靶劑量ARB在腎病治療中的應用

靶劑量RASI對CKD腎臟保護(bǎohù)的探討深圳大學附屬第一(dìyī)醫(yī)院腎內(nèi)科李彤深圳市第二人民醫(yī)院共四十頁

CKD的流行病學

CKD的影響因素

指南(zhǐnán)推薦及ARB腎臟保護循證證據(jù)

ARB靶劑量的探討內(nèi)容提要(nèirónɡtíyào)共四十頁我國CKD患病率高達14%以上(yǐshàng)我國人群(rénqún)14.9%eGFR下降*ISN在中國（n=1999）、蒙古（n=997）、尼泊爾（n=8398）進行慢性腎病、蛋白尿流調(diào)。我國參與者平均年齡53（19-90）AmJKidneyDis.2010;56:915-927.eGFR下降者比例（%）蛋白尿者比例（%）eGFR水平ACR水平我國人群20.9%存在尿蛋白異常*eGFR下降定義為eGFR

<60mL/min/1.73m2共四十頁我國透析患者(huànzhě)持續(xù)增長中國上海我國目前透析患者粗略估計(gūjì)超過15萬，而需要透析的患者超過100萬人共四十頁CKD合并(hébìng)蛋白尿/CVDZhangLX,etal.AmJKidneyDis2008;51:373-384.黃燕萍,等.中華(Zhōnghuá)腎臟病雜志2008;24(12):872-877.陳葳,等.中華腎臟病雜志2007;23(3):147-151.郭蘭中,等.中華腎臟病雜志2007;23(3):152-156.侯凡凡等.中華醫(yī)學雜志2005;85(7):458-463．70.8%53.1%61.4%77.0%白蛋白尿/CKD的比例（%）N=13925N=2596N=2128N=795中國最高有近80%的CKD患者

合并白蛋白尿

77.1%58.5%16.5%5.6%31.5%27.7%5省市7中心1239例慢性腎臟病患者調(diào)查結果中國CKD患者合并CVD的比例高共四十頁

CKD的流行病學

CKD的影響(yǐngxiǎng)因素

指南推薦及ARB腎臟保護循證證據(jù)

ARB靶劑量的探討內(nèi)容提要(nèirónɡtíyào)共四十頁慢性腎病的危險(wēixiǎn)因素傳統(tǒng)心血管危險(wēixiǎn)因素

◆高血壓◆糖尿病◆老年◆吸煙侯凡凡.實用醫(yī)院臨床雜志2005;2(1):15-16與尿毒癥相關的危險因素

◆蛋白尿◆脂質(zhì)代謝紊亂◆貧血◆氧化應激◆鈣、磷代謝紊亂◆…共四十頁2012KDIGOCKD高血壓指南(zhǐnán)高血壓是心血管疾病及慢性腎病病情進展的主要(zhǔyào)危險因素之一白蛋白尿是心血管疾病及慢性腎病病情進展的主要危險因素之一EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012；2：337-414共四十頁ESRD、CV死亡率與CKD患者

尿蛋白水平(shuǐpíng)呈正比Lancet.2010;375(9731):2073-2081HallanSI,etal.JAmSocNephrol2009;20(5):1069-1077心血管死亡(sǐwáng)2.5510303001000尿白蛋白肌酐比值（mg/g）HR(95%CI)0.5148備注：危險比經(jīng)eGFR、年齡、性別、種族、CVD史、收縮壓、糖尿病、吸煙和總膽固醇等因素校正。以ACR5mg/g（0.6mg/mmol）為參照，其危險比設為1薈萃分析HUNT2研究：ESRD65589名成人受試者，隨訪10.3年迄今最大規(guī)模CKD隊列人群薈萃分析：21項研究共1,234,182例受試者，中位隨訪7.9年2共四十頁尿蛋白要達標(dábiāo)：越低越好

