血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的急性肺部并發(fā)癥

血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的

急性肺部并發(fā)癥因?yàn)橐恍┤硇裕ㄏ到y(tǒng)性）疾病或化療、造血干細(xì)胞移植，使得這些血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人常處于一個(gè)免疫損傷狀態(tài)，所以他們會發(fā)生各種各樣的急性肺部并發(fā)癥。肺部并發(fā)癥可能由于藥物治療引起的，也可能是惡性病進(jìn)展過程中直接侵及肺部的。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者肺部陰影的鑒別診斷是很難的，包括了感染性與非感染性原因。肺出血、水腫、白細(xì)胞停滯、肺炎是常見的急性肺部并發(fā)癥。那些少見的并發(fā)癥，現(xiàn)在也越來越常見了。那是因?yàn)檠合到y(tǒng)惡性腫瘤的治療方案越來越復(fù)雜，其中包括各種各樣的藥。有些藥物是臨床試驗(yàn)中的，有些是最近才投放到市場的。維甲酸綜合癥、酪氨酸激酶抑制劑誘發(fā)的肺部并發(fā)癥、植入綜合癥、噬血細(xì)胞綜合癥，一旦這些非常見的急性并發(fā)癥也常見了，那診斷就會更難了。然而，臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)可以為這些異常的肺部陰影提供線索。肺出血癥狀是突發(fā)的，肺部異常影像表現(xiàn)是快速進(jìn)展的，通常發(fā)生在凝血障礙或有出血傾向的病人身上。肺白細(xì)胞停滯發(fā)生在白細(xì)胞過多的病人，可以有咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難等癥狀。1各種類型肺炎的出現(xiàn)，取決于免疫抑制的程度和持續(xù)時(shí)間。201維A酸綜合癥、酪氨酸激酶抑制劑誘發(fā)的肺部并發(fā)癥、植入綜合癥會在特殊治療后發(fā)生。所以一個(gè)詳細(xì)的醫(yī)療史，包括最近及現(xiàn)在的治療方案，是有助于診斷。02精確地區(qū)別這些病的本質(zhì)可以讓它們得到合理治療和管理，最終減低發(fā)病率和死亡率。Introduction

血液系統(tǒng)惡性腫瘤是一組異質(zhì)性疾病，包括髓系腫瘤，淋巴腫瘤（白血病、淋巴瘤），淋巴組織增生性疾病，漿細(xì)胞疾病。根據(jù)白血病細(xì)胞的成熟程度和自然病程，可以分為急性和慢性。STEP3STEP2STEP1淋巴瘤發(fā)生在淋巴器官（如淋巴結(jié)、脾臟）和淋巴管。多發(fā)性骨髓瘤，是漿細(xì)胞的惡性腫瘤。它是漿細(xì)胞的單克隆性惡性增殖。盡管具體治療的過程存在差異，但是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的基本概念是一樣的。治療往往基于那些可以殺死癌細(xì)胞的化療藥物上。當(dāng)病人有復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，就可能會用上造血干細(xì)胞移植。在這個(gè)過程中，病人將接受高劑量化療或者全身放療，從而殺死癌細(xì)胞，但這不可避免地也殺死了病人本身的干細(xì)胞。HSCT：從一個(gè)合適供體收集來的造血干細(xì)胞，由靜脈注入體內(nèi)，從而重建骨髓功能，后續(xù)要加上移植物免疫抑制劑的治療。No.3根據(jù)供體的來源不同，造血干細(xì)胞移植被分為同基因、異基因和自體造血干細(xì)胞移植。同基因干細(xì)胞來自遺傳學(xué)相同的供體，比如同卵雙生（雙胞胎）。異基因干細(xì)胞來自同一種類的供體，指其供者為非同卵孿生子的其他人。