第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性 第二、三節(jié)課件

第二節(jié)藥效相的構(gòu)效關(guān)系Structure-ActivityRelationshipinthePharmacodynamicPhase第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)結(jié)構(gòu)特異性藥物(Structurelynonspecificandspecificdrugs)。結(jié)構(gòu)非特異性藥物：產(chǎn)生某種藥效并不是由于藥物與特定受體的相互作用。藥物按作用方式可分為兩大類(lèi)：第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)全身吸人麻醉藥，這類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有很大差異，其麻醉強(qiáng)度與分配系數(shù)成正比。抗酸藥，它們中和胃腸道的鹽酸產(chǎn)生治療作用。抗腫瘤藥氮芥，在體內(nèi)能轉(zhuǎn)變成高度活潑的親電性的乙烯亞胺，與癌細(xì)胞和正常細(xì)胞中許多細(xì)胞組分，如羥基、巰基、羧基、磷酸酯和咪唑基發(fā)生親核反應(yīng)，尤其是將DNA中鳥(niǎo)嘌呤7位氮烷基化，致使密碼錯(cuò)編(Miscoding)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)

結(jié)構(gòu)特異性藥物的構(gòu)效關(guān)系經(jīng)典例證：

一、箭毒對(duì)神經(jīng)肌的阻斷作用：早在19世紀(jì)中葉，Bernard首先證實(shí)，箭毒(Curare)作用于體內(nèi)特定部位。這種神經(jīng)肌阻斷劑刺激神經(jīng)后，阻止骨骼肌的收縮，但若直接刺激肌肉則無(wú)效。這個(gè)研究顯示了藥物作用于某一局部位置，并說(shuō)明在神經(jīng)與肌肉之間存在間隙或突觸。二、毛果蕓香堿類(lèi)化合物對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)的副交感神經(jīng)的刺激作用：Langley發(fā)現(xiàn)毛果蕓香堿(Pilocarpine)類(lèi)化合物刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)的副交感神經(jīng)具選擇性，作用極強(qiáng)。而阿托品(Atropine)能以互為專(zhuān)一的方式，阻斷毛果蕓香堿的這種作用。兩個(gè)化合物作用于細(xì)胞的同一組成部分，后來(lái)被稱(chēng)之為受體。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)19世紀(jì)末至20世紀(jì)初，著名微生物家Ehrlich發(fā)現(xiàn)，一些有機(jī)物能以高度的選擇性產(chǎn)生抗微生物作用，他認(rèn)為這是由于藥物與生物中某種接受物質(zhì)結(jié)合的結(jié)果，提出了接受物質(zhì)(Receptivesubstance)和受體(Receptor)這些詞匯，并認(rèn)為藥物與受體的相互作用與鑰匙和鎖相似，具有高度的契合專(zhuān)一性。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)一、藥物-受體的相互作用

藥物分子必須滿足兩個(gè)要求：一是到達(dá)體內(nèi)受體。二是與受體部位發(fā)生特定的相互作用。通常，受體是指激素和神經(jīng)遞質(zhì)作用的靶，它們?cè)诩?xì)胞間轉(zhuǎn)換信號(hào)。由于人們已普遍接受這些大分子是藥物作用的靶，所以廣義的受體包括所有的生物大分子，如激素和神經(jīng)遞質(zhì)的受體、酶、其它蛋白質(zhì)和核酸。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)（一）親和力（Affinity）和內(nèi)在活性（Intrinsicefficacy）

1、藥物-受體的親和力藥物作用的強(qiáng)度與被藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，藥物-受體相互作用服從質(zhì)量作用定律。藥物與受體的相互作用可用下式表示：R為受體，D為藥物，[RD]為藥物-受體復(fù)合物。K1是復(fù)合物締合速度常數(shù)，k2是復(fù)合物解離速度常數(shù)。K3是內(nèi)在活性常數(shù)，E為效應(yīng)。K為平衡常數(shù)，這里定義K為藥物-受體的親和力。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)就其化學(xué)本質(zhì)而言，K是平衡常數(shù)，把K和自由能聯(lián)系起來(lái)，可用實(shí)驗(yàn)方法測(cè)得親和力K。也可用藥物和受體相互作用的鍵的類(lèi)型來(lái)評(píng)估親和力的強(qiáng)弱(表2-7)。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)圖2-11是神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿與乙酰膽堿酯酶鍵合的例子。在氧和受體的羥基間有氫鍵，四級(jí)銨與受體解離的羧基為離子鍵，亞乙基與受體間有疏水鍵，乙?；系募谆?、氮上的2個(gè)甲基與受體間有范德華力。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)這里，對(duì)偶極鍵、氫鍵和疏水作用作一些說(shuō)明。偶極鍵分偶極-偶極鍵和離子-偶極鍵。對(duì)應(yīng)的類(lèi)型如下式所示。氫鍵其實(shí)也是一種偶極-偶極鍵。在氫鍵中，氫原子像一座橋處于兩個(gè)電負(fù)性原子之間，一邊是共價(jià)鍵原子，另一邊是與之發(fā)生靜電力的原子。電負(fù)性原子除羰基氧外，還可以是氟和氮原子等。由于氫鍵形成有它嚴(yán)格的空間方向的要求，它在受體和配體(Ligand)互相識(shí)別上起特別重要的作用。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)

