米力農(nóng)臨床應(yīng)用

改善心肌供氧

，

強(qiáng)心不增加心肌耗氧量

魯南力康

——米力農(nóng)注射液1?商品名:魯南力康?通用名:乳酸米力農(nóng)注射液?規(guī)格:5ml:5mg/支，2支/盒?國(guó)家醫(yī)保乙類(lèi)?SFDA最早批準(zhǔn)國(guó)家二類(lèi)新藥?榮獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)魯南力康處方資料2PDE3可同時(shí)水解cAMP和cGMP,且均具有高親和力,但對(duì)于cAMP的水解速度為cGMP的10倍。由于cGMP可競(jìng)爭(zhēng)性抑制cAMP的水解,因此PDE3又被稱(chēng)為cGMP抑制型PDE醫(yī)學(xué)綜述,2011,17(18):2806-2808.生理科學(xué)進(jìn)展,2010,41(2):100-106.3?環(huán)核苷酸磷酸二酯酶超家族（PDEs):細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使cAMP和cGMP的催化水解酶；目前有11個(gè)家族?心血管主要表達(dá)的為PDE1，PDE2，PDE3，PDE4，PDE5米力農(nóng):選擇性PDE3抑制劑A

c

AMP

,

c

GMP血小板

、血管平滑肌細(xì)胞

、

心肌細(xì)胞

、

卵細(xì)胞B

c

AMP

,

cGMP

脂肪細(xì)胞

、肝臟

、胰腺

、

心血管系統(tǒng)A

,B

,C

,DcAMP血小板外的所有組織AcGMP血小板

、肺臟

、血管平滑肌

、大腦

、

心臟

、骨骼肌

、

腎臟PDE3

分布心

、腦

、平滑肌

、

嗅纖毛心

、腦

、

腎上腺皮質(zhì)主要在心腦血管分布的PDEs底物c

AMP

,

c

GMPc

AMP

,

c

GMP亞型A

,B

,CA家族PDE1

PDE2PDE4PDE54兒茶酚胺類(lèi):腎上腺素.去甲腎上腺素.多巴酚丁胺、多巴胺.維司力農(nóng)洋地黃毒甙類(lèi):地高辛、西地蘭正性肌力藥PDE抑制劑:氨茶堿氨力農(nóng)米力農(nóng)米力鈣增敏劑

左西孟旦農(nóng):5PDEIs:米力農(nóng)、氨力農(nóng)與β腎上腺能藥有協(xié)同作用,后者可增加細(xì)胞內(nèi)cAMP量,PDEIs通過(guò)阻斷cAMP的水解增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。因?yàn)镻DEIs不依賴(lài)于受體,即使β腎上腺能受體水平下調(diào)或功能下降時(shí)它們?nèi)钥杀３只钚?。多巴胺、去甲腎上腺素與使用大劑量的多巴胺或腎上腺素相比,去甲腎上腺素和多巴酚丁胺聯(lián)合應(yīng)用能夠改善毛細(xì)血管和內(nèi)臟血流。葡萄糖、鈣、甲狀腺和氫化可的松多巴胺、腎上腺素短效:硝普鈉、硝酸甘油前列腺素、己酮可可堿等實(shí)用兒科雜志

,2009,24(22)

:1776-

1779.62009ACCM

小兒

、新生兒感染性休克血液動(dòng)

力學(xué)臨床實(shí)踐指南米力農(nóng):血管擴(kuò)張劑小兒

、新生兒感染性休克常用的心血管藥物血管擴(kuò)張劑血管加壓素正性肌力藥其他米力農(nóng)治療后客觀指標(biāo)的改善情況臨床癥狀改善,運(yùn)動(dòng)耐量↑,總效應(yīng)相當(dāng)于多巴胺+硝普鈉International

Journal

of

Cardiology81(2001)