包含：HLA配型相合的同胞供者，配型半相合的親緣供者（父母與子女之間、同胞間或其他親屬間，又稱單倍型移植），配型相合的非血緣關(guān)系供者，又稱無關(guān)供者的移植。No.2No.1231自體干細(xì)胞就是病人自己的。自體干細(xì)胞可以來自供體的骨髓、周圍血、臍帶血中。先將患者自身的造血干細(xì)胞冷凍保存起來，待患者接受大劑量化療和放療后再回輸給患者自己，以重建自身血液及免疫細(xì)胞。自體造血干細(xì)胞移植通常適用于骨髓未受累或疾病處于很好的完全緩解狀態(tài)的患者。不管血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者是否接受了造血干細(xì)胞移植，他們都是腫瘤相關(guān)的各種急性肺部并發(fā)癥的高危人群。01血液病患者常常處于一種危險(xiǎn)的情況中，因?yàn)榘籽〉姆尾坎l(fā)癥頻繁發(fā)生，可能危及生命。02而這些肺部陰影的鑒別診斷非常廣泛，包括感染性和非感染性。03另外，基礎(chǔ)疾病、目前的免疫抑制治療、免疫抑制的持續(xù)時(shí)間、以前治療的性質(zhì)，這些可能會影響肺部并發(fā)癥的發(fā)展。本文描述了血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者常見和少見的的急性肺部并發(fā)癥。雖然往往難以鑒別，但是在影像學(xué)特征的基礎(chǔ)上，一些與惡性腫瘤發(fā)病與治療的過程是可以識別的。而將這些影像學(xué)特征與臨床病史結(jié)合，可以幫助提高診斷的準(zhǔn)確性。CommonComplications

肺出血01肺水腫02肺白細(xì)胞停滯03肺部感染04肺出血血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的肺出血，常常和血小板減少、傳染性疾病和造血干細(xì)胞移植有關(guān)。那些接受了造血干細(xì)胞移植的病人，在移植后前幾個(gè)星期，約20%會出現(xiàn)彌漫性肺泡出血。它是急性白血病最常見的非感染性肺部并發(fā)癥?？妊^少見，而且盡管影像學(xué)表現(xiàn)可能會進(jìn)展迅速，但是臨床癥狀可能很輕，并且沒什么特異性。最初只是輕微的間質(zhì)性改變，或者肺門周圍、肺下葉肺泡實(shí)變影02臨床上，患者會突然出現(xiàn)一些癥狀，比如漸進(jìn)性呼吸困難、干咳、發(fā)燒和缺氧。01肺出血比較有特征的影像表現(xiàn)是，快速進(jìn)展的彌漫性毛玻璃樣影和斑片狀實(shí)變影。最常見的CT表現(xiàn)是廣泛的毛玻璃樣影、斑片狀實(shí)變影、網(wǎng)狀影或者鋪路石樣改變。(Fig1).在沒有癥狀患者，肺出血常常通過檢測支氣管肺泡灌洗液體樣本里異常增加的血液內(nèi)容物，如有含鐵血黃素含量大于20%的肺泡巨噬細(xì)胞，而診斷的。圖1。慢性粒細(xì)胞性白血病病患的肺出血。（a）胸片顯示雙肺中下野廣泛的團(tuán)片狀影。這患者有DIC，支氣管鏡可以看到新鮮的血液從支氣管壁滲出。肺水腫21在血液病人的化療藥物或其他靜脈用藥給藥過程中，肺水腫是常見的。肺水腫的病因是多種多樣的，比如大量輸液后增加的靜水壓、多次輸血、腸外營養(yǎng)、肺血管通透性增加、化療藥物的心臟毒性、腎損害等。這也是骨髓移植常見的早期并發(fā)癥。常常在移植后的前幾個(gè)星期。3胸部影像是可以看到肺水腫的典型表現(xiàn)的；比如心臟增大、向上葉的血流重新分布（集中化分流）、間質(zhì)增厚、血管影增粗、KerleyB線、支氣管周圍影變厚。01一些重癥患者，肺門影、胸腔積液、毛玻璃影和實(shí)變影可以見到。02CT表現(xiàn)和X線是相似的，包括上葉肺血增加，還有主要分布在肺門、支氣管周圍的毛玻璃影、實(shí)變影，小葉間隔的增厚（圖2）。03胸片顯示輕度心臟擴(kuò)大和血管影增厚，血流集中化分布。圖2。慢性粒細(xì)胞白血病患者因呼吸困難而進(jìn)行影像學(xué)評估，表現(xiàn)為肺水腫。肺白細(xì)胞停滯Pulmonaryleukostasis

