《特殊醫(yī)學用途配方食品注冊臨床試驗現場核查要點及判定原則》

—-1-—特殊醫(yī)學用途配方食品注冊臨床試驗現場核查要點及判定原則項目現場核查要點核查內容1臨床試驗條件與合規(guī)性1.1臨床試驗機構應當具備相應條件并且按照規(guī)定備案。1.1.1查看臨床試驗機構資質證明文件，確認具有臨床營養(yǎng)科、與所研究的特殊醫(yī)學用途配方食品相關的專業(yè)科室，具有專門的臨床試驗機構管理部門。1.1.2查看成立倫理委員會的證明文件。1.1.3查看具有藥品臨床試驗經驗的證明文件。1.1.4查看臨床試驗機構已在國家市場監(jiān)督管理總局特殊食品驗證評價技術機構備案信息系統(tǒng)備案，且備案日期早于倫理審查日期。1.2臨床試驗應當完成臨床試驗注冊平臺備案。臨床試驗應取得人類遺傳辦公室批準或備案（如適用）。1.2.1查看臨床試驗注冊平臺備案信息，確認本臨床試驗已完成備案。1.2.2查看人類遺傳辦公室批準或備案的證明材料（如適用）與申請材料的一致性。1.3臨床試驗應獲得臨床試驗機構倫理委員會同意。查看臨床試驗的倫理審查批準文件，批準日期應在第一例受試者知情同意或篩選之前。1.4試驗用樣品應當按照特殊醫(yī)學用途配方食品良好生產規(guī)范的相關要求生產，且質量要求應當符合相應食品安全國家標準和（或）相關規(guī)定、產品技術要求。試驗用樣品的標簽應當標明“僅供臨床試驗使用”。1.4.1查看試驗用樣品在符合良好生產規(guī)范條件下生產的相關材料。1.4.2查看法定資質的食品檢驗機構出具的試驗用樣品檢驗報告。1.4.3查看試驗用樣品標簽應標注“僅供臨床試驗使用”。1.5臨床試驗機構負責臨床試驗的管理和實施，制定臨床試驗相關管理制度。查看臨床試驗相關管理制度、標準操作規(guī)程（SOP）等。1.6臨床試驗機構設施、條件與臨床試驗項目相適應，試驗相關儀器和設備應定期維護和校準。1.6.1查看臨床試驗涉及的主要儀器設備及設施條件應當符合試驗方案或相關要求。1.6.2查看試驗相關儀器和設備使用期間的維護、校準、檢定記錄或證書，且在有效期內。1.7臨床試驗機構臨床實驗室有室內質量控制，臨床試驗相關檢測項目具有衛(wèi)生健康部門認定的室間質量評價機構組織頒發(fā)的室間質評合格證書（如適用）。查看臨床實驗室開展臨床實驗室室內質量控制的相關制度及質量控制記錄，檢查臨床實驗室室間質評合格證書有效性。1.8研究者應具有承擔臨床試驗相應的專業(yè)技術資格、培訓經歷和考核記錄，明確試驗中分工和職責。主要研究者應當具有高級專業(yè)技術職稱。1.8.1查看研究者的執(zhí)業(yè)資格、職稱證書、履歷、培訓和考核記錄等；查看分工授權表，應當職責清晰、分工合理。1.8.2查看主要研究者的專業(yè)技術職稱資格證書。1.9研究者經過臨床試驗方案和試驗樣品使用等相關培訓。查看研究者培訓記錄，應包括臨床試驗相關的培訓，如試驗用樣品的配方特點和營養(yǎng)學特征、適用人群、產品實際臨床應用效果、食用方法及食用量、產品標準要求，以及臨床試驗方案、標準操作規(guī)程以及其他相關文件等，培訓應在明確分工和職責前完成。1.10申請人應與臨床試驗機構、合同研究組織（如適用）等參與臨床試驗各方簽訂合同，明確各方在臨床試驗中的權利和義務。查看臨床試驗協(xié)議/合同，應當明確各方權利和義務，并已簽章。1.11申請人應當向臨床試驗機構和主要研究者提供試驗相關文件和試驗用樣品等相關物資。查看研究者手冊、臨床試驗方案、知情同意書、病例報告表相關文件版本及時間等內容，以及試驗用樣品等物資交接記錄，物資及試驗用樣品的供應及交接應滿足試驗需求，數量準確。