14120-30%10-20%

10-40%0-

10%–

149

70-

10%Circulation71,No.5,972-979,19858不增加心肌耗氧量CHF（n=

18

）米力農(nóng)125

±36ug

/kg高峰充盈率CHF(Ⅲ~Ⅳn=13）,米力農(nóng):125±36μg/kg改善舒張功能Circulation70,No.6,1030-1037,1984.肺毛細(xì)血管楔壓9?強(qiáng)心不增加心肌耗氧量,利于缺血后心肌功能恢復(fù)?改善舒張期心室順應(yīng)性,對(duì)有心室舒張功能障礙的先心病、擴(kuò)張型心肌病、缺血后心肌更具治療意義?遠(yuǎn)離β受體,避免β受體下調(diào)導(dǎo)致的個(gè)體敏感性下降；同時(shí)避免大劑量應(yīng)用β受體激動(dòng)劑因外周血管收縮導(dǎo)致的心室后負(fù)荷增加;在肺高壓、肺心病治療過(guò)程中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)?與硝普鈉對(duì)比,米力農(nóng)增加心排量,減少因外周血管擴(kuò)張引起的體動(dòng)脈壓下降,低血壓發(fā)生率相對(duì)降低；?米力農(nóng)擴(kuò)血管不依賴(lài)于內(nèi)皮細(xì)胞,故可用于內(nèi)皮功能障礙引起的肺血管痙攣國(guó)外醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊(cè),2005,32(6):375-377米力農(nóng)臨床治療特點(diǎn)對(duì)比兒茶酚胺類(lèi)對(duì)比血管擴(kuò)張劑10?心衰合并竇房結(jié)和房室結(jié)功能障礙,存在緩慢性心律失常者?心衰治療時(shí)洋地黃過(guò)量或中毒者?急性心梗并發(fā)泵衰竭（24h后）?晚期或難治性心衰,出現(xiàn)心影明顯增大?常規(guī)強(qiáng)心,利尿,擴(kuò)血管效果不佳的Ⅲ/Ⅳ級(jí)重度心衰?右心功能不全（強(qiáng)心+擴(kuò)血管）?心源性休克和膿毒癥性休克出現(xiàn)心肌抑制?肺動(dòng)脈高壓（低氧性、心衰、先心病）?小兒先心病術(shù)后低心排?小兒手足口病危重癥主要臨床適應(yīng)癥11?

急性心衰急診治療的首要目的是改善癥狀和穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)(

ⅠB)；

正性肌力藥物是挽救生命的有用藥物?

能夠改善癥狀的藥物

:利尿劑

、

地高辛

、

兒茶酚胺類(lèi)

、

磷酸二酯酶抑制劑

、

硝酸酯類(lèi)

、

硝普鈉

、

二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑2010

中國(guó)急性心衰診療指南

2008ESC急慢性心衰診療指南

2009AHA成人心衰指南米力農(nóng)的臨床定位12該試驗(yàn)首次證實(shí)了短期應(yīng)用米力農(nóng)不會(huì)促進(jìn)心肌壞死,而且可以進(jìn)一步改善心肌炎癥因子和細(xì)胞凋亡因子,促進(jìn)心肌細(xì)胞向好的方面發(fā)展。JournalofTranslationalMedicine2009,7:6713重度心衰（EF:16%，CI:1.81L/min/m2）n=10;米力農(nóng):0.25～0.5μg/kg/minciv24h.檢測(cè)米力農(nóng)用藥前后的細(xì)胞凋亡因子和炎癥因子的改變。米力農(nóng)短期改善心肌細(xì)胞炎癥和凋亡多巴酚丁胺與米力農(nóng)對(duì)D期心衰

患者預(yù)后回顧性研究D期心衰患者（

n=

112）Median

130d(range

,

2

～2345d)Meandose0

.4

±0

.

2

μg/kg/minMeandose

5

.4

±2

.

5

μg/kg/min死亡率統(tǒng)計(jì)學(xué)分析Circulation

Heart

Fail

(AHA)

.2009,2

:320-324

4多巴酚丁胺(n=

54)米力農(nóng)(n=

54)結(jié)論:米力農(nóng)與多巴酚丁胺在D期心衰患者治療過(guò)程中死亡率無(wú)明顯差異。用藥過(guò)程中應(yīng)從多種因素仔細(xì)考慮對(duì)兩藥進(jìn)行選擇。米力農(nóng)安全性與多巴酚丁胺相當(dāng)Circulation

Heart

Fail

(AHA)

.2009,2

:320-324.15N=1327左西孟旦組（n=665）多巴酚丁胺組（n=662）在注射藥物后24小時(shí)到第5天,左西孟旦組血漿B型利鈉肽顯著降低；左西孟旦組病人在藥物輸注后31天內(nèi),心衰的發(fā)生率降低,但房顫,低鉀血癥和頭痛的發(fā)生率更高左西孟旦也不能改善急性心衰所

致的長(zhǎng)期死亡率TheSURVIVERandomizedTrialJAMA.2007;297:1883-189116西孟旦組死亡173（

占總?cè)藬?shù)26%）多巴酚丁胺組

死亡185（

占總?cè)藬?shù)28%）結(jié)果

:

兩組間未見(jiàn)明顯差異輸注后180天內(nèi)Wecannotconcludefromthisexperience

whether

chronicinotropic

therapy

prolongedlife

or

hasteneddeath,

though

consistent

with

previous

reports.We

can

concludethat

patientsrequiringinotropic

therapy

have

a

poor

short-term

prognosis.Circulation

Heart

Fail

(AHA)

