20.0%28.6%40.3%31.2%17.2%31.8%51.0%21.1%28.0%50.9%藥房配藥門(mén)診患者住院患者——第64屆ADA大會(huì)Banting獎(jiǎng)得主Brownlee博士

如果糖尿病沒(méi)有血管并發(fā)癥，糖尿病將不再是一個(gè)重大的公共健康難題提綱糖尿病的危害糖尿病對(duì)心血管系統(tǒng)的影響常用及新型降糖藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的影響常用心血管藥物對(duì)糖脂代謝的影響關(guān)聯(lián)：心內(nèi)科-心血管與內(nèi)分泌科糖尿病已經(jīng)成為全球性的公共健康問(wèn)題血糖控制是減少并發(fā)癥的主要措施之一糖尿病血管病變高發(fā)，糖尿病與心內(nèi)科聯(lián)系密切，早期全面控制糖尿病的代謝異?？梢詼p少心血管事件的發(fā)生；出現(xiàn)心血管事件后代謝紊亂的控制直接影響患者預(yù)后降糖藥物的安全性、有效性以及常用心血管藥物對(duì)糖脂代謝的影響是我們需要關(guān)注的問(wèn)題糖尿病與心力衰竭

新診斷DM的心血管病發(fā)病率達(dá)25％或以上糖尿病人群的心血管病發(fā)病率高達(dá)50％，因心血管病死亡者65％左右在心衰患者中，糖調(diào)節(jié)受損發(fā)生率達(dá)43％ＨbA1c每升高1％，心衰發(fā)生的危險(xiǎn)可增加8％～15％心衰患者的糖尿病發(fā)病率達(dá)20％，糖尿病合并心衰的發(fā)生率明顯高于非糖尿病合并心衰者2型糖尿病的自然病程與血管病變的發(fā)生遺傳背景比如:胰島素敏感性胰島素分泌并發(fā)癥:環(huán)境因素營(yíng)養(yǎng)肥胖體力活動(dòng)過(guò)少年齡0-15+15-40+15-60+25-70+胰島素抵抗高胰島素血癥↓高密度脂蛋白膽固醇↑甘油三酯高血壓動(dòng)脈粥樣硬化加速糖耐量受損餐后高血糖空腹血糖升高死亡假性正常胰島素視網(wǎng)膜病變腎病神經(jīng)病變低胰島素血癥失明腎衰截肢缺血性心臟病中風(fēng)微血管并發(fā)癥大血管病變致殘致殘?zhí)悄虿⊙芗膊〉亩x/臨床后果與糖尿病相關(guān)的特異性的心血管系統(tǒng)異常微血管病變自主神經(jīng)病變大血管病變與其他血管損傷界定小血管和毛細(xì)血管循環(huán)損傷內(nèi)臟神經(jīng)受損大中血管的動(dòng)脈粥樣硬化性改變血管內(nèi)膜/內(nèi)膜下受損動(dòng)脈壁病變臨床后果視網(wǎng)膜病變腎病神經(jīng)病變糖尿病足脈搏異常體位性體血壓足潰瘍陽(yáng)痿胃腸道功能紊亂血流紊亂異常血管壁薄弱加重微血管病變動(dòng)脈粥樣硬化/大血管病變提綱糖尿病的危害糖尿病對(duì)心血管系統(tǒng)的影響常用及新型降糖藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的影響常用心血管藥物對(duì)糖脂代謝的影響131AdaptedfromKrentzAandBaileyC.Drugs2005;65:358–411.2AhrenB.ExpertOpin

EmergDrugs2008;3:593–607.3ToddJF,

etal.

DiabetMed2007;24:223–232.4NattrassM,etal.

BaillieresBestPract

Res

Clin

Endocrinol

Metab

1999;13:309–329.5JabbourSandGoldsteinB.IntJClin

Pract2008;62:1279–1284.

各種降糖藥的主要作用位點(diǎn)葡萄糖脂肪組織腸道肝臟磺脲類(lèi)和格列奈類(lèi)1二甲雙胍1肌肉胰腺胰島素a-糖苷酶抑制劑1噻唑烷二酮類(lèi)4DPP-4一抑制劑2DPP-4GLP-1GLP-1

類(lèi)似物3SGLT2抑制劑5

腎14常用及新型降糖藥物的獲益與風(fēng)險(xiǎn)藥物優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)二甲雙胍1