2倫理審查2.1倫理審查內容及審查意見應當符合相關法規(guī)、特殊醫(yī)學用途配方食品臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP）和SOP要求。查看倫理審查文件、審查內容和審查意見是否符合相關法規(guī)、GCP和SOP的要求。2.2倫理委員會應當保存?zhèn)惱韺彶榈娜坑涗?。查看倫理委員會保存資料，包括倫理審查的書面記錄、委員信息、遞交的文件、會議記錄和相關往來記錄等法規(guī)或倫理委員會SOP中規(guī)定的文件，內容完整準確且與倫理審查意見一致。2.3修訂臨床試驗方案以及知情同意書等文件，應重新獲得倫理委員會的書面同意后實施。查看修訂等情況的倫理委員會批準文件及實施情況，實施時間不得早于倫理委員會同意時間。2.4倫理委員會應當對臨床試驗進行跟蹤審查，應當對安全性信息、方案偏離等內容進行審查。查看倫理委員會的跟蹤審查文件、審查記錄等，過程是否符合該倫理委員會相關制度和SOP；是否審查了臨床試驗相關的嚴重不良事件（SAE），包括申請人報告的其他安全性信息；是否審查了臨床試驗方案的偏離對受試者權益和安全的可能影響。3知情同意3.1知情同意書內容符合相關法規(guī)、GCP和SOP要求。查看知情同意書具體內容是否符合相關法規(guī)、GCP和SOP的要求。3.2臨床試驗前，受試者和/或監(jiān)護人（如需要），和研究者均在倫理委員會批準的最新版知情同意書上簽署姓名和日期。查看受試者篩選表和簽名的知情同意書，人數應當一致，應當包括簽署人姓名和簽署日期。3.3研究者應當使用經倫理委員會同意的最新版本知情同意書和其他提供給受試者的信息。查看簽署的知情同意書和其他提供給受試者的信息版本和內容，應當與倫理審查通過的最新版本內容一致。3.4知情同意書簽署時間不得早于倫理批準時間，篩選時間原則上不得早于知情同意書簽署時間。查看知情同意書簽署時間、倫理批準時間、篩選時間。3.5知情同意書更新并獲得倫理委員會審查同意后，所有受影響的未結束試驗流程的受試者應再次獲得知情同意書。查看知情同意書更新版本，試驗中受影響的受試者和/或其監(jiān)護人應當重新簽署新修訂的知情同意書。4受試者篩選4.1具有受試者篩選入選記錄。查看病例篩選入選記錄，病例篩選入選標準是否與試驗方案一致；受試者篩選失敗應當明確記錄其原因。4.2受試者鑒認文件或篩選入選文件等原始記錄涵蓋受試者身份鑒別信息。查看受試者鑒認文件或篩選入選文件等原始記錄，包含受試者身份證號、姓名、性別、年齡、聯(lián)系方式等身份鑒別信息。4.3研究者應遵守臨床試驗方案規(guī)定的隨機化程序（如適用）。查看受試者隨機號的分配，應當符合試驗方案要求，隨機化的時間應當在受試者篩選程序完成且符合所有標準后。4.4受試者入組應當符合試驗方案規(guī)定的入選標準且不符合所有排除標準。查看醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），原始病歷中的病史、用藥史、實驗室檢查、診斷等，受試者應當符合臨床試驗方案中的全部入選標準，不符合所有排除標準，入組受試者應保留足夠的支持性證據。5臨床試驗方案執(zhí)行5.1臨床試驗應當遵守倫理委員會同意的最新版本臨床試驗方案。查看歷次版本臨床試驗方案與倫理委員會保存的歷次版本臨床試驗方案，版本和內容的一致性。5.2申報材料中臨床試驗方案內容應與臨床試驗機構保存的臨床試驗方案內容一致。查看注冊申請?zhí)峤坏呐R床試驗方案和臨床試驗機構保存的臨床試驗方案，版本和內容的一致性。5.3臨床試驗實施過程應與試驗方案一致。查看原始記錄，受試者體檢、實驗室檢查、隨訪記錄、試驗用樣品使用等試驗實施過程與試驗方案一致性。