第34章 腎上腺皮質(zhì)激素課件

第34章腎上腺皮質(zhì)激素

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

第34章腎上腺皮質(zhì)激素

人體有７種經(jīng)典的內(nèi)分泌腺：垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰腺的胰島、睪丸或卵巢。

“內(nèi)分泌統(tǒng)帥”——垂體前葉：分泌的激素，功能涉及人體生長發(fā)育、行為、生殖、泌乳和皮膚色素等，具有協(xié)調(diào)身體許多內(nèi)分泌腺的功能。

下丘腦：一粒黃豆大小的器官，控制著垂體前葉激素的合成與分泌。早期的內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)

生理學(xué)家貝德霍爾德與割掉生殖器官的公雞——失去驕傲的雞冠和鮮艷的羽毛，而雞肉卻變得更細(xì)嫩。

他利用反向思維——閹雞是否還能變?yōu)楣u？

重新移植到公雞身體的其他位置——由此它成了內(nèi)分泌學(xué)的奠基人之一。第34章腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺結(jié)構(gòu)與功能示意圖髄質(zhì)球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯

球狀帯鹽皮質(zhì)激素

束狀帯

糖皮質(zhì)激素

網(wǎng)狀帶性激素皮

質(zhì)腎上腺腎上腺皮質(zhì)激素

(AdrenocorticalHormoneAgent)第34章腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素

(AdrenocorticalHormoneAgent)球狀帶：鹽皮質(zhì)激素(Mineralocorticoids)

醛固酮(aldosterone);影響水鹽代謝受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調(diào)節(jié)，束狀帶：糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids)

皮質(zhì)醇(cortisol);影響糖代謝及其他受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)調(diào)節(jié),網(wǎng)狀帶：性激素(SexHormones)第34章腎上腺皮質(zhì)激素甾體藥物的發(fā)現(xiàn)

1977年、1976年在德國分別誕生了二位偉大的化學(xué)家：維蘭德與溫道斯。由于對甾體化學(xué)的發(fā)展的突出貢獻(xiàn)，分別于1927、1928年獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。維蘭德發(fā)現(xiàn)了膽汁酸，溫道斯是甾族化合物的主要?jiǎng)?chuàng)始人，發(fā)現(xiàn)膽甾醇和膽汁酸具有相同的母核。

第34章腎上腺皮質(zhì)激素

最初從動(dòng)物的尿液中提取，像一個(gè)中等規(guī)模游泳池盛滿的馬尿，只能提取僅夠研究用的少量甾體。它比黃金還要珍貴數(shù)倍。如可的松藥膏、黃體酮、避孕藥等。

可的松之父——美國科學(xué)家肯德爾。1914年分離出甲狀腺素，后又成功地分離出30多種不同的腎上腺皮質(zhì)激素。第34章腎上腺皮質(zhì)激素

腎上腺皮質(zhì)激素的發(fā)現(xiàn)美國科學(xué)家肯德爾—曾經(jīng)從甲狀腺中提出甲狀腺素

——著名的可的松之父。最初工藝復(fù)雜，曠日持久、耗資百萬、回報(bào)甚少。著名Ｖc合成人賴希施泰因的加盟。二戰(zhàn)給他們帶來了足夠經(jīng)費(fèi)：美軍情報(bào)與德國飛行員不知疲倦地飛行。英國“國家研究會(huì)”提供經(jīng)費(fèi)支持。故此又大地推進(jìn)了肯德爾和默克公司依靠高昂經(jīng)費(fèi)的研究成果。1948年4月，合成了足夠臨床試驗(yàn)用可的松研究風(fēng)濕性疾病的亨奇醫(yī)生，使嚴(yán)重風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的女患者奇跡般地解除的疼痛?？系聽枴⒑嗥?、賴希施泰因三人分享了1950年的諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)。哈佛大學(xué)美籍化人藥學(xué)家黃鳴龍黃氏改良法--有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的經(jīng)典

第34章腎上腺皮質(zhì)激素第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥物

糖皮質(zhì)激素glucocorticoids，GC[構(gòu)效關(guān)系]

皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為甾核（teroids),由A、B、C、D環(huán)組成，包括三個(gè)六元環(huán)與一個(gè)五元環(huán)。活性基團(tuán)：

銅墻鐵臂二十湯另外還有十七羥

C3酮基、C4～5雙鍵、C11

氧或羥基、C20羰基。第34章腎上腺皮質(zhì)激素第34章腎上腺皮質(zhì)激素〔構(gòu)效關(guān)系〕

*C1～2雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼松，prednisone;潑尼松龍，prednisolone)；*C9引入氟，C16甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝更弱（地塞米松，dexamathasone);第34章腎上腺皮質(zhì)激素[體內(nèi)過程]

吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用.