以降低尿蛋白（RASI為基礎）為目標(mùbiāo)的治療較傳統(tǒng)治療（以血壓為目標(mùbiāo)）更有效延緩腎功能進展JAmSocNephrol.2008;19:1213–1224以降低尿蛋白為目標的治療方案平均隨訪4年，以降低尿蛋白為目標治療組進展為ESRD患者比例顯著低于傳統(tǒng)治療組在以降低尿蛋白為目標治療組在顯著降低尿蛋白的同時，腎功能惡化速度顯著低于傳統(tǒng)治療組（?eGFR，-0.17vs-0.56ml/minper1.73m2/mo,P=0.0001)抗高血壓治療至目標血清K+＜6mEq/L,血壓＜120/80mmHg阿托伐他?。?0~20mg/day）維拉帕米（80~120mg/day）氯沙坦（50~100mg/day）雷米普利（5~10mg/day）低鈉鹽（50~100mEq/day）控制飲食蛋白（0.8g/k/day）ESKD患者累計事件(%)HR(95%,CI)0.027(0.004-0.173),P=0.0001如果血清K+＜6mEq/L,向上滴定并結合治療降蛋白目標組傳統(tǒng)治療組0

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841002030405060共四十頁ManciaG,etal.JHypertens2007;25(6)1105-1187.高血壓合并蛋白尿患者降低蛋白尿水平可延緩腎病(shènbìnɡ)進展2007ESH/ESC高血壓指南(zhǐnán)延緩腎功能不全進展需滿足2項重要要求：降壓達標降低蛋白尿至盡量接近正常水平指南推薦共四十頁

CKD的流行病學

CKD的影響因素

指南推薦及ARB腎臟(shènzàng)保護循證證據(jù)

ARB靶劑量的探討內(nèi)容提要(nèirónɡtíyào)共四十頁RAS過度激活(jīhuó)與腎損傷炎癥(yánzhèng)反應腎單位丟失出球小動脈收縮>入球小動脈收縮腎小球內(nèi)壓增加腎小球玻璃樣變長期作用腎小球硬化氧化應激足細胞形態(tài)改變炎癥因子合成增加細胞外基質(zhì)↑粘附分子↑趨化因子↑巨噬細胞侵潤↑PAI-1、TGF-β↑細胞增生、膠原沉積AngII腎小管間質(zhì)纖維化腎損傷蛋白尿AmJMed.2004;116:263–272循環(huán)RAS組織RASAngII過度激活AT1高濾過共四十頁RASI是改善(gǎishàn)CKD預后的關鍵環(huán)節(jié)/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.phpKidneyInternationaladvanceonlinepublication,12October2011;doi:10.1038/ki.2011.368RaiseGFRNonesofarSlowingProgressionLowerBPgoal,Controlofproteinuria

(ACEI,ARB)ReducingCVDRiskLowerBPgoal,ACEI,ARB,statins(subgroupanalyses)PreventingandTreatingComplicationsESA,phosphatebinders,vitaminDanalogues,calcimimeticsReducingInfectionRiskImmunizationsImprovingPatientSafetyAccuratedrugdosing;avoidingNSAID,contrasttoxicity,phosphatebowelpreps2009KDIGO倫敦(lúndūn)研討會CKD終點共四十頁阻斷(zǔduàn)組織RAS是ARB的關鍵作用ARBX共四十頁應用AT1受體拮抗劑（ARB）可實現(xiàn)腎臟疾病(jíbìng)逆轉(zhuǎn)

VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；Ang：血管生成素；ECM：細胞外基質(zhì)；PAI-1:血漿纖溶酶原(méiyuán)激活物抑制因子1型A.B.Fogo.NephrolDialTransplant(2006)21:281–284共四十頁干預(gānyù)組對照組RRofESRD(95%)有利于其他(qítā)藥物所有試驗(13)304/11065525/26024ACEI/ARBvs其他抗高血壓藥物有利于ACEI/ARB0.51.01.5<500患者(9)≥500患者(3)無糖尿病(8)僅伴糖尿病(4)45/596133/1415130/6584160/442663/579140/1142203/15958305/100110.87(0.75-0.99)0.68(0.48-0.96)0.76(0.61-0.95)0.80(0.59-1.08)0.89(0.74-1.07)RASI比其它降壓藥物更有利于腎臟結果系統(tǒng)回顧及薈萃分析JuanPCasas,Lancet2005;366:2026-33薈萃分析共四十頁RASI較其他降壓(jiànɡyā)藥物

更有利于CKD患者的CVD預后薈萃(huìcuì)分析：25項RASI治療CKD/蛋白尿患者的RCT，共45758例患者納入分析BalamuthusamyS,etal.AmHeartJ2008;155:791-80終點比較RR(95%CI)有利于對照所有CKD患者CV終點安慰劑有利于ACEI/ARB0.50.60.70.80.91.01.1非糖尿病腎病心梗心衰心衰CV終點安慰劑安慰劑其他降壓藥物0.84(0.78-0.91)0.78(0.65-0.97)0.74(0.58-0.95)0.63(0.47-0.86)0.56(0.47-0.67)患者類型糖尿病腎病心衰安慰劑0.78(0.66-0.92)其他降壓藥物RR(95%CI)P值<0.00010.030.020.003<0.0010.003薈萃分析共四十頁RASI在各期CKD中的使用(shǐyòng)