.2009,2

:320-324

7總結(jié)急重癥心衰患者合理使用正性肌力藥?2012ESC急慢性心衰指南:必要時(shí)正性肌力藥物應(yīng)盡早應(yīng)用且在組織灌注恢復(fù)和/或淤血減輕時(shí)及時(shí)撤掉；大部分的正性肌力藥物都可以增加房性和室性心律失常的發(fā)生率；因此需要持續(xù)的監(jiān)護(hù)和心電圖監(jiān)測(cè)。?2014中國(guó)急性心衰指南:靜脈滴注正性肌力藥物（如多巴酚丁胺、米力農(nóng)）和血管擴(kuò)張劑，可作為姑息療法，短期應(yīng)用以緩解癥狀。若患者無(wú)法中斷靜脈治療，可持續(xù)靜脈滴注多巴酚丁胺、米力農(nóng)，靜脈治療通常應(yīng)用于等待心臟移植的患者。181

.提高患者的耐受性，

約88%

～92%的患者可以耐受二者聯(lián)合用藥

。2

.合用β受體阻滯劑有

利于米力農(nóng)的撤藥

。魯南力康:聯(lián)合用藥November

,

Vo

lume

4319TheAnnalsofPharmacotherapy.20092009ACC/AHA成人心衰指南:多巴酚丁胺需要β-受體以發(fā)揮其正性肌力作用，而米力農(nóng)不需要。因此，對(duì)業(yè)已接受β-受體阻滯劑維持治療的患者應(yīng)慎重考慮。而且，米力農(nóng)對(duì)體循環(huán)和肺循環(huán)血管均有擴(kuò)張效應(yīng)。2011中國(guó)急性心衰指南:正在應(yīng)用β受體阻滯劑的患者不推薦應(yīng)用多巴胺和多巴酚丁胺2012ESC急慢性心衰指南:米力農(nóng)作用部位遠(yuǎn)離β受體，所以在使用β受體阻滯劑的同時(shí)，PDEIs仍能夠保留其效應(yīng)。指南相關(guān)推薦20n%心臟手術(shù)2928

.4麻醉學(xué)2726

.

5重癥監(jiān)護(hù)2221

.6心臟病學(xué)2120

.6新生兒學(xué)科11.0灌注11.0n%>10年7381.15～10年1213.31～5年55.6<1年00PediatricAnesthesia21(2011)1176

–11821米力農(nóng)藥物利用研究臨床藥師

1

1

.0（重癥監(jiān)護(hù)）工作年限從事專(zhuān)業(yè)31個(gè)國(guó)家90家醫(yī)院2009,01～0994

.4%>5年參與調(diào)查者資質(zhì)LCOS

米力農(nóng)米力農(nóng)+多巴胺米力農(nóng)+腎上腺素米力農(nóng)+多巴酚丁胺米力農(nóng)+左西孟旦左西孟旦19(15/4)25.39(6/3)12.08(7/1)10.77(6/1)9.35(5/0)6.75(5/0)6.7PediatricAnesthesia21(2011)1176

–112225

.3%64%的預(yù)防用藥調(diào)查結(jié)果注:1，N:報(bào)告數(shù)；r:重癥患者；a:所有患者N（

r/a

）1%ArchDisChild.2011Dec;96(12):1180-6.23米力農(nóng)單藥或聯(lián)合用

藥是預(yù)防和治療低心

排綜合征的首選用藥。藥物使用頻率藥物使用頻率吲哚美辛內(nèi)皮細(xì)胞伊索前列素福斯高林平滑肌細(xì)胞PDE5西地那非?

磷酸二酯酶抑制劑+促進(jìn)

cAMP生成的藥物（前列環(huán)素類(lèi)/福斯高林）米力農(nóng)增強(qiáng)和延長(zhǎng)前列環(huán)素類(lèi)和福斯高林的擴(kuò)張肺動(dòng)脈的作用

。?

磷酸二酯酶抑制劑合用米力農(nóng)和西地那非協(xié)同擴(kuò)張肺動(dòng)脈?磷酸二酯酶抑制劑+硝酸酯類(lèi)/復(fù)合NO血管舒張PediatrCritCareMed.2009January;10(1):106–112.BritishJournalofAnaesthesia96(3):317–22(2006)AnnThoracSurg2008;86:882–8肺動(dòng)脈高壓聯(lián)合用藥24回顧性研究:≥37周持續(xù)性肺高壓患兒（n=47），霧化吸入（iNO）治療效果不理想，聯(lián)合米力農(nóng)靜脈給藥（0.33～0.99μg/kg/min；18～49h）；平均給藥劑量:0.66μg/kg/min,21h。為避免低血壓風(fēng)險(xiǎn)，不給于負(fù)荷量靜推。米力農(nóng)改善新生兒肺高壓氧合指數(shù)Journal

