β-內(nèi)酰胺類皮試探討

β-內(nèi)酰胺類皮試探討抗菌藥物生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑生物制品（抗毒素及免疫血清）抗腫瘤藥物抗凝血藥中樞興奮藥鈣磷代謝調(diào)節(jié)藥免疫抑制劑?？朴盟幘致樗?0類與藥物有關(guān)的變態(tài)反應(yīng)Ⅰ型：超敏反應(yīng)，如青霉素或生物制品導致的過敏性休克Ⅱ型：細胞毒型，如磺胺類的溶血性貧血、抗腫瘤藥的粒細胞減少、肝素的血小板減少Ⅲ型：免疫復合物型，如藥物熱、青霉素類的血清病樣反應(yīng)、胺碘酮的間質(zhì)性肺炎、NSAIDs的間質(zhì)性腎炎Ⅳ型：遲發(fā)型（細胞介導型），如碘制劑的接觸性皮炎、別嘌醇的濕疹或滲出性紅斑，以及結(jié)核菌素試驗2024/10/274Ⅰ型—超敏反應(yīng)

2024/10/275Ⅱ型—細胞毒型2024/10/276Ⅲ型—免疫復合物型2024/10/277變態(tài)反應(yīng)Ⅳ型—遲發(fā)型藥物抗原半抗原＋P抗體變態(tài)反應(yīng) Penicillinsandcephalosporinsbothpossessabeta-lactamringforantimicrobialactivity.Penicillins:五元噻唑環(huán)cephalosporins:六元噻嗪環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)江蘇省人民醫(yī)院藥劑科82024/10/278