2006英國(yīnɡɡuó)成人慢性腎病識別、處理推薦指南

2007糖尿病和慢性腎病臨床實踐指南和臨床推薦高血壓伴糖尿病和CKD1-4期的患者應該接受ACEI或ARB治療，通常與利尿劑合用CKD1-3期的患者ACEI及ARB治療無禁忌共四十頁研究人群人數(shù)CKD分期基線尿蛋白活性藥物隨訪時間（月）Linoetal.,2004DKD及非DKD58593~42.9g/d2.5g/d氯沙坦25-50mg氨氯地平2.5-5mg3及12Ishimitsuetal.,2005非DKD223~41.1g/gCr0.9g/gCr纈沙坦40-80mg安慰劑12Schulzetal.,2000DKD及非DKD64653~40.7g/d1.0g/d氯沙坦

50-100mg卡托普利50-100mg3ESBARI2006非DKD4223~41.6~1.7g/d貝那普利

20mg安慰劑3.4年RASI在各期CKD中的使用(shǐyòng)共四十頁

CKD5期：ARB降低HD患者(huànzhě)心血管事件

發(fā)生率提高HD患者生存率Suzukietal.AmJKidneyDis52:501-506.心血管事件(shìjiàn)生存率360例每周接受血透2-3次、持續(xù)1-5年的患者，隨機接受ARB（纈沙坦、坎地沙坦和氯沙坦）或非ARB治療，主要終點為致死和非致死CVD事件，次要終點為全因死亡49%共四十頁ARB能保護(bǎohù)CAPD患者殘腎功能？AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol43,No6(June),2004:pp1056-1064應用ARB后尿量的保持(bǎochí)優(yōu)于不用ARBvalsartan(40to80mg/d).IntheARBgroup,urinevolumetransientlyincreasedfromthestartofvalsartantherapy,thengraduallydecreasedtowardtheendofthestudy,butthesetransientchangeswerenotstatisticallysignificant.Conversely,urinevolumeinthecontrolgroupgraduallydecreasedtowardtheendofthestudy,andat6,9,12,18,and24months,thereweresignificantdifferencesfrombasalvalues(**P<0.01).Also,thereweresignificantdifferencesat6,9,12,18,and24monthsafterthestartofARBtreatmentbetweenthe2groups(P<0.01).共四十頁ARB顯著改善中國高血壓合并(hébìng)

糖尿病腎病患者白蛋白尿水平

白蛋白尿水平(shuǐpíng)恢復正常白蛋白尿降低>50%大量白蛋白尿→微量白蛋白尿患者比例%與非糖尿病患者相比，**P<0.01,*P<0.05***ZhangXY,DingXQ,CaoGL,etal.CurrMedResOpin.2012Sep17.[Epubaheadofprint]共四十頁RASI綜合干預CKD，改善(gǎishàn)預后——改善(gǎishàn)CKD患者預后，需要“improve”的第一項就是ACEI/ARB的應用2009KDOQI研討會NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis2002;39(2Suppl1):S1-266./meetings_events/CKD_Controversies_Conference.phpRASI是CKD患者降壓的基礎用藥RASI是降低CKD患者蛋白尿的常規(guī)用藥RASI改善CKD患者心血管預后2009KDIGO研討會共四十頁權威指南一致推薦(tuījiàn)：

RAS抑制劑是CKD患者首選降壓藥物ARB/ACEI是微量白蛋白尿、腎功能不全、ESRD/蛋白尿首選(shǒuxuǎn)的抗高血壓藥之一2007年ESC高血壓防治指南中國高血壓防治指南2010.JournalofHypertension2007,25:1751–1762K/DOQIAmericanJournalofKidneyDiseases,February20072011年KDIGO指南ARB/ACEI是蛋白尿/微蛋白尿、腎功能不全的首選抗高血壓藥物2010年中國高血壓防治指南衛(wèi)生部心血管病防治研究中心

伴白蛋白尿CKD患者，首選血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和（或）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）指南推薦共四十頁

CKD的流行病學(liúxínɡbìnɡxué)