對于原始白細(xì)胞增多癥的病人（即白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過100000個(gè)/微升），尤其是那些急性髓細(xì)胞白血病AML單核細(xì)胞亞型（即型M4），白細(xì)胞停滯是常見并且危險(xiǎn)的白血病并發(fā)癥。白細(xì)胞停滯的特點(diǎn)是白血病細(xì)胞堆積在小血管，特別是肺，心臟，腦和睪丸。肺白細(xì)胞停滯往往難以診斷，因?yàn)樗陌Y狀是非特異性的，比如咳嗽、發(fā)燒、呼吸困難。因此，可以用肺活檢或支氣管肺泡灌洗來診斷。白細(xì)胞停滯可用快速減少白細(xì)胞法治療。在一個(gè)報(bào)告中，在沒有接受HSCT患者中，白血病肺浸潤是第二常見的肺并發(fā)癥（2）。肺白細(xì)胞停滯患者的胸部影像學(xué)表現(xiàn)，可能是不同程度間質(zhì)性或肺泡混濁，即使存在嚴(yán)重的呼吸障礙時(shí)，肺部表現(xiàn)也可能是正常的（10）。當(dāng)白血病細(xì)胞浸潤肺動脈、支氣管和細(xì)支氣管的病理過程，在CT常表現(xiàn)為支氣管血管束和外周肺動脈的增粗。1白血病細(xì)胞浸潤肺泡和間隔時(shí)，CT表現(xiàn)是非小葉和非節(jié)段型磨玻璃影，表示彌漫性肺泡損傷引起的出血和水腫（11）（圖3）。2圖3。急性淋巴細(xì)胞白血病患者，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為431300/μL，出現(xiàn)肺白細(xì)胞停滯初始胸片顯示雙肺彌漫性磨玻璃影和血流向心性集中。肺尖帽稍高密度影提示雙側(cè)胸腔積液?！彪m然白細(xì)胞停滯的影像學(xué)表現(xiàn)沒有特異性，和肺急性水腫或感染表現(xiàn)都很像，但是對于白血病和白細(xì)胞增多的患者，當(dāng)CT顯示間質(zhì)增厚時(shí)，白血病肺浸潤（白細(xì)胞停滯）就應(yīng)考慮到。肺部感染肺部感染是最常見的并發(fā)癥，也是血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者死亡的主要原因（表2）。這個(gè)群體中，患者往往在化療或HSCT后，中性粒細(xì)胞減少的階段，發(fā)生肺部感染。這種感染在臨床上是非常復(fù)雜的，因?yàn)樵谘翰〉牟〕讨?，任何微生物都能隨時(shí)影響到病人，這主要取決于他們免疫抑制的狀態(tài)（12-14）。血液系統(tǒng)惡性腫瘤和呼吸道感染患者的免疫抑制機(jī)制是相關(guān)的（表3）。細(xì)菌感染中性粒細(xì)胞減少是一個(gè)重要的誘發(fā)因素。01嚴(yán)重免疫功能低下的病人是院內(nèi)細(xì)菌感染高風(fēng)險(xiǎn)人群。02最常見的病原菌是假單胞菌屬；其他還有諾卡氏菌、軍團(tuán)菌、流感嗜血桿菌、腸桿菌（13）。03細(xì)菌感染很常見，不管這些血液病人是否進(jìn)行過HSCT（圖4）（2）。04圖4。慢粒患者出現(xiàn)的肺炎。CT示左肺上葉舌段見斑片狀實(shí)變，左肺下葉見邊界欠清小結(jié)節(jié)影，結(jié)果表明支氣管肺炎。在BAL液培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)了銅綠假單胞菌。對于那些有呼吸系統(tǒng)癥狀的免疫功能低下患者來說，胸片可作為一種篩選試驗(yàn)，但CT可更早期發(fā)現(xiàn)肺炎。為了確定肺炎原因，要常規(guī)進(jìn)行血培養(yǎng)，但是結(jié)果可能價(jià)值有限。同樣，痰分析價(jià)值也不高。因此，肺部感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)是用纖維支氣管鏡檢查。