疏水作用如圖2-12表示。藥物的非極性基團(tuán)與極性的體液形成界面，受體的非極性基團(tuán)也與極性的體液形成界面。體系的能量與界面的大小成正比，由體液包圍的非極性界面越大，則能量越高。當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)互相靠攏，將界面的極性體液排開(kāi)，即發(fā)生締合，此時(shí)界面減小，能量釋放，這種締合即為疏水作用。兩個(gè)亞甲基相互作用，釋放能量3kJ/mol。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)2．藥物的內(nèi)在活性

激動(dòng)劑（agonist）：拮抗劑或阻斷劑(Blockingagent)：它具有受體親和力，但是它沒(méi)有激活受體的能力。由此可以證明藥物內(nèi)在活性的客觀存在。部分激動(dòng)劑(Partialagonist)：它具備占有所有受體的能力，但呈現(xiàn)較弱的內(nèi)在活性。同時(shí)表現(xiàn)出拮抗劑的性質(zhì)。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)3．影響藥效強(qiáng)弱的因素分析

藥物—受體的相互作用有兩種方式：第一種為構(gòu)象誘導(dǎo)(Conformationalinduction),藥物使受體的三級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生構(gòu)象變化，激發(fā)細(xì)胞級(jí)聯(lián)(Cascad)效應(yīng)。如果藥物和受體發(fā)生完全結(jié)合，則產(chǎn)生這種結(jié)構(gòu)改變；第二種刺激受體的方式稱(chēng)構(gòu)象選擇(Conformationalselection)。在這種情況下，受體以?xún)煞N可互變的形式共存，并達(dá)到某種平衡，此時(shí)的平衡常數(shù)又稱(chēng)為變構(gòu)常數(shù)（Allostericconstant）。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)這兩種形式中，只有其中一種受體形式能引起生理刺激，并產(chǎn)生效應(yīng)。在缺少激動(dòng)劑時(shí)，受體以非活性形式為主。激動(dòng)劑選擇活性形式受體并與它結(jié)合。這時(shí)，平衡向活性形式移動(dòng)，導(dǎo)致活性形式受體的數(shù)量增加。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)藥效強(qiáng)弱與親和力的大小是兩回事，必須考慮內(nèi)在活性強(qiáng)弱這個(gè)因素。例如：一組膽堿模擬物(Cholinomimetics)與毒蕈堿受體的構(gòu)效關(guān)系圖2-14。5個(gè)藥物的親和力與相對(duì)藥效有其自身的表現(xiàn)，無(wú)直接的聯(lián)系。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)藥效強(qiáng)弱除了與內(nèi)在活性有關(guān)外，還與受體數(shù)量有關(guān)。這對(duì)內(nèi)在活性較低的激動(dòng)劑的影響更顯著。將受體經(jīng)不可逆烷基化除去，觀察高活性蕈毒堿激動(dòng)劑氯化氨甲酰膽堿(Carbachol)和較低活性激動(dòng)劑氧化震顫素(Oxotremorine)對(duì)豚鼠回腸效應(yīng)的影響。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)圖2-15顯示，依次遞減受體數(shù)量，低活性激動(dòng)劑氧化震顫素的效應(yīng)相對(duì)于氯化氨甲酰膽堿更容易減弱。這是由于氧化震顫素需要較高的受體密度才能產(chǎn)生效應(yīng)。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)(二)藥物作用的靶和機(jī)理

藥物作用的靶可分成兩大類(lèi)：膜和受體一類(lèi)，藥物作用與體內(nèi)信號(hào)傳遞相關(guān)聯(lián)；（甾體類(lèi)激素、甲狀腺素可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；cAMP，cGMP，IP3，DG，Ca2+

