多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征課件

多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征嚴重中毒、多臟器功能衰竭與全身性炎癥反應綜合征

多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征

危重病搶救中，經(jīng)常面臨這樣的挑戰(zhàn)，如嚴重感染的患者經(jīng)過大劑量有效抗生素治療，病菌被殺滅，培養(yǎng)轉陰性，然而不能阻止病情的繼續(xù)惡化，最終出現(xiàn)多臟器功能衰竭，乃至死亡。各種原因所致休克，其中有部分患者雖然經(jīng)過補充血容量，應用大量血管活性藥物，以及支持療法，血壓不能恢復正?；螂m能使血壓回升，但不能使休克逆轉，病情繼續(xù)惡化，乃至死亡。心性猝死或嚴重中毒、創(chuàng)傷所致心搏呼吸驟停，經(jīng)過各種急救，心臟復蘇，甚至自主呼吸也暫時恢復，但在復蘇的過程中常并發(fā)局部器官或組織的損傷、缺血、感染，導致多器官功能衰竭（MODS）。多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征一、“兩次打擊”學說Deith等在研究多器官功能衰竭的發(fā)病機制中，提出了“兩次打擊”學說，認為早期的嚴重中毒、創(chuàng)傷、休克等致病因素為第一次打擊，此時機體的炎性細胞被激化而處于一種“激發(fā)狀態(tài)”，如存在感染等第二次打擊，不管其強度如何，亦可使處于“激發(fā)狀態(tài)”的炎性細胞大量釋放炎性介質和細胞因子，形成“瀑布樣”反應，出現(xiàn)組織細胞損傷和器官功能衰竭。多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征

機體在遭受各種感染性或非感染性刺激或損傷后，通過各種炎性介質表達可以造成瀑布樣炎癥反應，從而引起機體組織器官繼發(fā)損傷及多器官功能衰竭?！皟纱未驌簟睂W說的提出，加深了我們對危重病發(fā)病機制的認識，開拓了思路，激起了研究認識危重病，改進治療，改善預后的新希望。多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征二、全身性炎癥反應綜合征（SIRS）（一）SIRS的提出與診斷1991年美國胸科師學院與危重病學會聯(lián)席會議推薦了“全身性炎癥反應綜合征(systemicinflamnatoryresponsesyndrome，SIRS)”一詞，用以說明這是一個不依賴于病因的炎癥過程。SIRS可由多種刺激因素引起，除感染因素外，尚可由許多非感染性病理因素引起，如胰腺炎，缺血，多發(fā)傷及組織損傷，出血性休克，免疫調節(jié)性器官損傷，嚴重中毒以及外源性各種炎性介質，如腫瘤壞死因子或其他細胞因子等引起。

多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征SIRS的臨床表現(xiàn)。(1)體溫:>38℃或

<36℃；(2)心率:>90/min；(3)呼吸增快:>20/min或過度換氣PaC02<32mmHg(4.3kPa)；(4)白細胞:>12×109/L或<4×109/L或不成熟中性白細胞(帶狀核)>0.10。多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征（二）全身性感染與SIRS全身性感染(sepsis)是指機體由于感染引起的臨床反應，而這種臨床反應也可出現(xiàn)于感染不存在的情況下。感染是引起全身性炎癥反應綜合征的常見原因，為避免SIRS與全身性感染及感染性休克等在概念上的混淆，ACCP/SC-CM聯(lián)席會對此作如下說明:

多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征1.全身性感染(sepsis):指全身性炎癥反應是由感染引起。其診斷條件與診斷SIRS相同。換句話說，感染引起的SIRS與sepsis同義。2.嚴重全身感染(severesepsis)：指全身感染伴有器官功能不全，低灌注或低血壓，低灌注或灌注異?？砂橛腥樗嶂卸?，少尿或急性意識障礙。3.感染性休克(septicshock):全身感染伴低血壓，補充血容量后低血壓依然存在，伴有灌注異常，應用正性肌力藥物或/和升壓藥后可無低血壓。4.全身性炎癥反應綜合征機體組織及細胞可釋放大量炎性介質及細胞因子，這是構成多器官功能損害及衰竭的基本因素。多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征（三）非感染性病因與SIRS