所獲得的支氣管肺泡灌洗液樣本再用顯微鏡檢查，這個(gè)測試是微創(chuàng)的，相對安全，重復(fù)性好，可以快速診斷（15）。121細(xì)菌性肺炎的X線表現(xiàn)沒有特異性。3最常見的CT表現(xiàn)是節(jié)段性或大葉性實(shí)變。有時(shí)也可以見到樹芽征，小葉中心結(jié)節(jié)影和分支線狀影（13）。2最常見表現(xiàn)是肺泡的實(shí)變，但因?yàn)閺V譜抗生素的常規(guī)使用，肺部可能是正常的。真菌感染雖然曲霉菌感染通常發(fā)生在中性粒細(xì)胞減少期（在HSCT后30天內(nèi)），但是骨髓移植接受者仍可能有曲霉病侵襲的危險(xiǎn)。在免疫抑制、移植物抗宿主和糖皮質(zhì)激素的使用的期間，這些都是可以誘發(fā)遲發(fā)性侵襲性曲霉病的危險(xiǎn)因素。02在化療或HSCT后，中性粒細(xì)胞減少的患者，真菌感染是常見的肺炎原因，最常見的病原菌屬是曲霉菌（16）。01血清曲霉菌半乳甘露聚糖抗原測試提高了診斷侵襲性肺曲菌病的正確性。病理基礎(chǔ)可能是，中心是真菌感染所致的實(shí)變影（曲霉菌入侵血管引起肺梗死），周圍是鄰近肺組織出血表現(xiàn)（圖5）。在影像上，侵襲性曲霉病表現(xiàn)為侵犯血管、氣道的特征。血管侵襲性曲霉病CT表現(xiàn)是軟組織密度結(jié)節(jié)周圍環(huán)以磨玻璃樣影（暈征）。這是侵襲性肺曲霉病特征性表現(xiàn)。卵圓形實(shí)變影，周圍有磨玻璃影（即暈征），慢性粒細(xì)胞白血病患者，圖5。血管侵襲性曲霉菌病以暈征和反暈征為標(biāo)志。CBAD01急性粒細(xì)胞白血病患者02中心為卵圓形的磨玻璃影，周圍繞以環(huán)狀實(shí)變影（反暈征）。03反暈征提示了肺毛霉菌病或侵襲性肺曲霉病動脈梗塞可能會表現(xiàn)為近胸膜的段或亞段的實(shí)變影。空洞征或新月征（周圍一圈空氣征象，將梗死的肺組織與周圍存活的炎性肺組織分隔開）形成，侵襲性肺曲霉病最經(jīng)典的表現(xiàn)，發(fā)生在感染晚期（恢復(fù)期）（17）。因?yàn)楹粑阑啄ど锏臐B透特性，氣道侵襲性曲霉病的發(fā)生率約30%。CT上表現(xiàn)為，支氣管或細(xì)支氣管周圍分布，從直徑小于0.5厘米小葉中心結(jié)節(jié)到直徑為5厘米的實(shí)變區(qū)（18）。氣道侵襲性曲霉病引起的急性氣管-支氣管炎是很少見的（圖6）。0102AML患者由于曲霉菌感染而引起的急性氣管支氣管炎。胸部CT表現(xiàn)為支氣管壁增厚、右主支氣管腔內(nèi)容物近軟組織密度（箭頭）。注意右肺不張。念珠菌病01罕見。02在平片及CT上，無特異性。03念珠菌病表現(xiàn)為多灶性斑塊、實(shí)變、空洞、肺結(jié)節(jié)（13）。TeachingPoint雖然在CT上，毛霉菌病很難與侵襲性曲霉病鑒別（2），同樣有侵犯血管，引起肺梗死。01但是反暈征在毛霉菌病更常見。02反暈征是圓形或卵圓形的磨玻璃影，周圍是代表了梗死肺組織的新月形或環(huán)形實(shí)變影；通過病理分析得知，病灶的外周出血要比中心更多（19）。03卡氏肺孢子菌肺炎卡氏肺孢子菌是細(xì)胞免疫受損的病人真菌感染的另一重要原因。那些造血干細(xì)胞移植過的病人，卡氏肺孢子菌肺炎通常發(fā)生移植后30至100天，在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常前。0102因?yàn)槌Ｒ?guī)預(yù)防性使用甲氧芐氨嘧啶聯(lián)合磺胺甲惡唑，此類感染的發(fā)生次數(shù)現(xiàn)在變少。01由于嚴(yán)重的骨髓抑制或其他原因而不能忍受這種預(yù)防性治療的病人，比其他病人更容易受到感染（2）。02這種肺炎是急性和暴發(fā)性的，胸片表現(xiàn)彌漫性肺泡或間質(zhì)實(shí)變影（20）。031CT上，廣泛肺門磨玻璃呈馬賽克征，從而反襯出散布在正常肺實(shí)質(zhì)區(qū)中受感染的肺組織。病理是彌漫性肺泡損傷（圖7）。