）酶和其它分子靶一類(lèi)，藥物作用的對(duì)象主要與代謝有關(guān)，Nogrady稱(chēng)之為非信使靶(Non-messagertargets)。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)藥物與這些靶的相互作用及機(jī)理：

1．H2受體與H2受體拮抗劑(H2receptorantagonists)

組胺是內(nèi)源性配體，它以不同的構(gòu)象作用于至少3種受體，分別稱(chēng)為H1，H2和H3受體。

H2受體拮抗劑是在組胺化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，由激動(dòng)劑改造成部分激動(dòng)劑α-脒基組胺，進(jìn)而去除內(nèi)在活性，增強(qiáng)親和力得到的一系列拮抗劑(見(jiàn)表2-10)，最終獲得西咪替丁等抗?jié)兯帯５诙禄瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)

強(qiáng)心苷的強(qiáng)心作用也和離子的流動(dòng)有關(guān)。Na+-K+-ATP酶負(fù)責(zé)細(xì)胞膜兩側(cè)的Na+外流和K+的內(nèi)流。洋地黃毒苷（Digitoxin）能抑制這種酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+增加，從而啟動(dòng)Na+和Ca2+的交換，使細(xì)胞內(nèi)觸發(fā)性Ca2+增加，它與肌質(zhì)網(wǎng)的Ca2+庫(kù)相互作用，導(dǎo)致胞質(zhì)游離Ca2+的凈增加，Ca2+促進(jìn)了心肌的收縮。這類(lèi)藥物用于治療充血性心力衰竭。2.作用于離子通道和膜的藥物第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)控制Ca2+從細(xì)胞外進(jìn)入胞質(zhì)的另一重要途徑是Ca2+通道。Ca2+通道由受體和膜電位控制，鈣拮抗劑如：硝苯地平、地爾硫卓和維拉帕米等能阻斷Ca2+通道，抑制心臟和平滑肌的收縮偶聯(lián)。這些藥物用于治療心絞痛、高血壓和各種其它疾病。

第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)3．黃嘌呤氧化酶(Xanthineoxidase)及其抑制劑

嘌呤化合物的代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致尿酸增加，尿酸在關(guān)節(jié)、腎和結(jié)締組織中的蓄積，引起痛風(fēng)病。尿酸是嘌呤降解的最終產(chǎn)物，自尿中排出。從AMP降解代謝至尿酸過(guò)程如下(圖2-17)。別嘌呤醇(Allopurinol，2-11)是次黃嘌呤的位置異構(gòu)體，即N7和C8互換位置。由于其結(jié)構(gòu)相似性，在黃嘌呤氧化酶催化下被氧化為別黃嘌呤(Alloxanthine，2-12)，它與酶的活性部位緊密結(jié)合，使黃嘌呤氧化酶的鉬原子保持在+4價(jià)氧化態(tài)，不能像正常催化循環(huán)中那樣，回到+6價(jià)氧化態(tài)，因而抑制了尿酸的生物合成。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)4．作用于細(xì)胞壁的藥物