非感染性病因中以缺血再灌注損傷(ischemiareperfusioninjury，I/R)為例。I/R對機體的刺激，首先導致組織與細胞的炎性介質表達，激活多形核白細胞(PMN)及血管內(nèi)皮細胞，被激活的PMN通過L-selectin與內(nèi)皮細胞的P-selectin產(chǎn)生間歇黏附及滾動，PMN的CD11/CD18與內(nèi)皮細胞的ICAM-1發(fā)生反應，促使PMN與內(nèi)皮細胞牢固粘連，在血管外趨化因子影響下，PMN向血管外游走，PMN在游走過程中釋放蛋白酶、毒性氧反應產(chǎn)物等，導致組織損傷。

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感染引起的全身性炎癥反應與I/R也有許多類同之處。通過對白細胞系統(tǒng)PMN、淋巴細胞、單核細胞的激活，細菌毒素的直接作用，以及花生四烯酸的代謝等可釋放許多炎性介質與細胞毒素，從而導致毛細血管通透性增加，血小板黏附，纖維蛋白沉著，PNM外逸及脫顆粒，毒性氧反應產(chǎn)物增多，最后導致組織損傷。多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征

通過激起機體的炎癥反應，或稱為炎性介質表達，進而激活白細胞與毛細血管內(nèi)皮細胞以及其他細胞，產(chǎn)生許多炎性介質及細胞因子，引起瀑布樣炎癥反應，最終導致毛細血管通透性增加，血小板黏附，纖維蛋白沉著，白細胞與內(nèi)皮細胞粘連，中性白細胞外逸及脫顆粒，釋放蛋自酶及毒性氧反應產(chǎn)物(氧自由基等)等一系列變化，引起局部組織或遠隔器官的損傷。上述病理過程發(fā)生在肺可引起急性肺損傷及ARDS，發(fā)生在多個器官即發(fā)生多器官功能不全或衰竭。換言之，各神感染與非感染性剌激對機體組織可造成直接損傷或急性損傷，也可稱之為原發(fā)性損傷。而由多種炎性介質及細胞因子釋放引起的瀑布樣炎癥反應，可造成機體組織間接損傷或慢性損傷，也可稱之為繼發(fā)性損傷，正是這些繼發(fā)性損傷往往能左右危重病的轉歸及預后。多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征（四）SIRS病理過程全身性炎癥反應綜合征可分3個階段。最初階段：機體對創(chuàng)傷或感染的反應是局部炎性介質及細胞因子的釋放，這有助于創(chuàng)傷修復及增加對抗病原體的細胞，然而細胞因子在微環(huán)境中的作用尚缺乏深入認識。多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征

第二階段:此時僅有少量炎性介質及細胞因子釋放到血循環(huán)中去。局部細胞因子釋放是機體防衛(wèi)功能的體現(xiàn)，表現(xiàn)在巨噬細胞及血小板數(shù)量增多，生長因子也受到刺激，這些都是急性反應期機體防衛(wèi)功能的體現(xiàn)，不應視為異常。機體通過炎性介質的下調以及細胞因子的拮抗等復雜的網(wǎng)絡調節(jié)機制達到對最初炎癥反應的監(jiān)控，實現(xiàn)傷口愈合，感染清除，內(nèi)穩(wěn)態(tài)恢復。如果機體不能恢復內(nèi)穩(wěn)態(tài)，則將進入第三階段。

多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征第三階段，嚴重全身反應開始，此時炎性介質及細胞因子的有害作用超過保護作用，當循環(huán)中充滿炎性介質及細胞因子時，微血管壁完整性遭破壞，從而進入終末器官造成新的損傷，如果這些炎癥不能被逆轉，終將導MODS及至死亡。