分布：90%與血漿蛋白結(jié)合（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白（transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG)結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合），10%為游離型。肝、腎疾病時(shí)，游離型GC增加。Why?第34章腎上腺皮質(zhì)激素[體內(nèi)過程]代謝：肝臟內(nèi)還原代謝（A環(huán)C4-5雙鍵）。肝功不良時(shí)該代謝作用減慢。合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。Why?排泄：經(jīng)腎排泄隨尿液排出。

第34章腎上腺皮質(zhì)激素

可的松潑尼松問題：肝功能不全時(shí)應(yīng)使用何種激素？在肝臟轉(zhuǎn)化為氫化可的松潑尼松龍（C環(huán)C11）生物效應(yīng)[體內(nèi)過程]第34章腎上腺皮質(zhì)激素

藥物分類---作用時(shí)間長短1、短效—?dú)浠傻乃傻?、中效—曲安西龍、對氟米松3、長效—倍他、地塞[作用]1、生理劑量時(shí)影響正常代謝，維持機(jī)體自身穩(wěn)定；

2、超生理劑量時(shí)，可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制等藥理作用。第34章腎上腺皮質(zhì)激素1.糖代謝：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑①促進(jìn)糖元異生——蛋白分解產(chǎn)物合成②使葡萄糖分解減慢③減少機(jī)體對葡萄糖的利用

※加重、誘發(fā)糖尿病2.蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解，抑制合成

※皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢[生理效應(yīng)]第34章腎上腺皮質(zhì)激素3.

脂肪代謝①促進(jìn)分解，抑制合成②使脂肪重新分布－向心性肥胖（胰島素分泌↑→促進(jìn)脂肪堆積→四肢不敏感、面背部敏感）4.

水鹽代謝——弱

(1)保鈉排鉀、排水→高血壓、水腫

(2)排鈣增加、腸鈣吸收減少→骨質(zhì)疏松第34章腎上腺皮質(zhì)激素〔藥理作用〕------“四抗熱血骨中消”

１.抗炎作用：抗各種原因引起的炎癥，增加機(jī)體耐受力及降低炎癥的血管反應(yīng)性極細(xì)胞反應(yīng)性.第34章腎上腺皮質(zhì)激素〔藥理作用〕

抗炎癥各個(gè)階段的反應(yīng)早期：紅腫熱痛

----兩性（1）彈性（2）通透性

----消除水腫后期：防止粘連、疤痕，減輕后遺癥

----抑制毛細(xì)血管與纖維細(xì)胞增生

----抑制膠原蛋白、粘多糖合成

----抑制肉芽組織增生第34章腎上腺皮質(zhì)激素抗炎作用機(jī)制

抑制炎性介質(zhì)及調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子(cytokine)的產(chǎn)生與釋放。（1）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放（集結(jié)）：①誘導(dǎo)脂皮素1的生成→抑制PLA2→AA↓→PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎；

②粘附分子及趨化因子的表達(dá)↓

呼和浩特越獄案（和林縣臺(tái)幾村）白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附↓向炎癥部位的游走與滲出↓第34章腎上腺皮質(zhì)激素抗炎作用機(jī)制（２）調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生：打擊致炎因子——抑制致炎因子的基因轉(zhuǎn)錄：白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1～6、８、11-13,腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等。支持抗炎因子——促進(jìn)抗炎因子的基因表達(dá)：IL-10和IL-1受體拮抗劑(IL-1receptorantagonist);。第34章腎上腺皮質(zhì)激素抗炎作用機(jī)制

（３）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。

（４）收縮血管：增加血管對兒茶酚胺類的敏感性，血管收縮增強(qiáng)。第34章腎上腺皮質(zhì)激素２.免疫抑制作用——抗免疫作用（1）巨嗜細(xì)胞的吞噬和處理↓，淋巴細(xì)胞的識別↓、淋巴母細(xì)胞的增殖↓；（2）大劑量使用時(shí)，促使血中淋巴細(xì)胞移行至組織；（3）治療量抑制細(xì)胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應(yīng)和異體器官移植的排斥反應(yīng)，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀；（4）大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少；（5）消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)。第34章腎上腺皮質(zhì)激素３.抗毒作用－－退熱并緩解中毒癥狀

含義：對抗－－提高機(jī)體的耐受力中毒－－細(xì)菌內(nèi)毒素機(jī)制：

A、穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱源的釋放

B、抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應(yīng)性。第34章腎上腺皮質(zhì)激素４.抗休克---

三抗休克六字了“增強(qiáng)、改善、穩(wěn)定”

（１）三抗；（２）增強(qiáng)心肌收縮力，增加血供應(yīng)；（３）擴(kuò)張痙攣性血管，改善微循環(huán)；（４）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子(MDF)的形成。

“增強(qiáng)勞動(dòng)積極性、改善待遇、穩(wěn)定社會(huì)”

——解決“循環(huán)系統(tǒng)大罷工”

第34章腎上腺皮質(zhì)激素５.其他作用（1）血液、造血系統(tǒng)刺激骨髓造血機(jī)能。*增高：紅細(xì)胞、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞(功能低下）；大劑量增多血小板、纖維蛋白原，凝血時(shí)間縮短。

*降低：淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸和嗜堿白細(xì)胞。（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性提高，

可誘發(fā)精神失常，兒童致驚厥。第34章腎上腺皮質(zhì)激素（3）消化系統(tǒng)