細(xì)菌要適應(yīng)各種環(huán)境，能經(jīng)受得起外界滲透壓的變化，必須有堅(jiān)韌的細(xì)胞壁。肽聚糖是細(xì)胞壁的主要結(jié)構(gòu)成分。它是網(wǎng)狀大分子，先由交替的N-乙酰葡糖胺和N-乙酰胞壁酰五肽形成長(zhǎng)鏈，再由后者的側(cè)鏈交聯(lián)而成(圖2-19)。這種結(jié)構(gòu)是原核細(xì)胞所獨(dú)有的。因而，抗菌藥將它作為靶，在細(xì)菌與人體細(xì)胞間具有很好的選擇性。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)革蘭氏陽(yáng)性菌的壁由胞質(zhì)膜組成，外面被很重的肽聚糖所包裹(圖2-18a)；革蘭氏陰性菌的肽聚糖層較薄，但它的外面還有一層復(fù)合外膜（由鑲嵌蛋白分子和脂多糖組成的磷酯雙層）保護(hù)(圖2-18b)。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)胞質(zhì)膜帶有酶系統(tǒng)，負(fù)責(zé)合成和維護(hù)處于它外面的肽聚糖。小分子容易穿過(guò)肽聚糖，抗生素較易接近并抑制革蘭氏陽(yáng)性菌的酶系統(tǒng)。革蘭氏陰性菌多了一層外膜屏障，小分子的被動(dòng)擴(kuò)散由外膜的孔蛋白控制。外膜的阻礙作用使許多抗生素對(duì)革蘭氏陰性菌的作用較弱甚至沒(méi)有作用。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)肽聚糖的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2-19，負(fù)責(zé)鏈與鏈之間交聯(lián)的酶稱(chēng)D-丙氨酰-D-丙氨酸轉(zhuǎn)肽酶，它的正常功能是催化轉(zhuǎn)氨反應(yīng)，將另一條鏈的氨基酸取代五肽側(cè)鏈的D-丙氨酸末端，形成交叉聯(lián)接。β-內(nèi)酰胺(Lactam)抗生素具有與底物相似的構(gòu)象，它作為錯(cuò)誤底物與酶反應(yīng)，中止正常的交叉聯(lián)接，破壞了細(xì)菌的完整。這種酶也稱(chēng)為青霉素結(jié)合蛋白(Penicillinbindingprotein，PBP)。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)PBP（D-丙氨酰-D-丙氨酸轉(zhuǎn)肽酶）與β-內(nèi)酰胺抗生素的反應(yīng)見(jiàn)圖2-20。由于β-內(nèi)酰胺抗生素四元環(huán)張力大，活性比一般的酰氨強(qiáng)得多，尤其它還可與適當(dāng)?shù)碾s環(huán)形成稠合的雙環(huán)系統(tǒng)。β-內(nèi)酰胺環(huán)打開(kāi)后，其雜環(huán)殘基阻止酶復(fù)合物再與其它基團(tuán)的反應(yīng)，從而抑制了酶的再生。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)綜上所述，PBP是β-內(nèi)酰胺抗生素的受體，從這個(gè)意義上說(shuō)，細(xì)菌的細(xì)胞壁僅僅是抗生素作用的一個(gè)特殊部分，實(shí)質(zhì)性的作用還是負(fù)責(zé)交聯(lián)肽聚糖的轉(zhuǎn)肽酶的抑制。許多細(xì)菌能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，將β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)裂，使抗生素失活。這些酶存在于革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌的不同部位(圖2-18)，這是細(xì)菌具有抗藥性的原因。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)二、化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性Chemical

Structure-ActivityRelationship第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)(一)藥效團(tuán)(pharmacophore)