多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征（五）各種炎性介質與SIRS很多學者提出中性白細胞及毛細血管內(nèi)皮細胞在炎癥反應中起著重要作用，因此，對多種炎性介質、細胞因子、白細胞及內(nèi)皮細胞黏附分子的深入研究具有重要意義。SIRS或全身性感染(sepsis)患者的血循環(huán)中可發(fā)現(xiàn)許多細胞因子及炎性介質存在。最早發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性介質是TNF及IL-1，以后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多細胞因子，中性白細胞脫顆粒產(chǎn)物，血小板及其表面形成的凝血因子，補體片段，血小板激活因子及花生四烯酸衍生物，還有許多新的趨化因子(Chemokines)及細胞因子正在被發(fā)現(xiàn)或等待發(fā)現(xiàn)。

多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征細胞因子是一組具有激素樣功能的低分子量的肽類或糖蛋白，能傳遞免疫信息，激活、調節(jié)細胞的生長、分化和增殖，參與免疫應答和炎癥反應，由多種免疫細胞和非免疫細胞產(chǎn)生，單核吞噬細胞產(chǎn)生的細胞因子稱為單核因子，如IL-1(白細胞介素-1)、TNF-α(腫瘤壞死因子-α)等。另外有剌激未成熟血細胞使之分化增殖的稱集落剌激因子(colony-stimulatingfactor，CSF)，如巨噬細胞-CSF、粒細胞-巨噬細胞-CSF等。

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細胞因子的作用特點：①高效性，即10-12～10-10mol就可發(fā)揮作用；②多效性，即一種因子可有多種效能；③網(wǎng)絡性，即一種免疫細胞能受多種因子調節(jié)，不同因子間具有協(xié)同或制約作用，構成復雜的因子免疫調節(jié)網(wǎng)絡；④一過性，即產(chǎn)生短暫，具有自分泌和旁分泌特性；⑤上調作用，即細胞因子多數(shù)表現(xiàn)上調作用，可促進細胞生長和活性增強，結果導致加強免疫功能和炎癥反應。

多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征三、代償性抗炎癥反應綜合征

盡管對細胞因子及炎性介質在SIRS中的作用機制還不十分清楚，但有一點是明確的，即持續(xù)性高濃度的細胞因子或其他炎性介質在循環(huán)中出現(xiàn)將是一個不良的預兆，意味著過度的炎癥反應將給機體組織器官造成嚴重損害，有可能導致MODS甚至死亡。為此人們進行了大量基礎實驗和臨床研究，企圖尋找各種炎性介質拮抗劑，抗內(nèi)毒素抗體，抗TNF抗體，IL-1受體拮抗劑，希望通過使炎性介質下調，控制炎癥反應。但結果不甚令人滿意，原因是多方面的，可能由于動物實驗模型與臨床情況存在諸多差異所致多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征

隨著機體炎癥反應的存在，同時也孕育著代償性抗炎癥反應機制。針對抗炎癥反應，Bone提出了與SIRS相對應的代償性抗炎癥反應綜合征(compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome，CARS)，他的論點不僅符合邏輯推理，而且實際上目前已發(fā)現(xiàn)許多參與抗炎反應的細胞因子，如IL-4，IL-10，IL-11，IL-13，轉化生長因子β，克隆刺激因子，TNF可溶性受體，及IL-1受體拮抗劑等，對這些細胞因子的作用目前還知之甚少。已知它們對T及B淋巴細胞活性，包括對抗原特異性T淋巴細胞的增生均有抑制作用，過度的抗炎癥反應，將導致患者的無反應性以及對感染的易感性，而且持續(xù)性抗炎性介質血濃度升高與促炎性介質濃度升高一樣有害，預示著MODS及死亡的危險。

多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征四、SIRS、CARS與MODS

雖然不是所有SIRS都引起MODS，但SIRS的確是MODS的危險因素，其中一部分SIRS可能會發(fā)展為MODS，這取決于多方面因素，如原發(fā)性損傷的性質、剌激強度、機體狀態(tài)，SIRS與CARS之間的相互作用與平衡，以及治療的干預等，機體對刺激與損傷所作出的免疫應答反應(SIRS)不外乎三種類型，其一是均衡反應，雖SIRS與CARS反應，兩者相互作用是均衡的，能保持機體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，不至于釀成嚴重后果；