2024/10/279β-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏原外源性過敏原:主要來自β-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時帶入的殘留量的蛋白、多肽、多糖類雜質(zhì)（分子量一般在1000～5000道爾頓），一般來源于發(fā)酵工藝。如：青霉素中的青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽。內(nèi)源性過敏原:可能來自生產(chǎn)、貯存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合生成的高分子聚合物。如阿莫西林顆粒。2024/10/2710除青霉素G和V外，臨床中常用的β-內(nèi)酰胺類抗生素均為半合成抗生素，故除青霉素G和V中還含有少量的青霉噻唑蛋白外，其他制劑中的高分子雜質(zhì)主要是聚合物。制劑中青霉噻唑蛋白的分子量2400～3500，由青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)和多肽上的伯氨基縮合而成，主要在發(fā)酵工藝中形成；在儲存過程中，多肽類雜質(zhì)殘留的自由氨基仍能和β-內(nèi)酰胺環(huán)反應(yīng)，直至飽和。青霉素的聚合物反應(yīng)速度在液體條件下和溶液的酸堿度關(guān)系密切；在固體條件下主要和樣品的水分含量有關(guān)。2024/10/2711β-內(nèi)酰胺類抗生素本身并不是過敏原，而只有與蛋白、多肽、多糖等大分子載體共價結(jié)合成全抗原，或本身聚合成多價半抗原后才能引發(fā)過敏反應(yīng)：分子量大多價結(jié)合具有一定抗原決定簇青霉素明確：青霉噻唑是主要抗原決定簇頭孢菌素尚不明確各種頭孢菌素7位側(cè)鏈不同，導致不同頭孢菌素主要抗原決定簇不同頭孢菌素類引發(fā)變態(tài)反應(yīng)機制除了本身結(jié)構(gòu)中7位的側(cè)鏈外，還可能與制備過程中混入蛋白類雜質(zhì)及頭孢菌素-蛋白質(zhì)結(jié)合物有關(guān)，所以不同品種、廠家、規(guī)格的頭孢菌素所產(chǎn)生的變態(tài)反應(yīng)及程度均不一樣1301Part青霉素皮試青霉素類抗生素的結(jié)構(gòu)與過敏機制青霉素類青霉素的基本結(jié)構(gòu)均含有母核-6-氨基青霉烷酸和側(cè)鏈（CO-R)母核由噻唑環(huán)（A）和β-內(nèi)酰胺環(huán)（B)組成，為抗菌活性重要部分，β-內(nèi)酰胺環(huán)破壞后抗菌活性消失。側(cè)鏈主要與抗菌譜、耐酸、耐酶等藥理特性有關(guān)。AB15青霉素類抗生素的結(jié)構(gòu)與過敏機制主要抗原決定簇：青霉噻唑次要抗原決定簇：青霉烯酸決定簇側(cè)鏈抗原決定簇臨床青霉素類抗生素過敏患者產(chǎn)生特異性抗體的多樣性2024/10/2716外源性過敏原:蛋白、多肽、多糖類雜質(zhì)患者血清特異性抗體識別母核結(jié)構(gòu)降解物（青霉噻唑、青霉烯酸）時，就意味著患者對所有青霉素類抗生素發(fā)生過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為青霉素類完全交叉過敏反應(yīng)（青霉素皮試陽性預(yù)測率70%）當側(cè)鏈成為抗原決定簇時，即過敏患者血清特異性抗體僅識別側(cè)鏈結(jié)構(gòu)發(fā)生過敏反應(yīng)，而耐受其他的青霉素類抗生素，此時就表現(xiàn)為青霉素類部分交叉或無交叉過敏反應(yīng)（青霉素皮試無法預(yù)測）青霉素類抗生素的結(jié)構(gòu)與過敏機制2024/10/2717青霉素皮膚試驗方法1、青霉素皮膚試驗溶液的配制方法：第一步：青霉素鉀鹽或鈉鹽以生理鹽水配制成為20萬U/ml（80萬U/瓶，注入4ml生理鹽水）第二步：取20萬U/ml溶液0.1ml，加生理鹽水至1ml，成為2萬U/ml溶液第三步：取2萬U/ml溶液0.1ml，加生理鹽水至1ml，成為2000U/ml溶液第四步：取2000U/ml溶液0.25ml，加生理鹽水至1ml，即成含500U/ml的青霉素皮試液。—2010年版《中華人民共和國藥典.臨床用藥須知》2024/10/2718青霉素皮膚試驗方法2、用75%酒精消毒前臂屈側(cè)腕關(guān)節(jié)上約6.6cm處皮膚3、抽取皮試液0.1ml（含青霉素50U），作皮內(nèi)注射成一皮丘（小兒注射0.02ml-0.03ml）4、等20min后，如局部出現(xiàn)紅腫，直徑大于1cm或局部紅暈伴有小水泡者為陽性5、對可疑陽性者，應(yīng)在另一前臂用生理鹽水做對照試驗6、更換批號或廠家，或停藥3天以上，需要重新皮試7、無論何種給藥途徑，青霉素類用藥前需要皮試—2010年版《中華人民共和國藥典.臨床用藥須知》2024/10/271902Part頭孢菌素皮試國外：美國和歐洲部分國家不要求頭孢菌素皮試，日本和北歐部分國家要求，皮試方法和皮試液濃度相差很大國內(nèi)：2010年《中國藥典》配套的《臨床用藥須知》、《新編藥物學》、衛(wèi)生部2004年頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則》均未要求頭孢菌素皮試。少數(shù)說明書要求皮試并提供皮試方法21頭孢類藥物皮試現(xiàn)狀2024/10/273.流行病學調(diào)查頭孢菌素類變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率約為青霉素的10%皮試陽性符合率：青霉素>70%,頭孢菌素<30%對青霉素產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)者僅5-10%對頭孢菌素類產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)NEnglJMed,Vol.345,No.11September13,20012024/10/2723JamesD.Theuseofcephalosporinsinpenicillin-allergicpatientsaliteraturereview.TheJournalofEmergencyMedicine,Vol.42,No.5,pp.612–620,2012overallcrossreactivitybetweenpenicillinsandallcephalosporinsis1%.Theoverallcrossreactivitybetweenpenicillinsandcephalosporinswithsimilarsidechainsisapproximately2.5%Crossreactivitybetweenpenicillinsandmostsecondgenerationandallthird-andfourth-generationcephalosporinsisnegligible.24常見的關(guān)于頭孢菌素皮試的問題Q1:頭孢菌素是否需要皮試？A1：參考2010版中國藥典“臨床用藥須知”+“頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇專家共識”

——頭孢菌素是否皮試應(yīng)以說明書為準藥品說明書規(guī)定必須做皮膚過敏試驗則必須做藥品說明書未規(guī)定者，則根據(jù)患者是否為過敏體質(zhì)、既往過敏史決定。原則上曾有過敏性休克、嚴重過敏反應(yīng)者禁止皮試及使用頭孢類藥物說明書中指出需作試敏的藥物一代頭孢：頭孢替唑、頭孢噻吩、頭孢噻啶二代頭孢：頭孢替安、三代頭孢：頭孢噻肟（凱福?。㈩^孢噻肟舒巴坦（2.25g）、頭孢曲松、頭孢甲肟、四代頭孢：頭孢噻利頭霉素：頭孢米諾