在藥物-受體相互作用生成復(fù)合物過(guò)程中，第一步就是藥物與受體的識(shí)別。受體必須去識(shí)別趨近的分子是否具有結(jié)合所需的性質(zhì)。這種特征化的三維結(jié)構(gòu)要素的組合稱(chēng)為藥效團(tuán)。藥效團(tuán)可分兩種類(lèi)型：一類(lèi)是具有相同藥理作用的類(lèi)似物，它們具有某種基本結(jié)構(gòu)。在各論中，幾乎都有這種類(lèi)似物的例子；另一類(lèi)是一組化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的分子，但它們可以與同一受體以相同的機(jī)理鍵合，產(chǎn)生同樣的藥理作用。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)例如：雌酮和雌二醇是體內(nèi)的天然物，己烯雌酚是合成的化合物，金雀異黃素和考邁斯托醇則來(lái)自植物。不同的來(lái)源及不同的結(jié)構(gòu)卻都具有雌激性活性。類(lèi)似這樣的事實(shí)，是支持藥效團(tuán)理論的基礎(chǔ)。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)受體所選擇的不是配體分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)本身，它選擇的是與受體相互作用相關(guān)的配體的理化性質(zhì)。即:分子上官能團(tuán)的靜電、疏水和大小等性質(zhì)，官能團(tuán)在三維空間的位置和方向。這些性質(zhì)對(duì)受體鍵合至關(guān)重要，也就是說(shuō)，這種相互作用是理化性質(zhì)的亞分子排列。這個(gè)學(xué)說(shuō)給藥物設(shè)計(jì)提供了很大的想象空間。藥效團(tuán)學(xué)說(shuō)：第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)(二)立體因素對(duì)藥理活性的影響多數(shù)藥物對(duì)生命體系而言是外來(lái)化合物，即生物異源物質(zhì)(Xenobiotics)。它們的立體因素對(duì)藥理活性的影響，要考慮藥物動(dòng)力相和藥效相兩個(gè)方面。藥物的立體因素對(duì)藥效相有較大的影響，藥物的分子立體因素不同與受體相互作用會(huì)帶來(lái)不同的結(jié)果。具有不同立體因素的藥物會(huì)呈現(xiàn)各種不同的藥效。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)藥物的光學(xué)異構(gòu)、幾何異構(gòu)和構(gòu)象異構(gòu)三個(gè)方面對(duì)藥理作用的影響。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)光學(xué)異構(gòu)對(duì)藥理活性的影響可分為4種類(lèi)型：第1種是光學(xué)異構(gòu)體具有等同的活性強(qiáng)度。如抗組胺藥異丙嗪(2-13)和局麻藥丙胺卡因(2-14)。這是由于藥物的手性碳不是受體作用的主要部位，因此受體對(duì)藥物的對(duì)映體無(wú)選擇性。1.光學(xué)異構(gòu)(Opticalisomerism)對(duì)藥理活性的影響第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第2種是活性強(qiáng)弱不同。例如：抗組胺藥氯苯那敏(2-15)的右旋體活性高于左旋體，初步認(rèn)為是其右旋體手性碳離芳環(huán)較近，對(duì)藥物-受體相互作用的空間選擇產(chǎn)生了影響。另一個(gè)例子是β-受體阻斷劑普萘洛爾(2-16)，其阻斷活性主要靠左旋體，理由是它應(yīng)該具有與β-受體激動(dòng)劑相同的構(gòu)型才能選擇性與β-受體結(jié)合。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)有的藥物對(duì)映體一個(gè)有活性而另一個(gè)沒(méi)有活性，如：抗高血壓藥L-多巴(2-17)和L-美沙酮(2-18)，這可看成活性強(qiáng)弱不同的極端形式，是由于受體對(duì)藥物的空間構(gòu)象具有十分嚴(yán)格的要求。非甾消炎藥D,L-布洛芬（2-19）只有D-體有活性，L-體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為D-體而發(fā)揮作用。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第3種是具有相反活性。這種例子很少見(jiàn)，如BAYK8644(2-20)的右旋體為鈣拮抗劑，左旋體為鈣激動(dòng)劑。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第4種是呈現(xiàn)不同類(lèi)型的活性。右丙氧吩(2-21)的鎮(zhèn)痛活性是左丙氧吩(2-21)的6倍，幾乎無(wú)鎮(zhèn)咳作用，而左丙氧吩有強(qiáng)烈的鎮(zhèn)咳作用。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)2．幾何異構(gòu)(Geometricisomerism)對(duì)藥理活性的影響

幾何異構(gòu)體的分子形象存在很大的差別，因此它們的藥理活性有很大不同。曲普立啶(2-22)具有E-的構(gòu)型，其抗組胺活性為Z-構(gòu)型物的2000倍。己烯雌酚(2-23)也是E-構(gòu)型物，是非甾雌激素，其Z-構(gòu)型物則無(wú)活性。事實(shí)上，它們的立體結(jié)構(gòu)確實(shí)呈現(xiàn)很大差異。注：Z-、E-為德文同、對(duì)之意第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)幾何異構(gòu)還會(huì)帶來(lái)不同類(lèi)型的活性。如：氯丙硫蒽(2-24)有Z-和E-兩種構(gòu)型Z-構(gòu)型物能選擇性作用于多巴胺受體，是抗精神病藥，這是由于Z-構(gòu)型物與多巴胺能較好地部分重疊，而E-構(gòu)型物不能重疊。E-構(gòu)型物作用于H1受體，是抗組胺藥。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)3．構(gòu)象異構(gòu)(Conformationalisomerism)對(duì)生物活性的影響

