四環(huán)素類抗菌藥物兒科臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2024年版）

四環(huán)素類抗菌藥物兒科臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2024年版)環(huán)素類抗菌藥物兒科臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2024年版)》,以指導(dǎo)四環(huán)素類抗菌劑型與規(guī)格片劑：0.25g;注射劑：0.1g、0.2g;分散片：0.1g;注射劑：0.05g、0.1g片劑：0.05g、0.1g;注射劑：0.05g膠囊：0.05g、0.1g1.2作用機(jī)制14倍[5-7]。harmacodynamics,PD)特點(diǎn)2.1.1吸收物影響小[9]。奧馬環(huán)素在空腹?fàn)顟B(tài)下口服生物利用度為34.5%,食物會(huì)降低明顯[10]。四環(huán)素類抗菌藥物可與多價(jià)陽離子(鋁、鈣、鐵、鎂等)形成絡(luò)合2.1.2分布素體內(nèi)分布良好，但不易透過血腦屏障，血漿蛋白結(jié)合率55%～70%[11]。多分別為53～134L和80～114L,蛋白結(jié)合率分別為80%～93%和76%～83%。多西環(huán)素和米諾環(huán)素的脂溶性分別是四環(huán)素的10倍和5倍[12],增加了腦脊液滲透率。替加環(huán)素Vd500～700L,蛋白結(jié)合率71%～89%,在0.1～100mg/L血藥濃度范圍內(nèi)呈現(xiàn)非線性濃度依賴性[13]。依拉環(huán)素Vd為321L,蛋白結(jié)合率79%~90%,同樣在0.1～100mg/L血藥濃度范圍內(nèi)具有非線性濃度依賴關(guān)系[14]。奧馬環(huán)素Vd為190L,血漿蛋白結(jié)合率僅為20%,且在0.01～10mg/L血藥濃度范圍內(nèi)呈非濃度依賴性[7]。2.1.3消除少6種無活性代謝產(chǎn)物，僅5%～12%經(jīng)腎臟排泄，糞便消除占20%～35%[16]。從糞便排泄，14.4%經(jīng)尿排泄[18]。依拉環(huán)素通過細(xì)胞色素P450酶(CYP)3A2.2四環(huán)素類抗菌藥物的PD特點(diǎn)AE為3.4～4.0h,對(duì)大腸埃希菌為1.8～2.9h,對(duì)腸球菌為3.8～4.4h[21]。腸埃希菌為1.4h,肺炎鏈球菌為3.3h,腸球菌為2.0～2.1h[24]。對(duì)金黃色2.3四環(huán)素類抗菌藥物在兒童群體的PK/PD特點(diǎn)意義[26]。因此2～8歲兒童多西環(huán)素劑量和8歲以上兒童相似，即第1天每次2.2mg/kg,每日2次；隨后每次4.4mg/kg,每日1次或每次2.2mg/kg,每日2.3.2替加環(huán)素2歲兒童推薦：每次1.2mg/kg,每日2次，單次最大劑量50mg[28]。2017年劑量相同[29]。對(duì)于8歲以下兒童，建議負(fù)荷劑量1.0～2.0mg/kg后，維持劑量每次1.0～2.0mg/kg,每日2次[30]。近年有研究支持加倍劑量替加環(huán)素在2.3.3其他藥方案[32]。奧馬環(huán)素、依拉環(huán)素目前沒有兒童PK/PD相關(guān)數(shù)據(jù)。有報(bào)道1例16歲青少年接受靜脈奧馬環(huán)素(負(fù)荷劑量200mg,維持劑量100mg,每日1次)治療大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體肺炎的成功案例[33],另有1例16歲青少年口服奧馬環(huán)素(300mg,每日1次)成功治療膿腫分枝桿菌肺3.1抗菌譜和抗菌活性baumannii,XDRAB)等[36-38]。臨床常見四環(huán)素類抗菌藥物抗菌譜和抗菌活3.2耐藥現(xiàn)狀據(jù)中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2021～2022年監(jiān)測(cè)報(bào)告[39-40],在≤14歲兒童往年下降近25%,對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌敏感率98.1%,與往年基本持平。在≤14四環(huán)素需氧革蘭陽性菌糞/屎腸球菌(敏感)土±土糞/屎腸球菌(VRE)±±±±±±MSSA、MSCNS、表葡(敏感)+十+士++MRCNS、表葡(耐藥)士士士鏈球菌屬(A、B、C、F、G組)000士士士+00000000士000需氧革蘭陰性菌大腸埃希菌/肺炎克雷伯菌(敏感)士士士大腸埃希菌/肺炎克雷伯菌(產(chǎn)ESBL、KPC、MBL)000士0士000000士0士0000十十十十十000十十十十+十+000000±±±+++十十+十+十++000屬β內(nèi)酰胺酶3.3耐藥機(jī)制四環(huán)素類抗菌藥物主要的耐藥機(jī)制有2種：一是細(xì)菌獲得外排基因，特別是tet(K)和tet(B),導(dǎo)致外排泵高表達(dá)，增加四環(huán)素類抗菌藥物外排從而減基因型tet(M)和tet(0),阻斷四環(huán)素類抗菌藥物與核糖體結(jié)合，從而逃逸藥物對(duì)細(xì)菌蛋白合成的抑制作用[41]。核糖體保護(hù)機(jī)制通常在革蘭陽性菌中更常見，外排泵機(jī)制在革蘭陰性菌中常見[42]。其他，核糖體靶位的修飾和酶的4.1肺炎(pneumonia)綠假單胞菌等[44]。療程可酌情延長(zhǎng)[45]。smapneumoniaepneumonia,MPP),推薦使用米諾環(huán)素或多西環(huán)素治療[46]。率均優(yōu)于大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物[47]。加環(huán)素低2～8倍[38],但由于替加環(huán)素和依拉環(huán)素的PK特征不同，二者M(jìn)IC用替加環(huán)素治療[53]。