胚胎發(fā)育與腫瘤發(fā)生

胚胎發(fā)育與腫瘤發(fā)生01什么是胚胎發(fā)育？02什么是腫瘤發(fā)生？03胚胎發(fā)育：從受精卵發(fā)育成胚胎并且形成成熟的胎兒的過程。04腫瘤發(fā)生：在致癌因子作用下，由于基因表達的某些環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，導致的細胞增殖和分化異常?！澳[瘤,一個發(fā)育生物學問題”PierceGB.Thecancercellanditscontrolbytheembryo.Rous-WhippleAwardlecture.AmJPathol1983;113:117-124.1884年Durante提出了類似的見解。Busch在關(guān)于癌的分子生物學一般概念中指出腫瘤細胞的形成是由于正常胚胎發(fā)育過程中被阻遏基因得以激活的結(jié)果。此后,隨著分子生物學、分子免疫學、腫瘤免疫學、發(fā)育分子生物學及實驗胚胎學的發(fā)展,越來越多的實驗研究證實了早期胚胎發(fā)育和腫瘤發(fā)生存在密切的相關(guān)性。011892年，法國生物學家Lobstein和Recamier首次提出腫瘤胚胎性起源的概念,他們認為腫瘤細胞和胚胎細胞有許多相似之處,腫瘤的發(fā)生是由于持續(xù)存在于體內(nèi)的胚胎細胞的增殖而形成。02Williams等將皰疹病毒誘發(fā)的豹蛙腎癌(Lucke氏腎癌)細胞核移植到去核的受精卵后，得到發(fā)育正常的蝌蚪。在人類的畸胎瘤中，也可以看到某些瘤細胞分化后發(fā)育形成的胚胎樣小體，可見癌細胞也可以發(fā)育成類似胚胎的組織。反之,把正常6d小鼠胚胎細胞植入到成年小鼠睪丸內(nèi)則可形成畸胎瘤。這些都從發(fā)育生物學角度證實了腫瘤細胞和受精卵在一定條件下具有互變性，腫瘤細胞也能像受精卵一樣發(fā)育成類胚胎組織，二者有明顯的相似之處。一、胚胎發(fā)育人胚發(fā)育的三個階段胚前期:受精-第2周末受精卵形成到二胚層胚盤出現(xiàn)胚期:第3周-第8周末細胞迅速增殖，形成各種器官、系統(tǒng)，演變?yōu)殡r形胎兒胎期:第9周-出生器官、系統(tǒng)發(fā)育，出現(xiàn)功能活動。胎兒逐漸長大至成熟娩出胚胎發(fā)育階段卵裂的各階段二細胞期受精后18~36h受精卵四細胞期受精后36~48h8細胞期受精后48~60h桑椹胚12~16細胞期受精后第三天胚泡外觀與內(nèi)部結(jié)構(gòu)胚泡外觀胚泡內(nèi)部結(jié)構(gòu)Cellproliferation01Celldifferentiation02Importantissues二、腫瘤發(fā)生目前提出的有關(guān)腫瘤形成的基本理論：腫瘤是一種基因??；腫瘤是瘤細胞單克隆性擴增的結(jié)果；原癌基因的激活和(或)腫瘤抑制基因的失活；腫瘤是一個長期的、分階段的、多種基因突變積累的過程；腫瘤的發(fā)生是免疫監(jiān)視功能喪失的結(jié)果。logoGENEDAMAGE腫瘤：多步驟發(fā)生、多基因突變的演進性機制在細胞生長、復制的過程中，可能隨機地存在著破壞細胞生長分裂調(diào)控機制的基因突變。如果這種突變發(fā)生，所產(chǎn)生的是“基因受損(genedamage)”的子細胞，當“基因受損”不斷累積，細胞將失控性增長與分裂，顯示其異質(zhì)性的生物學行為。1970年Bishop，Varmus及同事們在研究雞肉瘤病毒(Roussarcomavirus，RSV)時，發(fā)現(xiàn)RSV所攜帶的src基因能夠使正常細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞；隨后發(fā)現(xiàn)src基因亦存在于人類的正常細胞。進一步研究表明，生物界有一類在長期的進化過程中被保留下來的高度保守基因，調(diào)控著正常細胞的生命活動，包括細胞增生、生長因子信號傳遞、細胞周期進展、細胞存活以及DNA轉(zhuǎn)錄等。一旦這類基因發(fā)生某些錯誤(如突變、缺失、擴增或重排等)或功能喪失時，極易導致本來就存在于正常細胞中的以非激活形式存在的原癌基因(proto-oncogene)轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒拐＜毎D(zhuǎn)化為腫瘤的轉(zhuǎn)化基因(transforminggene)或癌基因(oncogene)。1989年的諾貝爾獎原癌基因proto-oncogenes:Thenormalprecursorsoftheseabovegenesaretermedproto-oncogenesandareessentialfornormalcellgrowthanddifferentiation.1J.MichaelBishopHaroldE.Varmus2TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1989wasawardedjointlytoJ.MichaelBishopandHaroldE.Varmus"fortheirdiscoveryofthecellularoriginofretroviraloncogenes"3主要的癌基因，其活化方式和相關(guān)的人類腫瘤分類原癌基因活化機制相關(guān)人類腫瘤