安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學用途臨床效果評價方法應當與試驗方案要求一致。5.4合并膳食、藥品、治療情況應按照試驗方案記錄。查看原始病歷、醫(yī)院HIS、受試者日記卡或其他電子記錄（如拍照、小程序軟件等），合并膳食、藥品、治療情況應當進行記錄，如有違反試驗方案的情況應及時記錄、處理并報告。5.5臨床試驗方案的偏離應予以記錄和解釋，并報告?zhèn)惱砦瘑T會。查看試驗方案偏離的識別、判斷、記錄與處理等情況，提交給倫理委員會的偏離方案報告內容應當全面完整。5.6受試者因任何原因退出與失訪應記錄并詳細說明。查看篩選入選表、原始病歷、病例報告表或分中心臨床試驗小結中受試者完成試驗情況，退出與失訪應詳細記錄。5.7盲法試驗（如適用）按照試驗方案的要求設盲、保持盲態(tài)和實施揭盲；意外破盲或因SAE等需緊急揭盲時，研究者應按照緊急揭盲規(guī)程操作并書面說明原因。查看盲態(tài)實施記錄、揭盲記錄，盲態(tài)保持、揭盲應當符合方案規(guī)定；查看緊急揭盲操作規(guī)程及相關記錄。5.8監(jiān)查員應對臨床試驗實施監(jiān)查。查看監(jiān)查員實施監(jiān)查的相關記錄，如監(jiān)查報告、郵件往來或溝通記錄；監(jiān)查員在監(jiān)查過程中發(fā)現的問題得到了及時解決。6安全性信息處理與報告6.1臨床試驗相關的醫(yī)療決定應由本機構具有執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格等的研究者負責。查看人員資質和分工授權表，原始文件中的醫(yī)療決定由本機構具有執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格等的研究者簽字。6.2研究者應對臨床異常情況進行判定。查看原始記錄，研究者對異常癥狀、體征、疾病，及實驗室異常值等應當進行及時判定。6.3當發(fā)生不良事件、嚴重不良事件時，研究者應當為受試者提供妥善、及時的治療和處理，并記錄和報告。查看原始記錄、醫(yī)院HIS系統(tǒng)、不良事件記錄、SAE報告表，不應存在瞞報、漏記、誤判和誤記情況；與試驗用樣品相關性判斷應當符合試驗方案規(guī)定和醫(yī)療常規(guī)。6.4研究者應當在發(fā)生嚴重不良事件后立即向負責及參加臨床試驗單位的倫理委員會、申請人報告，并按照規(guī)定隨訪嚴重不良事件，并單獨進行總結和分析，并附病例報告。查看原始記錄、嚴重不良事件報告表、跟蹤隨訪記錄和總結分析報告，報告內容應完整準確。6.5主要研究者應當對收到的安全性信息及時處理。查看試驗用樣品相關嚴重不良事件和其他安全性信息，主要研究者應及時簽收閱讀，若受試者的治療需要進行調整，應與受試者溝通，并記錄在原始文件中。7臨床試驗記錄7.1臨床試驗數據應當真實、準確、完整、具有可追溯性。7.1.1查看原始記錄等臨床試驗文件，記錄應當準確、完整、清晰、及時。如采用紙質記錄（記錄本、記錄紙）應受控管理，表格進行版本控制。7.1.2查看原始記錄中的數據，應當具有可歸因性、易讀性、同時性、原始性、準確性、完整性、一致性和持久性。7.2臨床試驗的源數據應當清晰可辨識，不得隨意更改；確需更改時應當說明理由，簽名并注明日期。7.3病例報告表的填寫和修改符合臨床試驗方案相關要求。7.4電子數據采集系統(tǒng)，應當經過可靠的驗證，具有完善的權限管理和稽查軌跡，可以追溯至記錄的創(chuàng)建者、創(chuàng)建時間或者修改者、修改時間、修改情況，所采集的電子數據可以溯源（如適用）。