4.2皮膚和皮膚軟組織感染(skinandsoft-tissueinfections,SSTIs)或多西環(huán)素[54],療程一般為7～14d,具體根據(jù)局部恢復(fù)情況確定。靜脈治服治療[56]。8歲及以上兒童中、重度尋常痤瘡，可予米諾環(huán)素每次50～100mg,每日1次或每日2次；多西環(huán)素每次50～100mg,每日1次或每日2次，或150mg,每日1次；四環(huán)素每次500mg,每日2次[57]。為避免增加抗菌藥物耐藥性，尋常痤瘡患者口服抗菌藥物一般不超過3～4個(gè)月[57]。四環(huán)素類抗眼型玫瑰痤瘡可延長(zhǎng)至6個(gè)月[58]。4%米諾環(huán)素局部用泡沫劑已于2019年被FDA批準(zhǔn)上市用于9歲及以上的中重度痤瘡患者[59],國(guó)內(nèi)有軟膏劑型。見[61]。藥治療[62]。針對(duì)CRE和CRAB引起菌等[64]。素、米諾環(huán)素[51,67]。4.5泌尿系統(tǒng)感染(urinarytractinfections,UTIs)VRE引起復(fù)雜性尿路感染，可以選擇替加環(huán)素[68]。針對(duì)CRE和CRAB引起的4.6其他導(dǎo)致復(fù)發(fā)[71]。磺胺類過敏的8歲以上兒童可用多西環(huán)素替代，療程6周[74]。體外實(shí)驗(yàn)證明安全應(yīng)用于8歲以下兒童患者[77]。素治療[78],其中腺鼠疫和咽鼠疫亦可選米諾環(huán)素[79]。對(duì)于兒童暴露前后次口服[80],或每次2～3mg/kg,每12h1次，口服，單次最大劑量不超過10Omg,療程3d[81]。TM具有良好的抗菌活性[85],可酌情選用。食、腹痛、胰腺炎等。兒童應(yīng)用替加環(huán)素引起惡心和嘔吐的發(fā)生率較高[31]。染色的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)低[86]。由于皮膚組織中藥物濃度高，四環(huán)素類光敏反應(yīng)發(fā)生使用防曬霜來減少光敏反應(yīng)的發(fā)生[87]。5.2少見的不良反應(yīng)四環(huán)素類抗菌藥物很少引起超敏反應(yīng)，但米諾環(huán)素相對(duì)多見[88]。長(zhǎng)期大害。多西環(huán)素的肝腎毒性較少見[90]。其他不太常見的不良反應(yīng)，如替加環(huán)素引起劑量依賴性血液系統(tǒng)異常[91],米諾環(huán)素引起劑量相關(guān)性眩暈[92]、藥物性狼瘡[93],米諾環(huán)素和多西環(huán)素引起特發(fā)性顱內(nèi)高壓[94-95]等。6四環(huán)素類抗菌藥物兒童超說明書應(yīng)用建議多西環(huán)素的鈣親和力較低，短期使用導(dǎo)致牙齒染色的風(fēng)險(xiǎn)較低[96]。因此，臨米諾環(huán)素治療8歲以下患兒的用藥安全性也得到了越來等情況[98],必要時(shí)也可短期使用，療程不超過21d。第三代四環(huán)素如替加環(huán)7總結(jié)與展望的實(shí)際情況制定個(gè)體化的治療方案。后續(xù)需要關(guān)注的問題包括：(1)定期評(píng)估，學(xué)專家就療效和出現(xiàn)的可能不良反應(yīng)保持溝通，關(guān)注不合理或不安全用藥。(2)遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，并及時(shí)總結(jié)發(fā)布，為兒科臨床提供更多的信息。(3)關(guān)注四環(huán)以及抗感染外的作用(免疫調(diào)節(jié)、抗炎及阻止病理?yè)p傷)等，探討其可能機(jī)制，[1]孫廣龍，胡立宏.四環(huán)素類抗生素的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)研究，2017,36(1):1-5.[2]CunhaBA,SibleyCM,Ristuccia中國(guó)抗生素雜志，2016,41(6):411-416.[4]RodvoldKA,BurgosRM,Ttheclinicalpharmacokineticsandpharmacodynamic[J].ClinPharnet,2020,59(4):409-425.[5]ZhanelGG,Cheung[6]SteinGE,BabinchakiolInfectDis,2013,75(4):331-336.[7]ZhanelGG,Esquivoralandintraven2020,80(3):285-313.[8]SaivinS,HouinG.Clinicalpharmacokineticsminocycline[J].ClinPharmacokinet,1988,15(6):355-366.[9]AgwuhKN,MacGowanA.Pharmacokineticsandphthetetracyclinesincludingglycyler,2006,58(2):256-265.availabilityofomadacyclineinhealthypartmacol,2017,57(3):321-327.finfectiousdiseases[M].6thed.Philadelphia:ChurchillLivingste,2005:262-266.ipconsideration[13]MukkerJK,SinghRP,DerendorfH.Determinationofatyplinearplasma-protein-bindingbehavioroftigecyclineusinganinvitromicrodialysistechnique[J].JPharmSci,20[14]ConnorsKP,HousmanST,PopeJS,etafetyandpharmacokineticstudytoassessbronchopobAgentsChemother,2014,58(4):2113-2onitoring,1982,4(2):115-1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