生長因子

PDGF—β鏈sis過度表達星形細胞瘤，骨肉瘤纖維母細胞生長因子hst-1過度表達胃癌

int-2擴增膀胱癌，乳腺癌，黑色素瘤

生長因子受體

EGF受體家族erb-B1過度表達肺鱗癌

erb-B2擴增乳腺癌，卵巢癌，肺癌和胃癌

erb-B3過度表達乳腺癌集落刺激因子-1受體fms點突變白血病

ret點突變多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2A和B，家族性甲重排狀腺髓樣癌，自發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌信號轉(zhuǎn)導蛋白

GTP結(jié)合蛋白ras點突變肺癌、結(jié)腸癌，胰腺癌，多種白血病非受體型酪氨酸激酶abl易位慢性粒細胞白血病，急性淋巴細胞白血病核調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)錄活化因子myc易位伯基特淋巴瘤

N-myc擴增神經(jīng)母細胞瘤，小細胞肺癌

L-myc擴增小細胞肺癌細胞周期調(diào)節(jié)蛋白

cyclinD易位套細胞淋巴瘤周期素擴增乳腺癌，肝癌，食道癌周期素依賴激酶CDK4擴增或點突變膠質(zhì)母細胞瘤，黑色素瘤，肉瘤

抑癌基因

20世紀80年代后期，又發(fā)現(xiàn)與原癌基因編碼的蛋白質(zhì)促進細胞生長相反，在正常情況下細胞內(nèi)的另一類基因的產(chǎn)物能抑制細胞的生長。謂之抗癌基因(antioncogenes)或腫瘤抑制基因(tumour-suppressorgenes)；當它們發(fā)生遺傳上的錯誤改變而失活或功能丟失時，細胞將失去這種重要的負性調(diào)控物質(zhì)，正常細胞即可能轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細胞。自1986年首次分離Rb后，已發(fā)現(xiàn)10余個抑癌基因，它們以缺失、突變等方式在人類腫瘤的形成中發(fā)揮作用。常見的抑癌基因01原癌基因：本來就存在于正常細胞中，以非激活形式存在的一類基因，它的異常表達或表達產(chǎn)物的異常直接決定細胞惡性表型的產(chǎn)生。02抑癌基因：指某種基因當其受阻抑、失活、丟失、或其表達產(chǎn)物喪失功能可導致細胞惡性轉(zhuǎn)化；反之，在實驗條件下，若導入或激活它則可抑制細胞的惡性表型。腫瘤發(fā)生的原因細胞周期調(diào)控異常Cyclin/cdk/CKI腫瘤發(fā)生的調(diào)控機制RB途徑P53介導的校正點紊亂信號轉(zhuǎn)導分子腫瘤細胞凋亡機制受阻腫瘤細胞凋亡的調(diào)控異常：caspase腫瘤細胞端粒酶異常腫瘤發(fā)生的調(diào)控機制ElizabethH.CarolW.GreiderJackW.SzostakBlackburnTheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2009wasawardedjointlytoElizabethH.Blackburn,CarolW.GreiderandJackW.Szostak"forthediscoveryofhowchromosomesareprotectedbytelomeresandtheenzymetelomerase".腫瘤發(fā)生的調(diào)控機制（三）腫瘤細胞分化調(diào)控異常