藥物和受體相互作用時(shí)，受體會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，柔性藥物分子也會(huì)呈現(xiàn)各種構(gòu)象，并以某一構(gòu)象與受體部位結(jié)合。此時(shí)的藥物構(gòu)象稱(chēng)為藥效構(gòu)象。如：神經(jīng)遞質(zhì)組胺能分別作用H1受體和H2受體，呈現(xiàn)兩種不同的激動(dòng)活性。這是由于它可以分別以?xún)煞N構(gòu)象作用于不同的受體。組胺以偏轉(zhuǎn)(gauche)構(gòu)象作用H1受體，而以反式(trans)構(gòu)象作用于H2受體(圖2-21)。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)其活性構(gòu)象為反式體第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)多巴胺也存在多種構(gòu)象，比較它的反式與偏轉(zhuǎn)構(gòu)象反式體由于兒茶酚基的旋轉(zhuǎn)，它可以與C1-C2鍵垂直(反式α)，也可與C1-C2鍵共平面(反式β)，它的活性構(gòu)象是反式β。共平面的兒茶酚基又有兩種空間取向，即A旋轉(zhuǎn)體和B旋轉(zhuǎn)體。用剛性類(lèi)似物比較它們的活性，B的活性大干A，由此推理B旋轉(zhuǎn)體的構(gòu)象為活性構(gòu)象。但有的研究得出不同的結(jié)果。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)（三)生物電子等排(Bioisosterism)和藥理活性在1919年，物理學(xué)家Langmuir提出電子等排的概念，他發(fā)現(xiàn)一些電子結(jié)構(gòu)相似的原子、游離基、基團(tuán)和分子具有相似的理化性質(zhì)。如元素周期表同一列的原子表現(xiàn)出性質(zhì)上的相似性。1925年Grimm提出氫化物取代的概念，即周期表C、N和O等原子每結(jié)合一個(gè)氫原子，即與下一列原子或基團(tuán)形成電子等排組，如表2-11所示。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)1951年，F(xiàn)riedman將這個(gè)概念從純化學(xué)過(guò)渡到藥物化學(xué)，提出生物電子等排這個(gè)術(shù)語(yǔ)。在藥物設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)方面有許多成功的例子，涉及的藥物有Hl和H2受體拮抗劑、抗驚厥藥、激素、抗菌藥、抗生素和抗腫瘤藥等。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)生物電子等排所述及的基團(tuán)或分子稱(chēng)為生物電子等排體(Bioisosteres)。它原定義為具有相似的理化性質(zhì)并產(chǎn)生相似生物活性的基團(tuán)或分子，后來(lái)也包括產(chǎn)生相反生理效應(yīng)的基團(tuán)或分子，這些效應(yīng)表明它們的作用具有相同的生理過(guò)程或作用于同一個(gè)受體。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)1．經(jīng)典的生物電子等排

一價(jià)原子和基團(tuán)包括F、Cl、Br、I、CH3、NH2、OH和SH。Hl受體拮抗劑有許多這樣的例子。如抗過(guò)敏藥苯海拉明(2-25)，其苯環(huán)的對(duì)位引入Cl、Br、CH3甚至CH3O都有抗過(guò)敏活性。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)包括--CH2--、--NH--、--O--、--S--和--Se--?？贵@藥具有共同的基本結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)與二價(jià)等排體一起構(gòu)成一些有效的抗驚藥(圖2-23)。二價(jià)原子和基團(tuán)第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)若將基團(tuán)結(jié)構(gòu)加上--CO--NH--組成六元環(huán)則是巴比妥類(lèi)。這4種藥物也可看成環(huán)等價(jià)類(lèi)型的電子等排，即它們分別含有吡咯環(huán)、咪唑環(huán)、噁唑環(huán)和嘧啶環(huán)。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)

三價(jià)原子和基團(tuán)：-CH=、-N=、-P=和-As=這類(lèi)電子等排更多出現(xiàn)在環(huán)內(nèi)。如:抗菌藥萘啶酸和喹諾酮類(lèi)(2-26)，由萘啶環(huán)變?yōu)猷h(huán)，抗菌譜和活性有顯著的擴(kuò)大與提高。在H1受體拮抗劑中，有許多吡啶環(huán)代替萘環(huán)、使抗過(guò)敏活性增強(qiáng)的例子。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)四價(jià)取代原子的類(lèi)型有C和Si安定藥：甲丙氨酯和硅甲丙氨酯（Silameprobamate2-27）第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第五種類(lèi)型是環(huán)等價(jià)環(huán)中的基團(tuán)有--CH=CH--、--S--、--O--、--NH--和--CH2--。例如:比較硫原子與1，2-二乙烯基，它們?cè)诖笮?、質(zhì)量和提供孤對(duì)電子方面幾乎是等價(jià)的。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)環(huán)等價(jià)的典型例子

磺胺吡啶磺胺噻唑磺胺吡嗪第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)H2受體拮抗劑西咪替丁(2-31)是由激動(dòng)劑組胺發(fā)展而來(lái)，許多環(huán)等價(jià)的例子說(shuō)明，咪唑環(huán)是可以替換的基團(tuán)。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)2．非經(jīng)典生物電子等排①

可交換基團(tuán)