2024/10/272526Q2:頭孢菌素皮試是否可以用青霉素或某種頭孢菌素替代？A2：頭孢菌素皮試液必須用原藥配置，不能用青霉素皮試液代替，也不能用某一種頭孢菌素（頭孢唑林）皮試液代替所有的頭孢菌素以藥品說明書規(guī)定的皮試液配置方法及濃度為準；藥品說明書未規(guī)定者，推薦皮試液濃度為300-500μg/ml，成人注射量為0.1ml。藥物抗原半抗原＋P抗體復合物超敏反應(yīng) Penicillinsandcephalosporinsbothpossessabeta-lactamringforantimicrobialactivity.Penicillins:五元噻唑環(huán)cephalosporins:六元噻嗪環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)江蘇省人民醫(yī)院藥劑科272024/10/2727頭孢類抗生素的結(jié)構(gòu)與過敏機制2024/10/2728頭孢菌素的聚合物是以7位側(cè)鏈為主的衍生物，而與母核7-氨基頭孢烷酸及3位側(cè)鏈關(guān)系不大。頭孢菌素C及其母核7-氨基頭孢烷酸中蛋白質(zhì)雜質(zhì)和其本身聚合而成的蛋白質(zhì)或多肽類有致敏性。隨著生產(chǎn)工藝的不斷改進，頭孢菌素中的雜質(zhì)會逐漸減少，但其本身的聚合物致敏性仍不可忽視。固體狀態(tài)下頭孢菌素類聚合速度與含水量和貯存溫度關(guān)系密切：貯存溫度較低時，含水量影響不大，貯存溫度上升至37℃時含水量差異對聚合物含量的影響十分顯著。頭孢類抗生素的結(jié)構(gòu)與過敏機制2024/10/2729302024/10/27Q3:頭孢菌素皮試方法及判斷標準是什么？A3：皮試陽性的判斷以藥品說明書為準，藥品說明書未規(guī)定者，可以參照青霉素的皮試陽性判斷標準皮試液濃度：300-500μg/ml，新鮮配制皮試方法及結(jié)果判斷可參照青霉素判斷標準

張永信教授“關(guān)于頭孢菌素類藥物皮試問題的探討”——世界臨床藥物，2004,Vol.25（5） 部分頭孢菌素皮試參考通用名商品名廠商皮試液濃度皮試量判定標準一代頭孢唑啉鈉先鋒Ⅴ0.5g哈藥總廠0.3mg/ml-0.5mg/ml0.1ml同青霉素五水頭孢唑啉鈉新泰林1.0g深圳九新0.3mg/ml0.1ml皮試液注入前臂掌側(cè)下端皮內(nèi)，15-20分鐘后觀察，局部皮膚紅腫直徑在1cm以上者為陽性頭孢硫脒仙力素0.5g廣州白云山0.5mg/ml0.1ml皮丘紅斑直徑＞1.0cm，或局部紅暈或伴有小水泡者。對可疑陽性者應(yīng)在另一側(cè)前臂用生理鹽水做對照試驗頭孢替唑鈉益替欣1.0g哈藥總廠0.5mg/ml0.1ml皮試液注入前臂掌側(cè)下端皮內(nèi)，15-20分鐘后觀察，局部皮膚紅腫直徑在1cm以上者為陽性2024/10/2731通用名商品名廠商皮試液濃度皮試量判定標準二代鹽酸頭孢替安鋒替新2.0g上海新先鋒0.3mg/ml0.02ml皮試液在皮內(nèi)注射15-30分鐘后觀察注射部位，按如下標準判定：陽性：蕁麻疹發(fā)紅直徑20mm以上或者水泡直徑9mm以上，有偽足樣條痕，除注射部位反應(yīng)以外的全身反應(yīng)（麻木感、發(fā)熱、頭痛、眩暈、耳鳴、不安尿頻、不適感、口內(nèi)異常、喘鳴、便意、發(fā)汗等）。陰性：未見異常或蕁麻疹樣發(fā)紅，水泡都未達到陽性標準。替他欣0.5g哈藥總廠0.3mg/ml0.02ml皮試液在皮內(nèi)注射15-30分鐘后觀察注射部位，按如下標準判定：陽性：蕁麻疹發(fā)紅直徑20mm以上或者水泡直徑9mm以上，有偽足樣條痕，除注射部位反應(yīng)以外的全身反應(yīng)（麻木感、發(fā)熱、頭痛、眩暈、耳鳴、不安、尿頻、不適感、口內(nèi)異常、喘鳴、便意、發(fā)汗等）。陰性：未見異?；蚴n麻疹樣發(fā)紅，水泡都未達到陽性標準。頭孢呋辛鈉達力新1g深圳制藥廠0.3mg/ml0.1ml同青霉素新福欣0.75g廣州白云山0.5mg/ml0.1ml皮試液注入前臂掌側(cè)下端皮內(nèi)，15-20分鐘后觀察，局部皮膚紅腫直徑在1cm以上者為陽性2024/10/2732通用名商品名廠商皮試液濃度皮試量判定標準三代頭孢曲松鈉羅氏芬1g羅氏？mg/ml0.1ml同青霉素頭孢匹胺鈉抗力欣1g山東瑞陽0.5mg/ml0.1ml皮試液注入前臂掌側(cè)下端1/3皮內(nèi)，15-20分鐘后觀察，局部皮膚紅腫直徑在1cm以上者為陽性羅航0.5g山東羅欣0.125mg/ml0.1ml皮試液注入前臂掌側(cè)下端皮內(nèi)，15-20分鐘后觀察，局部皮膚紅腫直徑在1cm以上者為陽性頭孢地嗪高德1g山東魯抗0.3mg/ml-0.5mg/ml0.1