----胃酸、胃蛋白酶分泌增多；胃黏液分泌減少，上皮細(xì)胞代謝率下降，屏障保護(hù)與修復(fù)能力下降，長期使用導(dǎo)致或加重胃潰瘍。（4）骨骼

----促進(jìn)Ca2+排泄，骨質(zhì)形成受阻，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。第34章腎上腺皮質(zhì)激素作用機(jī)制第34章腎上腺皮質(zhì)激素第34章腎上腺皮質(zhì)激素

磷脂酶A2（PLA2）是一個(gè)脂解酶，特異水解糖磷脂2位?；课?。細(xì)胞膜磷脂——溶血磷脂與自由脂肪酸——主要是花生四烯酸——前列腺素和其它花生酸，如血栓素、白三烯、血小板活化因子等炎癥反應(yīng)的強(qiáng)力介質(zhì)。第34章腎上腺皮質(zhì)激素

PLA2的生物學(xué)作用①通過酶解作用產(chǎn)生炎性介質(zhì)；②酶解產(chǎn)物溶血磷脂和不飽和自由脂肪酸能直接破壞細(xì)胞膜并引起水腫；③PLA2的作用底物是細(xì)胞膜磷脂，因此PLA2可直接引起細(xì)胞膜損害；④PLA2能興奮傷害感受器，引起疼痛。

炎癥介質(zhì)：包括細(xì)胞因子、粘附分子和氧自由基炎癥因子：白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子第34章腎上腺皮質(zhì)激素

〔應(yīng)用〕

1.嚴(yán)重感染、炎癥

原則上用于嚴(yán)重感染伴有敗血癥者（中毒性菌痢……），目的為消除對機(jī)體有害的炎癥和過敏反應(yīng)，緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，利于病人度過危險(xiǎn)期。必須指出：

GC無抗菌作用，且降低機(jī)體的防御功能，必須配伍用足量的抗生素；

病毒感染一般不用，無抗病毒作用，用后感染易擴(kuò)散；

防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能。

第34章腎上腺皮質(zhì)激素

2.自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應(yīng)。(1)風(fēng)濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀(2)多發(fā)性皮肌炎、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克(3)于器官移植術(shù)前服潑尼松，若發(fā)生排斥則大劑量氫化可的松

3.抗休克----輔助治療(1)感染中毒性休克----首選(2)過敏性休克--------次選(3)心源性休克－－－－結(jié)合病因(4)低血容量休克------用前補(bǔ)液第34章腎上腺皮質(zhì)激素4.血液病

急性淋巴細(xì)胞性白血病，再障，粒細(xì)胞減少，血小板減少癥等。5.局部應(yīng)用皮膚，眼，呼吸道。6.替代療法

適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象和Addison’s?。⒛X垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術(shù)后。第34章腎上腺皮質(zhì)激素〔不良反應(yīng)〕

1.長期大量應(yīng)用引起：

(1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征（柯興征）

第34章腎上腺皮質(zhì)激素〔不良反應(yīng)〕

1.長期大量應(yīng)用引起：

(2)誘發(fā)或加重感染

(3)誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔

(4)高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化

(5)骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，發(fā)育障礙，致畸胎

(6)精神失常。精神患者禁用或慎用第34章腎上腺皮質(zhì)激素

2.停藥反應(yīng)

(1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全長期應(yīng)用GCs→下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)抑制→ACTH分泌↓→腎上腺皮質(zhì)功能↓；此時(shí)停藥：惡心、嘔吐、肌無力、低血糖、低血壓等。*注意：①不要突然停藥，②盡量降低每日維持量或采用隔日給藥，③停藥數(shù)月后遇應(yīng)激情況要給予足量的GC。第34章腎上腺皮質(zhì)激素

2.停藥反應(yīng)

(2)反跳現(xiàn)象及停藥癥狀

“反跳現(xiàn)象”，長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重：對激素的依賴性及病情尚未控制。

“停藥癥狀”，出現(xiàn)原來沒有的癥狀－肌痛、乏力、發(fā)熱、情緒低沉等。第34章腎上腺皮質(zhì)激素

禁忌證

1、精神病史，癲癇；角膜潰瘍；活動(dòng)性消化性潰瘍，新近胃腸吻合術(shù)；腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)；骨折，創(chuàng)傷

2、嚴(yán)重高血壓，糖尿病

3、孕婦

4、抗菌藥無效的感染（水痘、麻疹、霉菌感染）。第34章腎上腺皮質(zhì)激素[療程與用法]1、大劑量突擊療法：危重病人的搶救；

氫化可的松---首量200-300mg，一天1g左右，后減量，維持3-5天。氫氧化鋁凝膠防止急性消化道出血2、一般劑量長程療法：慢性疾病反復(fù)發(fā)作，腎病綜合征、支氣管哮喘、結(jié)締組織病等；口服潑尼松---每天10-20mg，有效后減量，每4天減20%，至維持量。第34章腎上腺皮質(zhì)激素[療程與用法]

3、隔日療法：根據(jù)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予。4、小劑量替代療法：用于皮質(zhì)功能不全，垂體前葉功