下面兩個(gè)化合物的間位有不同取代基，但都能與受體氫鍵相互作用，表現(xiàn)出幾乎相同的活性。（以硫噴妥鈉麻醉的犬為模型，分別靜注0.004mg/kg和0.002mg/kg，血壓升高20％）。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦(2-35)：第一代非肽拮抗劑和有效的抗高血壓藥。其中四氮唑鉀與羧基是可交換基團(tuán)?？山粨Q基團(tuán)的類(lèi)型廣泛，如-H與-Si(CH3)3、-F等。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)環(huán)與非環(huán)的替代最熟悉的例子有己烯雌酚和雌二醇?？汞懰帲喊狈余?Amodiaquine,2-36)氨吡喹(Amopyroquine，2-37)第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第三節(jié)定量構(gòu)效關(guān)系

QuantitativeStructure-ActivityRelationships，QSAR第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)19世紀(jì)中葉提出了藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與生物活性之間的內(nèi)在聯(lián)系。定量關(guān)系式:Ф=F(C)(式2-12)Ф和C分別表示化合物的生物效應(yīng)和結(jié)構(gòu)性質(zhì)Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系數(shù)與麻醉作用呈線性關(guān)系。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)Hansch-藤田分析(Hanschanalysis)應(yīng)用較廣Free-Wilson模型(Free-Wilsonmodel)模式識(shí)別(Patternrecognition)20世紀(jì)60年代，出現(xiàn)了3個(gè)QSAR模型第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)一、Hansch-藤田分析

Hansch分析:給藥后，發(fā)生藥物-受體相互作用并產(chǎn)生藥效(BE)。其中C為藥量，A為到達(dá)靶的概率，Kx為限速反應(yīng)的速率常數(shù)。藥效與藥物的3個(gè)基本性質(zhì)(疏水性、電性效應(yīng)和立體效應(yīng))可能存在定量關(guān)系。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)(一)基本操作步驟

1．確定先導(dǎo)化合物(Leadcompound)，改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)的某一基團(tuán)或某一部分X，用如下通式表示。X可與先導(dǎo)化合物的脂肪鏈或芳基相聯(lián)。

設(shè)計(jì)不同性質(zhì)的X并合成這些化合物。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)2．定量地測(cè)定和評(píng)價(jià)這些化合物的體內(nèi)或體外活性BE。3．測(cè)定、計(jì)算或查工具書(shū)獲得這些化合物或X的理化參數(shù)，即：疏水性、電性效應(yīng)和立體參數(shù)。4．用回歸分析建立Hansch方程。5．若能獲得一個(gè)初步的方程，再根據(jù)方程預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)下一批化合物，重復(fù)步驟1-4。方程的可信性需經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)(二)結(jié)構(gòu)參數(shù)

1．疏水參數(shù)常用的疏水參數(shù)有分配系數(shù)lgP和疏水常數(shù)π(見(jiàn)本章)。lgP常用正辛醇和水系統(tǒng)，用搖瓶法測(cè)定。π值可查有關(guān)工具書(shū)，它具有加和性(式2-14)，分子的分配系數(shù)lgP還可通過(guò)分子表面積和體積的計(jì)算獲得。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)如：普萘洛爾分配系數(shù)的計(jì)算：實(shí)測(cè)值為3.33第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)疏水參數(shù)也可采用高效液相色譜（HPLC）的tR保留和薄層色譜的Rf值等表征疏水性質(zhì)的數(shù)據(jù)。還可用計(jì)算機(jī)計(jì)算分子的體積和表面積等參數(shù)，用這些參數(shù)計(jì)算分子的分配系數(shù)。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)2．電性參數(shù)

電性參數(shù)采用Hammett常數(shù)σ。它表達(dá)取代基的電性效應(yīng)，對(duì)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)速率或平衡常數(shù)帶來(lái)定量影響，用Hammett方程表示。κ0和κ分別表示未取代和取代的化合物的速率常數(shù)或平衡常數(shù)。ρ為常數(shù)，取決于特定的反應(yīng)，與取代基無(wú)關(guān)。σ是取代基的特性常數(shù)，與反應(yīng)的性質(zhì)無(wú)關(guān)。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)在25℃的水中，ρ=1，式2-15變?yōu)?式2-16)，、(式2-17)。取代基為吸電子，K值增大，σ為正；取代基為推電子，K值減小，σ為負(fù)。因此，σ為吸電子或推電子強(qiáng)弱的度量。取代基在苯環(huán)上還與具體位置有關(guān)，在對(duì)位為σ

p，間位為σ

m。

例如：取代的苯甲酸的解離第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)常見(jiàn)取代基的σp值如下：

脂肪族系列的取代基則有σ。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)還有反映誘導(dǎo)效應(yīng)的σI和共軛效應(yīng)的σR，它們有如下關(guān)系：這些參數(shù)可從有關(guān)的工具書(shū)中查到。此外，偶極矩、核磁共振的化學(xué)位移、紅外的吸收譜率等都可作為電性參數(shù)。