ml同青霉素頭孢唑肟塞蘭欣哈藥總廠0.5mg/ml0.1ml皮試液注入前臂掌側(cè)下端皮內(nèi)，15-20分鐘后觀察，局部皮膚紅腫直徑在1cm以上者為陽性2024/10/2733通用名商品名廠商皮試液濃度皮試量判定標準四代頭孢噻利豐迪0.5g江蘇豪森0.3mg/ml-0.5mg/ml0.1ml皮試液注入前臂掌側(cè)下端皮內(nèi)，15-20分鐘后觀察，局部皮膚紅腫直徑在1cm以上者為陽性頭孢吡肟馬斯平1g上海施貴寶0.3mg/ml0.1ml同青霉素達力能0.5g深圳致君0.3mg/ml0.1ml同青霉素2024/10/2734通用名商品名廠商皮試液濃度皮試量判定標準三代頭孢菌素加酶抑制劑頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉舒普深1g輝瑞0.3mg/ml-0.5mg/ml0.1ml同青霉素鈴蘭欣0.5g哈藥總廠0.5mg/ml0.1ml皮試液注入前臂掌側(cè)下端皮內(nèi)，15-20分鐘后觀察，局部皮膚紅腫直徑在1cm以上者為陽性頭孢哌酮/他唑巴坦鈉凱斯2.0g海南通用三洋0.3mg/ml0.1ml同青霉素凱舒特1.0g海南通用三洋0.3mg/ml0.1ml同青霉素2024/10/2735通用名商品名廠商皮試液濃度皮試量判定標準頭霉素頭孢米諾頭孢米諾鈉1.0g江蘇揚子江0.5mg/ml0.1ml皮試液注入前臂掌側(cè)下端皮內(nèi)，15-20分鐘后觀察，局部皮膚紅腫直徑在1cm以上者為陽性立健諾0.5g深圳力健0.5mg/ml0.1ml皮試液注入前臂掌側(cè)下端皮內(nèi)，15-20分鐘后觀察，局部皮膚紅腫直徑在1cm以上者為陽性頭孢美唑頭孢美唑鈉1.0g哈藥總廠0.5mg/ml0.1ml皮試液注入前臂掌側(cè)下端皮內(nèi)，15-20分鐘后觀察，局部皮膚紅腫直徑在1cm以上者為陽性2024/10/273603Part交叉過敏頭孢菌素間的交叉過敏反應(yīng)2024/10/2738替安頭孢地嗪、頭孢唑肟、頭孢噻利、頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢地尼、頭孢克肟頭孢克洛2024/10/2739頭孢米諾頭孢美唑β-內(nèi)酰胺類抗生素交叉過敏反應(yīng)2024/10/2740β-內(nèi)酰胺類抗生素交叉過敏反應(yīng)青霉素和頭孢菌素間的交叉過敏反應(yīng)由于青霉素側(cè)鏈和頭孢菌素7位側(cè)鏈均為其引發(fā)過敏反應(yīng)的重要抗原決定簇，故如果青霉素側(cè)鏈和頭孢菌素7位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)相同或相似，如哌拉西林和頭孢哌酮、氨芐西林和頭孢氨芐等，則極易發(fā)生交叉過敏反應(yīng)；反之，發(fā)生交叉過敏反應(yīng)的概率較小。2024/10/27412024/10/27Otolaryngology–HeadandNeckSurgery,Vol136,No3,March2007青霉素和頭孢菌素間的交叉過敏反應(yīng)2024/10/2743青霉素類頭孢菌素類哌拉西林頭孢哌酮阿莫西林、氨芐西林頭孢氨芐頭孢羥氨芐（27%）頭孢硫脒頭孢拉定頭孢丙烯頭孢克洛JamesD.Theuseofcephalosporinsinpenicillin-allergicpatientsaliteraturereview.TheJournalofEmergencyMedicine,Vol.42,No.5,pp.