2偶爾，小葉間隔線與磨玻璃影重疊，呈“鋪路石征”（21）。3其他非典型和各種各樣的影像學(xué)征象，包括肺結(jié)節(jié)、腫塊、肺實(shí)變、支氣管擴(kuò)張和毛細(xì)支氣管炎，也有報(bào)道（22）。圖7。肺孢子菌肺炎。多發(fā)性骨髓瘤患者，進(jìn)行了自體造血干細(xì)胞移植的前2個(gè)月。冠狀面CT顯示雙側(cè)肺門的磨玻璃影。TeachingPoint一項(xiàng)研究表明，HIV感染的病人，相對其他免疫功能低下患者（主要是惡性血液病者），肺孢子菌感染后磨玻璃影往往比非HIV感染組少。反之，肺囊腫的發(fā)生率為HIV感染者組高。01有無艾滋病的免疫功能低下患者，他們對于肺孢子菌肺炎不同的免疫反應(yīng)，可以解釋這些不同的影像表現(xiàn)，（23）02。03血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人，肺部病毒感染的發(fā)病率和死亡率都很高。巨細(xì)胞病毒感染是最常見原因，其他還有呼吸道病毒（鼻病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞體病毒、偏肺病毒），這些不同的病原體引起的肺部感染的影像表現(xiàn)是相似的（24）。巨細(xì)胞病毒肺炎在造血干細(xì)胞移植后的31-100天，巨細(xì)胞病毒肺炎是最常見的。最常見的X線表現(xiàn)是雙肺的實(shí)變和多發(fā)結(jié)節(jié)影（16）。CT表現(xiàn)包括兩肺散在、多發(fā)磨玻璃影、邊界模糊的小葉中心結(jié)節(jié)、實(shí)變、網(wǎng)狀影和大結(jié)節(jié)。（圖8）。圖8。巨細(xì)胞病毒肺炎。AML患者，接受造血干細(xì)胞移植治療后前70天。CT薄層顯示兩肺散在微小結(jié)節(jié)與磨玻璃影。呼吸道合胞病毒肺炎呼吸道合胞病毒肺炎是另一個(gè)可能使惡性血液病患者有生命危險(xiǎn)性的肺炎原因。和巨細(xì)胞病毒肺炎相似，這種并發(fā)癥通常發(fā)生HSCT后100天內(nèi)。CT常見表現(xiàn)是，雙肺不對稱分布小葉中心結(jié)節(jié)、多灶性磨玻璃樣影和實(shí)變（26）（圖9）。圖9。原始T淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者，發(fā)生的呼吸道合胞病毒肺炎。自體造血干細(xì)胞移植后前10天。（a）胸片顯示兩肺多發(fā)斑片狀實(shí)變和毛玻璃樣影。流感病毒流感病毒是一種下呼吸道感染常見的原因。甲型流感病毒性肺炎的X線表現(xiàn)是雙側(cè)或單側(cè)的斑片狀結(jié)節(jié)影。CT表現(xiàn)包括磨玻璃影、斑片狀實(shí)變、小葉結(jié)節(jié)和樹芽征（圖10），然而，這些表現(xiàn)對于診斷來說是非特異的。（27）。圖10。多發(fā)性骨髓瘤患者化療中發(fā)生的甲型流感病毒性肺炎。胸片顯示兩肺多發(fā)斑片狀實(shí)變影、磨玻璃影。CT顯示在兩肺胸膜下不對稱分布的斑片狀磨玻璃影。罕見并發(fā)癥2019維甲酸綜合癥012020酪氨酸激酶抑制劑誘導(dǎo)的肺部并發(fā)癥022021植入綜合征032022噬血細(xì)胞綜合征04維甲酸綜合癥全反式維甲酸，或維A酸，有助于急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞向成熟粒細(xì)胞分化，是一個(gè)急性早幼粒細(xì)胞白血病（在FAB分類系統(tǒng)AML亞型M3）公認(rèn)的治療藥物（28）。雖然全反式維甲酸治療耐受性通常良好，但是一些病人還是會出現(xiàn)了嚴(yán)重的并發(fā)癥，即維甲酸綜合征。接受這種治療的患者，維甲酸綜合征的患病率為2%~27%。321這種綜合征發(fā)病的典型表現(xiàn)發(fā)生在治療開始后10天左右（范圍2~21天）。