第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)3．立體參數(shù)

經(jīng)典的立體參數(shù)是Taft立體參數(shù)Es在乙酸乙酯?；泥徫灰敫鞣N取代基，它們酸性水解的速率與鄰位取代基的大小有關(guān)立體參數(shù)Es與水解速率常數(shù)的關(guān)系用式2-19表示。κH和κX分別為乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常數(shù)。取代基X為氫時(shí)，Es=0；其它取代基的Es值均小于零。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)摩爾折射系數(shù)MR也可作為立體參數(shù)

式中n為化合物的折光率，Mω為相對(duì)分子質(zhì)量，d為密度Verloop用長(zhǎng)度參數(shù)L和4個(gè)寬度參數(shù)(B1、B2、B3和B4)作為立體參數(shù)。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)4．生物活性強(qiáng)度

生物活性強(qiáng)度：指在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)到同樣效應(yīng)的藥物濃度或劑量。例如：半有效劑量ED50，半致死量LD50和半抑制濃度IC50等。若C為等效濃度，則生物活性強(qiáng)度也可用1/C或lg(1/C)表示。C越小，1/C或lg（1/C）越大，則活性越強(qiáng)。為便于比較，濃度和劑量都用物質(zhì)的量表示。治療指數(shù)=LD50/ED50第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)通過(guò)生物活性強(qiáng)度與特性參數(shù)回歸分析，得Hansch方程：此式表示生物活性強(qiáng)度與各參數(shù)線性相關(guān)。也可能有復(fù)雜情況，如出現(xiàn)最適疏水常數(shù)，此時(shí)生物活性強(qiáng)度與疏水參數(shù)呈拋物線關(guān)系，方程為：

第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)(三)Hansch方程的推導(dǎo)

生物效應(yīng)速率與三個(gè)因素有關(guān)，即藥物分子在一定時(shí)間內(nèi)通過(guò)“隨機(jī)運(yùn)行”到達(dá)限速反應(yīng)部位的概率A，給藥的劑量C，引起生物效應(yīng)的限速反應(yīng)的速率常數(shù)κx。用式2-23表示：假定A與化合物的分配系數(shù)1gPo呈正態(tài)分布，即式中a,b為常數(shù)，lgPo為正態(tài)分布的lgP的極值，為一常數(shù)。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)為比較不同的化合物，規(guī)定一個(gè)相同的生物效應(yīng)速率，因此，d(BR)／dt為常數(shù)κ。式2-23變?yōu)椋旱诙禄瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)(四)Hansch-藤田分析的意義和應(yīng)用

Hansch-藤田分析能預(yù)測(cè)同源物的生物活性有助于認(rèn)識(shí)藥物的作用機(jī)理對(duì)合理設(shè)計(jì)藥物有一定的指導(dǎo)作用。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系分析的前提條件：①化合物的結(jié)構(gòu)或其物理化學(xué)性質(zhì)能夠定量地描述；②生物活性也應(yīng)定量描述；③適宜的計(jì)算機(jī)軟件。p-112第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)具有下列結(jié)構(gòu)的化合物有抗癌活性，它的化療指數(shù)與取代基參數(shù)π及σp有如下關(guān)系：例如：第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)式2-29告訴我們，親水性和推電子基團(tuán)有利于活性的提高。羥基的π=-0.67，σp=-0.37，合成該化合物，回歸分析得n=8時(shí)r=0.919。活性的實(shí)驗(yàn)值與計(jì)算值相當(dāng)一致。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)如果某類(lèi)化合物的活性、毒性與分配系數(shù)有圖2-24所示關(guān)系。其中l(wèi)gPo(A)和lgPo(B)分別是活性和毒性的極值，構(gòu)效關(guān)系告訴我們，設(shè)計(jì)分配系數(shù)為lgPo(A)的化合物是不可取的，因此時(shí)其毒性也相當(dāng)高。而分配系數(shù)為lgPi的化合物是適宜的。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)24第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)將青蒿素(Artemisinin)的10-羰基氫化得二氫青蒿素，并由此得一系列衍生物，其構(gòu)效關(guān)系如下：式2-33表明，其活性與分配系數(shù)密切相關(guān)。Iα,β為指示變量，表示10位取代基的構(gòu)型，就整個(gè)衍生物系統(tǒng)而言，α-構(gòu)型更有效。第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二、三節(jié)對(duì)二氫吡