不影響體重可能改善血脂譜胃腸道副反應(yīng)乳酸酸中毒（罕見(jiàn)）磺脲類(lèi)1

療效確切

體重增加

低血糖噻唑烷二酮類(lèi)1

持久控制血糖

體液潴留，充血性心力衰竭體重增加，骨折格列奈類(lèi)1

起效快，作用時(shí)間短體重增加頻繁給藥胰島素2

無(wú)劑量限制改善血脂譜

注射體重增加低血糖-糖苷酶抑制劑1

不影響體重不會(huì)引起低血糖胃腸道副反應(yīng)常見(jiàn)每天3次給藥Amylin類(lèi)似物3

體重減輕注射,胃腸道副反應(yīng)常見(jiàn)臨床經(jīng)驗(yàn)有限D(zhuǎn)PP-4抑制劑4不影響體重臨床經(jīng)驗(yàn)有限GLP-1類(lèi)似物4

體重減輕注射,胃腸道副反應(yīng)常見(jiàn)臨床經(jīng)驗(yàn)有限1KrentzAandBaileyC.Drugs2005;65:385–411.2CarverC.DiabetesEduc2006;32:9103KrentzA,etal.Drugs2008;68:2131–2162.4BosiE,etal.DiabetesRes

Clin

Pract

2008;82:S102治療糖尿病藥物與低血糖抗高血糖藥：雙胍類(lèi)：二甲雙胍（單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖）噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮

-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖伏格列波糖降血糖藥：磺脲類(lèi)（可能引起低血糖）苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素及胰島素類(lèi)似物GLP-4類(lèi)似物及DPP-4抑制劑及其他新藥急性低血糖時(shí)的生理反應(yīng)增加拮抗激素的分泌，以拮抗胰島素的作用，升高血糖使心血管系統(tǒng)發(fā)生相應(yīng)變化，以利于葡萄糖在體內(nèi)各種組織間的轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生一系列預(yù)警癥狀，如饑餓，以迅速糾正低血糖低血糖患者心臟缺血事件明顯增加美國(guó)19例72小時(shí)血糖檢測(cè)研究DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,2003.*P<0.01與高血糖和血糖正常期間事件數(shù)相比全部事件胸痛/心梗心電圖異常發(fā)生事件數(shù)N/A低血糖無(wú)快速波動(dòng)的正常血糖高血糖**聯(lián)合用藥增加不良反應(yīng)的發(fā)生

糖尿病患多需要聯(lián)合用藥39.3%PanC,etal.CurrMedRes

Opin.2009Jan;25(1):39-45聯(lián)合用藥患者比例達(dá)到60％WhichonestoPrescribe?SafeTolerableEffectivePriceSimpleSTEPS藥物的安全性是依從性的關(guān)鍵藥物耐受性良好費(fèi)用其它有效藥物依從性?治療達(dá)標(biāo)?彰顯臨床效果糖尿病合并心血管病的特點(diǎn)高齡患者多糖尿病病程長(zhǎng)冠脈病變多復(fù)雜心功能差多種伴發(fā)疾病同時(shí)合并多種代謝異常肥胖胰島素抵抗高血壓脂代謝異常合并心血管疾病的糖尿病用藥原則平穩(wěn)降糖，安全達(dá)標(biāo)，關(guān)注降糖效能心血管安全性減少低血糖事件發(fā)生與其他藥物的相互作用并發(fā)癥或伴發(fā)病的情況磺酰脲類(lèi)藥物的心血管不良作用

嚴(yán)重低血糖影響心肌缺血預(yù)適應(yīng)（部分藥物）體重增加KATP

通道組合一些磺脲類(lèi)不為心臟或胰腺

KATP

通道選擇PancreasSFUSUR2AKir6.2負(fù)責(zé)K+流動(dòng)SFUSUR1Kir6.268%同源性

KATP

通道,磺脲類(lèi)受體(SUR2A,SUR1)和鉀通道(Kir6.2)的組合，是葡萄糖介導(dǎo)的胰腺

細(xì)胞分泌胰島素的關(guān)鍵磺脲類(lèi)藥物的其他不良反應(yīng)消化系統(tǒng)不良作用血液學(xué)反應(yīng)皮膚損害表現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)CDS:chronicdiseasescore二甲雙胍對(duì)心血管事件的影響雙胍類(lèi)藥物的其他不良反應(yīng)心衰患者禁用AMI、ACS等急性應(yīng)激狀態(tài)禁用重度OSAHS禁用進(jìn)行造影檢查時(shí)停用乳酸酸中毒：死亡率大于50%消化道副反應(yīng)：最常見(jiàn)，約見(jiàn)于20%病人皮疹/貧血