01通常表現(xiàn)為呼吸窘迫，不明原因的發(fā)燒，肺部浸潤，體重增加，胸腔積液（29-31）。02發(fā)病機(jī)制不清楚，但可能是分化的APL（急性早幼粒細(xì)胞白血?。┌籽〖?xì)胞異常增多，細(xì)胞因子分泌水平與粘附性能也有變化（大量表達(dá)黏附分子白血病細(xì)胞滯留于肺循環(huán)，導(dǎo)致嚴(yán)重的通氣功能障礙甚至ARDS）03確診維甲酸綜合征是困難的，因?yàn)榧毙栽缬琢＜?xì)胞白血病的藥物治療的毒副作用表現(xiàn)與并發(fā)癥類似。因此，維甲酸綜合征的診斷是有賴于特殊的臨床特征出現(xiàn)，至少包括以下中的三種：發(fā)熱、體重增加、呼吸窘迫、肺浸潤、胸腔積液或心包積液，低血壓，腎功能衰竭（29）。TeachingPoint在胸片和CT上，可以出現(xiàn)肺水腫、出血等非特異性表現(xiàn)。也可以看到心胸比增大，血管影增粗，肺血容量增加、支氣管袖套征（支氣管周圍結(jié)締組織內(nèi)有液體存積，支氣管壁形成環(huán)形陰影增厚，邊緣模糊），磨玻璃影，間隔線，胸腔積液。其他可能出現(xiàn)的還有，邊界欠清的結(jié)節(jié)影和實(shí)變，而這些可能是內(nèi)皮細(xì)胞損傷后出血所致（33）（圖11）。0102圖11。APL患者患有維甲酸綜合征01010203胸片顯示ATRA治療2天后，心臟擴(kuò)大、肺血管擴(kuò)張。兩肺可見彌漫性磨玻璃影，肺實(shí)變，小葉間隔增厚。0203在兩肺內(nèi)帶較明顯的肺實(shí)變。冠狀CT顯示小葉間隔增厚，磨玻璃影，維甲酸綜合征患者要早期診斷、停用全反式維甲酸治療，并及時(shí)開始糖皮質(zhì)激素治療。酪氨酸激酶抑制劑誘導(dǎo)的肺部并發(fā)癥慢性粒細(xì)胞白血病，一種克隆性骨髓增生性疾病，費(fèi)城（PH）染色體易位而形成有活性BCR-ABL酪氨酸激酶，從而導(dǎo)致了CML發(fā)生。甲磺酸伊馬替尼可以有效抑制ABL酪氨酸激酶的活性，還可以抑制c-kit、血小板衍生的生長因子受體和ABL相關(guān)基因（即精氨酸）的活性，是慢性粒細(xì)胞白血病患者慢性期的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。甲磺酸伊馬替尼對于胃腸道間質(zhì)瘤患者也有一定效果。而最近開發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑-達(dá)沙替尼和尼洛替尼，已被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)為二線治療藥物，用于伊馬替尼耐藥的慢性粒細(xì)胞白血病的患者。酪氨酸激酶抑制劑治療可以導(dǎo)致各種肺部并發(fā)癥，包括間質(zhì)性肺疾?。↖LD），胸腔積液和毛細(xì)血管前肺動脈高壓。在這些并發(fā)癥中，ILD最早發(fā)生。雖然其發(fā)病率尚未確定，但是據(jù)報(bào)道，伊馬替尼治療期間，有部分患者會出現(xiàn)ILD和間質(zhì)性肺炎。020301在日本，由Ohnishi等人做的一項(xiàng)研究中，大約有5500例患者接受伊馬替尼治療，而隨后27例出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾?。?4）。在這項(xiàng)研究中，伊馬替尼開始治療到ILD的出現(xiàn)間隔是49天（范圍，10-282天），而當(dāng)診斷出ILD時(shí)，伊馬替尼平均每日劑量400毫克（范圍，200~600毫克）。而ILD的出現(xiàn)和伊馬替尼治療的時(shí)間或劑量，沒發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性（34）。ILD患者胸片或CT表現(xiàn)多樣。A均勻分布于肺外周與上葉的實(shí)變影，由小的實(shí)變影融合而成，這和過敏性肺炎相似。