Wnt信號傳導通路鈣依賴黏附素/連環(huán)蛋白途徑

Heagehog/Patched/Smoothened通路

Notch通路

TNF（腫瘤壞死因子）家族腫瘤發(fā)生的調(diào)控機制01腫瘤細胞的侵襲及轉(zhuǎn)移分子機制02腫瘤細胞生長、浸潤、原位釋放01腫瘤細胞向循環(huán)系統(tǒng)運動02在循環(huán)系統(tǒng)中存活03通過與遠處循環(huán)管道內(nèi)皮細胞和基質(zhì)作用而停留04遷移入組織05在組織中生長06腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移的過程：腫瘤細胞的侵襲及轉(zhuǎn)移機制惡性腫瘤轉(zhuǎn)移示意圖移出血管外，形成轉(zhuǎn)移灶CancercellvesselsNKcell三、胚胎發(fā)育與腫瘤發(fā)生的相似性Wg（WNT1同源基因）在果蠅體節(jié)形成中有重要作用。而WNT在腫瘤發(fā)生中有很大的潛能。Hedgehog/Patched/Smoothened通路此通路對果蠅細胞命運起決定作用，同時與腫瘤細胞分化有一定聯(lián)系。01發(fā)育過程與腫瘤發(fā)生受到相同基因調(diào)控02WNT基因（二）胚胎植入與腫瘤浸潤有一定相似性胚胎植入與腫瘤浸潤的相似性1、胚胎植入生理過程與腫瘤浸潤病理過程相似胚胎植入過程腫瘤浸潤胚胎著床（Implantation）也稱植入（Imbed），是指處于活化狀態(tài)的胚泡與處于接受狀態(tài)的子宮相互作用，最后導致滋養(yǎng)層與子宮內(nèi)膜建立緊密聯(lián)系的過程，需定位、黏附、穿透3個階段。著床是一個極其復雜的、程序化的過程，受激素-免疫-細胞因子、粘附分子網(wǎng)絡系統(tǒng)等多種因素的調(diào)控。01參與胚胎植入與腫瘤轉(zhuǎn)移的蛋白水解酶的相似性02胚胎滋養(yǎng)層細胞03腫瘤細胞04合成纖溶酶原激活因子u-PA和MMP05降解ECM06與ECM中LN受體結(jié)合促進細胞在LN中擴展07促進胚胎植入08促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移3、生長因子在胚胎植入與腫瘤浸潤過程中的相似性EGF/TGF子宮雌激素EGF受體胚胎滋養(yǎng)層誘導u-PA和MMP表達促進滋養(yǎng)層細胞侵入ECM生長因子受體的持續(xù)激活可能誘導細胞癌變。01胚胎滋養(yǎng)層細胞與腫瘤細胞在免疫上的相似性02早期胚胎和腫瘤組織往往具有共同的抗原性。如癌胚抗原、甲胎蛋白等，亦存在于很多惡性腫瘤中，已經(jīng)作為臨床早期癌癥診斷的指標。03免疫逃避機制：組織相容性抗原（三）血管新生腫瘤干細胞與胚胎干細胞01胚胎干細胞（embryostemcell,ES）：從早期胚胎的內(nèi)細胞群中分離出來的一種高度未分化細胞系，能永生化，并能傳代建系，增殖能力強，有多向分化的潛能。具有廣闊的臨床應用前景。01腫瘤干細胞（cancerstemcell，CS）：有觀點認為腫瘤中存在干細胞，并可能來源于生殖嵴中的干細胞。01均具有高端粒酶活性共享一些增殖調(diào)控蛋白，如：nucleostemin能通過和p53結(jié)合調(diào)節(jié)腫瘤細胞和干細胞進入細胞周期有共同的一些信號傳