研究流程

1971例完成研究或死亡

189例未完成計(jì)劃的最終訪(fǎng)視，但獲悉在研究結(jié)束時(shí)仍存活60例失訪(fǎng)2220例羅格列酮

1117例聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍

1103例聯(lián)合應(yīng)用磺脲類(lèi)隨機(jī)4458例2228例既往服用二甲雙胍

2230例既往服用磺脲類(lèi)11例未服用研究藥物2227例陽(yáng)性對(duì)照組

2227例二甲雙胍

+磺脲類(lèi)67例失訪(fǎng)1955例完成研究或死亡205例未完成計(jì)劃的最終訪(fǎng)視，但獲悉在研究結(jié)束時(shí)仍存活

羅格列酮的心血管安全性-RECORD研究RECORD:心血管住院或心血管死亡事件率

2.8%每年存在風(fēng)險(xiǎn)的患者事件累積發(fā)生率(%,SE)羅格列酮222020861981188317951720918二甲雙胍/SU222721011995189517981697908024610141618時(shí)間(年)0123456128HR0.99(0.85,1.16)p=0.93羅格列酮

321個(gè)事件二甲雙胍/SU 323個(gè)事件RECORD:次要終點(diǎn)

羅格列酮

對(duì)照組

HR(95%CI) p-值

(n=2220)

(n=2227)死亡

全因

136 157 0.86(0.68–1.08) 0.19

心血管

60 71 0.84(0.59–1.18) 0.32心肌梗死*

64 56 1.14(0.80–1.63) 0.47腦卒中*

46 63 0.72(0.49–1.06) 0.10心血管死亡,心?；蜃渲?/p>

154 165 0.93(0.74–1.15) 0.50心力衰竭*

61 29 2.10(1.35–3.27) 0.001*致死性和非致死性RECORD:羅格列酮心血管安全

關(guān)于缺血性心臟病史的亞組分析全因死亡23521688105心血管死亡/住院對(duì)照組(n=1838)羅格列酮(n=1837)對(duì)照組(n=389)羅格列酮(n=383)

無(wú)IHD病史有IHD病史心力衰竭不穩(wěn)定型心絞痛心血管死亡心肌梗死腦卒中112

934534

47

3724

23

37

4419

20發(fā)生事件的人數(shù)(n)

54

36

9

10

21

44

8

17

14

910

1532機(jī)制不明血管擴(kuò)張直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性可能原因11.DiabetesCare2006;29:581–587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險(xiǎn)水腫患者慎用心衰NYHA分級(jí)Ⅰ和Ⅱ級(jí)密切監(jiān)測(cè)有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè)心功能NYHAⅢ、Ⅳ級(jí)心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留TZD引起的心血管風(fēng)險(xiǎn)

水鈉潴留、體重增加,加重心衰風(fēng)險(xiǎn)格列奈類(lèi)格列奈類(lèi)心血管益處可能原因

--降低氧化應(yīng)激；

--降低餐后血糖漂移；

--繼發(fā)改善脂代謝；格列奈類(lèi)的心血管安全性

--低血糖，聯(lián)合用藥時(shí)嚴(yán)重低血糖；

--體重增加；

--鉀通道的影響？胰島素及胰島素類(lèi)似物的

心血管風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重低血糖，誘發(fā)心血管事件，尤其與促泌劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)體重增加，與促泌劑和TZD聯(lián)合時(shí)尤甚心衰風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其與噻唑烷二酮類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)胰島素強(qiáng)化治療患者–隨訪(fǎng)時(shí)距基線(xiàn)的變化(平均6.1年)*p<0.01與基線(xiàn)相比#p<0.01與第一個(gè)四分之一隨訪(fǎng)結(jié)果相比–10–8–6–4–202468收縮壓總膽固醇舒張壓LDLHDL距基線(xiàn)變化的百分比*#*#*#*#*#第一個(gè)四分之一體重增加第四個(gè)四分之一體重增加Purnelletal.JAMA1998;280:140–6使用胰島素的患者體重增加與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)

(datafromDCCT)TZD與胰島素聯(lián)合可增加

水鈉潴留、心衰的風(fēng)險(xiǎn)格列酮類(lèi)與胰島素聯(lián)合對(duì)β細(xì)胞具有積極作用可有效改善血脂但可提高水潴留的風(fēng)險(xiǎn)DiabetesCare31(Suppl.2):S131–S135,2008AHA和ADA聯(lián)合聲明：