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其二是過度反應，表現(xiàn)為嚴重的SIRS，循環(huán)血流中出現(xiàn)大量促炎性介質并持續(xù)保持高濃度狀態(tài)，可以認為這是引起MODS的信號；其三是反應低下或無反應性，循環(huán)血流中出現(xiàn)大量抗炎性介質提示存在過度的CARS，同樣會造成組織與器官的損害。

多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征五、混合性拮抗反應綜合征

Bone認為循環(huán)障礙休克，單個器官或多器官功能不全、或細胞凋亡都是由于過度SIRS所致；而免疫系統(tǒng)功能的抑制，如無反應性及對感染的易感性則是由于過度的CARS所致；少數(shù)患者可具有雙重表現(xiàn)，既有SIRS表現(xiàn)，也有CARS特點，則稱之為混合性拮抗反應綜合征(mixedantagonisticresponsesyndrome，MARS)。多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征

MODS可分為原發(fā)及繼發(fā)兩類，原發(fā)性MODS是各種損傷直接作用的結果，器官功能不全出現(xiàn)較早。臨床較常見如創(chuàng)傷性肺挫傷、橫紋肌溶解引起急性腎功能衰竭，多次輸血引起凝血功能障礙等。繼發(fā)性MODS多由于機體對各種損傷刺激出現(xiàn)異常而失控的全身性炎癥反應或抗炎癥反應所致。

多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征六、治療與展望

對SIRS、CARS、MARS等的發(fā)病機制以及它們與MODS的內(nèi)在聯(lián)系迄今了解甚少，對各種細胞因子及炎性介質相互作用的復雜網(wǎng)絡機制更少了解，為今后研究的方向。依據(jù)現(xiàn)有的臨床及實驗研究資料還不足以提出針對如此復雜病理現(xiàn)象的全面治療策略。因此，治療重點是原發(fā)病，降低第一次打擊，在此基礎上，減輕SIRS，平衡炎癥反應與抗炎反應，達到保護組織器官功能，降低MODS的發(fā)生。

多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征（一）基礎與臨床研究全身性炎癥反應綜合征，單核細胞及巨噬細胞釋放炎性介質及細胞因子，尤其是TNF-α、IL-1、IL-6及IFN-γ。動物實驗表明，IFN-γ與TNF-α在休克產(chǎn)生過程中具有協(xié)同作用。目前臨床及實驗研究應用抗內(nèi)毒素抗體、抗TNF-α抗體、IL-1受體拮抗劑、血小板激活因子(PAF)拮抗劑等治療，效果并不滿意，

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很多學者認為其主要原因是由于繼發(fā)性抗炎反應(即CARS)可導致單核細胞主要組織相容性復合物(majorhisto-compatibilitycomplex)classⅡHLA-DR表達降低，同時伴有單核細胞抗原表達功能低下；TNF-α、IL-1、IL-6生成減少；無反應性以及淋巴細胞活性改變等。因此，一旦全身性感染患者表現(xiàn)單核細胞活性喪失，此時應用抗炎癥反應措施下不僅無效，還可能有害。

多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征

IL-10、轉化生長因子β在繼發(fā)性抗炎反應綜合征發(fā)生中起重要作用。過多的TNF-α及前列腺素可使IL-10的RNA信使及蛋白水平的表達上調，IL-10增多，促使單核細胞喪失活性。CARS的進一步發(fā)展將導致臨床無反應性及對感染的易感性。

多臟器功能衰竭與全身炎癥反應綜合征

Bone等報道應用IFN-γ-1b治療代償性抗炎癥反應綜合征，研究表明許多全身性感染患者表現(xiàn)HLA-DR表達缺陷，提示有繼發(fā)性抗炎癥反應存在，給予促炎性介質

IFN-γ-1b治療后，90%患者恢復了HLA-DR表達，表明宿主對感染的防衛(wèi)功能的恢復，IFN-γ-1b可抑制單核細胞的IL-10的生成，抑制前列腺E2(免疫抑制介質)的釋放，并能誘導單核細胞生成TNF-α及IL-1。

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此外，通過抑制T12細胞活性，能重組受抑制的細胞免疫，還能