B其他表現(xiàn)，如主要沿支氣管血管束分布的斑片狀磨玻璃影；胸膜下及支氣管血管周圍區(qū)實(shí)變影，不規(guī)則線狀或網(wǎng)狀影；沿支氣管血管束分布的彌漫性細(xì)結(jié)節(jié)狀影（34）（圖12）。C圖12。慢性粒細(xì)胞白血病患者在伊馬替尼治療2個(gè)月后所得的肺炎。1胸片顯示兩肺彌漫性網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影及磨玻璃影。2薄層胸部CT顯示毛玻璃影和支氣管血管周圍增厚。3經(jīng)支氣管肺活檢標(biāo)本的顯微照片（放大倍數(shù)×100；蘇木精-伊紅染色），顯示了一些肺泡內(nèi)纖維組織栓塞（箭頭），肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞增殖（箭頭），成纖維細(xì)胞，炎性細(xì)胞浸潤所致間質(zhì)增厚，這些提示了非特異性組織肺炎。在BAL液中沒發(fā)現(xiàn)病原微生物。最終診斷伊馬替尼誘導(dǎo)性肺炎。12伊馬替尼誘導(dǎo)肺炎的因果機(jī)制不清楚；組織學(xué)分析可能是細(xì)胞毒性有無的原因。在伊馬替尼治療后出現(xiàn)肺炎的病人，支氣管鏡肺活檢顯示肺泡壁破壞，并且隨著嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，肺泡內(nèi)和間質(zhì)纖維化混合存在，這些都提示了過敏性肺炎－一種無細(xì)胞毒性的過程（35）。這些發(fā)現(xiàn)不僅解釋了伊馬替尼誘導(dǎo)的肺炎為什么相對其他并發(fā)癥更早出現(xiàn)，也解釋了，停用伊馬替尼改用糖皮質(zhì)激素治療后，肺炎有所改善。而在其他研究中（36），支氣管肺活檢顯示非特異性間質(zhì)可能是細(xì)胞毒性來源（圖12c）。非特異性間質(zhì)性肺炎在停用伊馬替尼改用糖皮質(zhì)激素治療后也可以有所進(jìn)展（36）。然而，在某些患者中，酪氨酸激酶抑制劑誘導(dǎo)的肺炎，是不可逆的（34）。TeachingPoint在這種治療藥物作用下，胸腔積液是最常見的胸部不良反應(yīng)（圖13）。01達(dá)沙替尼是最常引起胸腔積液的，據(jù)報(bào)道，發(fā)生在10%-35%的患者（37）。02圖13。一名慢性粒細(xì)胞白血病患者達(dá)沙替尼治療9個(gè)月后，引起的胸腔積液。胸部CT顯示雙側(cè)胸腔積液和兩肺間質(zhì)間隔增厚。在一項(xiàng)研究中，九例胸腔積液患者中，滲出液有七個(gè)（78%），漏出液有兩個(gè)（17.5%）。達(dá)沙替尼治療開始到胸腔積液的發(fā)生中間間隔為42周（范圍，4~120周）。在大多數(shù)患者，胸膜積液逐漸發(fā)展（38）。同時(shí)心包積液也常常出現(xiàn)（39）。胸腔積液一般的治療就是藥物停用或劑量減少，加上一些支持療法。達(dá)沙替尼也可以引起嚴(yán)重的毛細(xì)血管前肺動脈高壓。在一項(xiàng)研究中，達(dá)沙替尼治療開始到肺動脈高壓診斷出，中間間隔為34個(gè)月（范圍，8-48個(gè)月）（40）。放射科醫(yī)生應(yīng)警惕這種并發(fā)癥發(fā)生，特別當(dāng)患者出現(xiàn)可疑肺動脈高壓影像學(xué)表現(xiàn)。病情的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。通常達(dá)沙替尼治療停止時(shí)，F(xiàn)AH的癥狀就會有所改善。但臨床癥狀和血流動力學(xué)仍不能完全恢復(fù)（40）。這方面有所進(jìn)展（圖14）。圖14。慢性粒細(xì)胞白血病患者達(dá)沙替尼治療5年后出現(xiàn)肺動脈高血壓。（a、b）CT肺動脈造影顯示肺動脈干的擴(kuò)張（a），并有明顯的右室擴(kuò)張與室間隔變直（b）。（c）CT灌注顯示兩肺不同的灌注缺損區(qū)，提示肺動脈高壓。超聲心動圖顯示，患者右心室收縮