ofCriticalCare(2006)21,217

–

22325用藥20min后開(kāi)始明顯起效；

患兒氧和指數(shù)明顯改善血壓無(wú)明顯變化米力農(nóng)改善新生兒肺高壓氧合指數(shù)Journal

ofCriticalCare(2006)21,217

–

22326 河南省衛(wèi)生廳下發(fā)通知，要求立即將三種手足口病重癥救治必需的藥品:靜脈注射用人免疫球蛋白、米力農(nóng)、磷酸肌酸鈉納入新農(nóng)合報(bào)銷(xiāo)范圍，這將會(huì)在很大程度上減輕重癥手足口病患兒家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 ——《東方今報(bào)》2010年5月5日?qǐng)?bào)道呼吸

、

循環(huán)衰竭的藥物治療根據(jù)血壓

、

循環(huán)的變化選用米力農(nóng)

、

多巴胺

、

多巴酚丁胺等藥物

。—

—

《手足口病診療指南（

2010年版）

》治療手足口病重癥米力農(nóng)——27白介素13(pg/ml)米力農(nóng)治療腸道病毒71

(EV71)導(dǎo)致的肺水腫中國(guó)臺(tái)灣

，

年齡5歲以下；

n=24.米力農(nóng)用量：

0.35–0.55

μg/kg/min

civ72hrN死亡率心率（次/min）氧飽和度（%）WBC(/mm3)與對(duì)照組相比

，

米力農(nóng)組的死亡率

、

心率

、

WBC和IL-

13出現(xiàn)了顯著的下降（P<0.05）PediatrPulmonol.2005;39:219–223.28米力農(nóng)對(duì)肺臟的保護(hù)作用●霧化吸入米力農(nóng)可以減少熱缺血和缺血再灌注對(duì)肺臟的損害——肺臟抑制●1米力農(nóng)擴(kuò)張肺血管平滑肌,使灌流液迅速在肺內(nèi)均勻分布；●2抑制cAMP的降解,保護(hù)肺血管內(nèi)皮屏障功能；●3減輕肺組織脂質(zhì)過(guò)氧化；●4抑制炎性細(xì)胞的活性。中國(guó)新藥雜志2007年第l6卷第2l期TransplantationProceedings,40,3335–3338(2008)IntensiveCareMed(2009)35:171–17829?靜脈推注后2min起效；

Tmax5min；

血漿蛋白結(jié)合率70%

，

主要通過(guò)腎臟排泄

，2h后逐漸恢復(fù)接近基礎(chǔ)水平；

在一定范圍內(nèi),療效與給藥劑量呈依賴(lài)關(guān)系.

小劑量主要為正性肌力作用

，

大劑量（>0

.

5ug/kg

.min)

擴(kuò)張外周血管逐漸增加

。?

動(dòng)物學(xué)試驗(yàn)證實(shí)

，

米力農(nóng)用藥劑量≤

1

.

13mg/kg/d不會(huì)出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；

12mg/kg/d未見(jiàn)致畸作用

，

但妊娠期婦女安全性評(píng)價(jià)尚不充分

，因此應(yīng)當(dāng)慎用

。 分布容hAnalg6:283-9.0.7±0.2 884488,,00..99991100..tt))eess//kkggnnLLAA積積((半衰期t1/2(h)3.15±21.86±21.69±0.18魯南力康:藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)清除率CL

(ml/kg/min)

3.8±15.9±22±0.7兒童(＜1歲≤13歲)嬰幼兒(≤1歲)成年人25-75μg·kg負(fù)荷量靜推10-20min,0.375-0.75μg·kg-1·min持續(xù)靜滴,一般療程5-14天；個(gè)體化治療。心衰指南——

米力農(nóng)用法用量31?僅用0.5ug/kg/min維持靜滴–LBaruch等臨床研究證明無(wú)負(fù)荷量,0.5μg/kg/min維持輸注30min后,血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)便明顯表現(xiàn)出來(lái)。–持續(xù)輸注2h后肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）,負(fù)荷量組相似,–持續(xù)輸注3h后心臟指數(shù)（CI）和米力農(nóng)的血漿濃度也與負(fù)荷量組相似。2008ESC急慢性心衰指南:對(duì)于血壓維持較好的患者，采用靜脈滴注米力農(nóng)或依諾昔酮可能優(yōu)于靜脈推注。LBaruch，etal，AmHeartJ，2001Feb;141(2):266-27332無(wú)負(fù)荷量使用:推薦0.25~0.5~0.75μg·kg-1·min（ml/h）維持滴注速率3.12.12.12.12.12.12.1患者體重（kg）3040506070809024h總劑量（支）~~246~~2.557.53.57114.58.51351015611.5176.51319.533微量泵用法用量~

~~

~~

~~