查看電子數據采集系統(tǒng)，應當設置用戶管理、角色管理和權限管理，不同人員或角色具有唯一登錄權限，有獨立賬號、稽查軌跡、數據審核、驗證文件。7.5數據庫鎖定的條件和流程遵守數據庫鎖定的SOP。7.5.1查看數據庫鎖定的SOP和相關記錄，數據庫鎖定過程和時間有明確的文檔記錄，對于盲法臨床試驗，數據庫鎖定后才進行揭盲。7.5.2如發(fā)生數據庫解鎖，應有明確的過程記錄（如解鎖原因、申請、批準記錄、數據庫鎖定清單、數據庫結構說明、數據庫相關修改記錄），修改后數據庫應與遞交數據庫一致。8臨床試驗數據溯源8.1病例報告表、數據庫、分中心小結、臨床試驗報告數據與源數據一致。8.1.1抽查源數據、病例報告表、注冊申報的數據庫、分中心小結、臨床試驗報告及其他申請材料中數據之間應保持一致。8.1.2抽查知情同意、病史或伴隨疾病、入組、訪視、使用試驗用樣品記錄、不良事件抽查數據庫中數據應當與源數據一致。無瞞報、漏記、誤記情況。8.1.3病例報告表、數據庫、分中心小結或總結報告中記錄的合并膳食、用藥、治療等可在HIS、醫(yī)療記錄中或受試者日記卡（電子記錄）中溯源。8.2檢驗科、影像科、心電圖室、內鏡室等檢查檢驗結果可溯源。查看醫(yī)院實驗室信息管理系統(tǒng)（LIS）、醫(yī)學影像存檔與通訊系統(tǒng)（PACS）等或相關儀器設備，輔助檢查數據應當可在系統(tǒng)或儀器設備中溯源。8.3經研究者評估得出、受試者自評結果的臨床效果和安全性數據溯源至評估人、評估時間、原始評估結果及其修改過程。查看研究者評估記錄、受試者日記卡（電子記錄）、受試者自評報告等。9試驗用樣品管理9.1試驗用樣品應當僅用于參加該臨床試驗的受試者。查看試驗用樣品使用記錄，不應用于臨床試驗以外的受試者。9.2試驗用樣品接收信息包括名稱、規(guī)格、接收日期、生產日期、產品批號等。查看試驗用樣品交接單或其他相關記錄。9.3試驗用樣品產品名稱、規(guī)格、使用方法與臨床試驗方案和標簽說明書一致。查看使用記錄、受試者日記卡（電子記錄）中記錄的試驗用樣品產品名稱、規(guī)格、使用方法，應當與臨床試驗方案和標簽說明書一致。9.4試驗用樣品使用應當有原始記錄。查看試驗用樣品使用記錄、受試者日記卡（電子記錄）等，應當記錄試驗用樣品使用情況，包括名稱、批號、規(guī)格、數量等。9.5臨床試驗使用的試驗用樣品的名稱、規(guī)格、批號與檢測報告、臨床試驗報告等申請材料中的一致。查看試驗用樣品使用記錄、檢測報告、臨床試驗報告。9.6試驗用樣品運輸、接收、貯存、發(fā)放、使用、回收與銷毀等環(huán)節(jié)留有記錄。查看運輸、接收、貯存、發(fā)放、使用、回收與銷毀等記錄，內容應當完整，各環(huán)節(jié)的異常情況及時評估、處理、記錄。9.7運輸條件、貯存條件、貯存時間、保質期等應當符合要求。查看運輸、貯存記錄，運輸條件、貯存條件、貯存時間、保質期等，應當符合試驗方案、標簽說明書等要求。9.8試驗用樣品使用數量、剩余數量和其他情況（如授權銷毀等）與申請人提供的數量一致。查看接收、使用、銷毀、回收記錄，數量應當與申請人提供的數據一致，各環(huán)節(jié)數量不一致的，應記錄原因。10生物樣本的管理10.1生物樣本采集、處理、貯存、轉運等各環(huán)節(jié)管理應當遵守相應的管理規(guī)定，并符合臨床試驗方案要求。參考實驗室管理制度、SOP、臨床試驗方案要求，查看受試者所有樣本的采集、處理、貯存、轉運過程原始記錄。10.2生物樣本管理各環(huán)節(jié)的異常情況應當及時評估處理、記錄。查看臨床試驗方案計劃的生物樣本采集時間，對比研究中報告的生物樣本采集時間是否一致，如有不一致，查看方案偏離報告表。10.3