TZD聯(lián)合胰島素治療是

發(fā)生心衰的危險(xiǎn)因素DIABETESCARE,VOLUME27,NUMBER1,JANUARY2004：256胰島素的心血管系統(tǒng)作用胰島素在聯(lián)系代謝過(guò)程和心血管穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用在血管內(nèi)皮細(xì)胞，胰島素介導(dǎo)NO依賴(lài)性的血管舒張和ET-1依賴(lài)性的血管收縮之間的平衡改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和胰島素抵抗，有利于恢復(fù)胰島素介導(dǎo)的血管舒張和收縮作用之間的平衡關(guān)系，改進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)和代謝的穩(wěn)態(tài)環(huán)境胰島素治療的心血管風(fēng)險(xiǎn)低血糖體重增加水鈉潴留，充血性心力衰竭尤其是與磺脲類(lèi)、非磺脲類(lèi)促泌劑、格列酮類(lèi)合用時(shí)RoleofIncretinsinGlucoseHomeostasisDPP-4=dipeptidyl-peptidase41.KiefferTJ,HabenerJF.EndocrRev.1999;20:876–913.2.AhrénB.Curr

DiabRep.2003;2:365–372.3.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929–2940.4.HolstJJ.DiabetesMetab

ResRev.2002;18:430–441.IngestionoffoodBetacellsAlphacellsReleaseofguthormones—Incretins1,2Pancreas2,3Glucose-dependent

Insulinfrombetacells(GLP-1andGIP)Glucoseuptakebymuscles2,4Glucoseproduction

byliverBloodglucoseGlucosedependent

Glucagonfrom

alphacells(GLP-1)GItractActiveGLP-1&GIPDPP-4enzymeInactive

GIPInactive

GLP-1NYHA分級(jí)III或IV級(jí)的心衰病人，5周，12例注射GLP-1（2.5pmol/kg/min）加常規(guī)治療，9例單純常規(guī)治療。GLP-1明顯改善了超聲心動(dòng)圖、VO2max、6分鐘步行實(shí)驗(yàn)、明尼蘇達(dá)心衰生存質(zhì)量評(píng)分（MNQOL）等指標(biāo)。在糖尿病和非糖尿病病人都觀察到GLP-1的益處。GLP-1注射改善慢性心力衰竭病人的左室射血分?jǐn)?shù)和心功能GLP-1在嚴(yán)重充血性心力衰竭病人中的心臟效應(yīng)Mean±SEM.PatientshadNewYorkHeartAssociationclassIIIorIVcongestiveheartfailure.ControlGroup,N=9(5patientswithdiabetes);GLP-1Group,N=12(8patientswithdiabetes).LVEF=Leftventricularejectionfunction.SokosGG,etal.JCardFail.2006;12:694-699.MetersLVEF(%)6分鐘步行距離的變化050100150200250300基線(xiàn)第五周051015202530基線(xiàn)第五周左室射血分?jǐn)?shù)的平均變化(%)p<.001p<.001GLP-1對(duì)照鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子2抑制劑SGLT-2介導(dǎo)了90%以上濾過(guò)葡萄糖的重吸收；SGLT-2抑制劑可特異性抑制葡萄糖在腎小管的重吸收，并促進(jìn)體重下降。臨床Ⅰ、Ⅱ期研究顯示可降低HbA1c水平和體重（4.51kg及4.30kg）。研究顯示尚有降低血壓作用。該藥總體不良事件發(fā)生率與安慰劑相似，低血糖反應(yīng)少見(jiàn)，可有頭痛、多尿、泌尿系感染。新藥，心血管及其它方面安全性有待觀察當(dāng)前聯(lián)合用藥

是否存在一定的風(fēng)險(xiǎn)？

雙胍磺脲格列奈胰島素α-糖苷酶抑制劑TZDs低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加體重增加均增加體液潴留，從而增加心臟負(fù)荷提綱糖尿病的危害糖尿病對(duì)心血管系統(tǒng)的影響常用及新型降糖藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的影響常用心血管藥物對(duì)糖脂代謝的影響鈣拮抗劑曾有研究顯示，硝苯地平可改善伴糖耐量減低的EH患者的糖耐量及IS抵抗,增強(qiáng)其IS敏感性。在糖尿病人群作的短期實(shí)驗(yàn)（頓服或短于2W）顯示，CCB在一定程度上干擾糖代謝和胰島素分泌，長(zhǎng)期（6m）實(shí)驗(yàn)無(wú)影響多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，CCB對(duì)糖脂代謝無(wú)影響利尿劑長(zhǎng)期用噻嗪類(lèi)可引起血糖、HbA1