CKD的影響因素

指南推薦及ARB腎臟保護循證證據(jù)

ARB靶劑量的探討內(nèi)容提要(nèirónɡtíyào)共四十頁ARB在CKD的應用(yìngyòng)指征伴有蛋白尿（包括(bāokuò)輕度蛋白尿和微量白蛋白尿）的慢性腎臟病患者，尤其是蛋白尿呈非選擇性者推薦應用ARB伴有高血壓和蛋白尿的慢性腎臟病患者應將ARB作為控制血壓的第一線藥物共四十頁危險(wēixiǎn)因素糖尿病高血壓內(nèi)皮功能障礙(zhàngài)/炎癥微量白蛋白尿大量蛋白尿腎病性蛋白尿終末期腎病DzauV.JHypertensSuppl.2005;23(1):S9-17DzauV,etal.Circulation2006;114:2850-70LocatelliF,etal.CurrMedResOpin2009;25(12):2933-49RASI降低任何水平的白蛋白尿MARVALIRMA-2SMARTVALSARTANINNOVATIONDROPSMARTCANDESARTANIDNTRENAALNAVIGATORBENEDICTROADMAP共四十頁ManciaG,etal.JHypertens2007;25(6)1105-87.KDOQI.AmJKidneyDis2007;49(2Suppl2):S12-154.2007ESH/ESC高血壓指南(zhǐnán)防止腎功能不全的進展(jìnzhǎn)需要降低蛋白尿至盡量接近正常水平2007KDOQI指南ARB/ACEI的靶劑量應盡可能采用劑量范圍中可耐受的較大劑量干預蛋白尿，是否用到了靶劑量?指南推薦共四十頁

大劑量(jìliàng)厄貝沙坦降低尿白蛋白有效劑量(jìliàng)300mg（初始降壓劑量的2倍）相對基線改變%9%-6%-46%3612182420100-10-20-30-40-50N

EnglJMed2001;345:870-876安慰劑厄貝沙坦300mg厄貝沙坦150mg隨訪（月）NSP<0.001BP目標值：135/85mmHgIRMA共四十頁氯沙坦最大降蛋白尿劑量(jìliàng)是起始降壓劑量(jìliàng)兩倍月P=0.0001總體(zǒngtǐ)降低35%01224364840200-20-40安慰劑氯沙坦BrennerBM,etal.NEnglJMed2001;345:861-869血壓目標值：140/90mmHg隨機、雙盲、安慰劑對照，納入1513例2型DN患者，隨機接受氯沙坦50-100mg/d或安慰劑治療，平均隨訪3.4年。氯沙坦平均劑量85.5mg/d（初始降壓劑量的1.7倍）尿蛋白較基線中位變化率(%)RENAAL共四十頁

坎地沙坦64mg較32mg和16mg進一步降低(jiàngdī)蛋白尿RolandE.etal.JAmSocNephrol2005;16:3038-3045共四十頁HollenbergNK,etal.JHypertens2007;25:1921-1926靶劑量纈沙坦更顯著(xiǎnzhù)降低蛋白尿多中心、隨機、雙盲、平行組、對照研究，共納入391例2型糖尿病伴蛋白尿及高血壓的患者，分別接受160mg、320mg及640mg纈沙坦治療(zhìliáo),觀察30周共四十頁與常規(guī)劑量RASI相比，靶劑量更顯著降低

非糖腎患者腎臟終點(zhōngdiǎn)事件ROAD研究：360例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和腎功能不全（Scr1.5-5.0mg/dl）的患者，隨機分為4組：貝那普利（10mg/d）,貝那普利（中位20mg/d），氯沙坦（50mg/d），氯沙坦（中位100mg/d）。主要(zhǔyào)復合終點：血肌酐倍增、ESRD或死亡。中位隨訪3.7年。HouFF,etal.JAmSocNephrol.2007;18(6):1889-1898.ROAD共四十頁增大劑量關注(guānzhù)的問題增大劑量患者耐受性如何是否(shìfǒu)會增加不良反應常規(guī)劑量靶劑量更顯著降低尿蛋白不良反應?不良反應?靶劑量靶劑量?共四十頁纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg頭痛6(3.9)7(6.0)11(9.2)頭暈7(4.5)1(<1)10(8.3)背痛5(3.2)5(4.3)7(5.8)上呼吸道感染8(5.2)8(6.8)7(5.8)鼻咽炎