血液制品生產(chǎn)設(shè)施的質(zhì)量保證

血液制品生產(chǎn)設(shè)施的質(zhì)量保證目的本指南旨在協(xié)助血液及血液成分生產(chǎn)設(shè)施（包括血庫、輸血站及血漿單采中心〕在與公認的質(zhì)量保證原則及現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）相符的前提下制訂質(zhì)量保證（QA）體系。范圍本指南提供的有關(guān)程序和規(guī)范的一般信息可能對血液機構(gòu)制訂及執(zhí)行質(zhì)量保證體系有幫助。由于藥品、食品管理局正在修訂21CFR10·90（b）文件，本文件末在21CFR10·90（b）授權(quán)下頒布，本文件盡管被稱作指南，但并不具有強制性以及不提供或授予任何權(quán)力、特權(quán)，也不受益于任何人。血液機構(gòu)可以遵照本指南，也可以使用本綱要求提供的其它程序，血液制品生產(chǎn)設(shè)施可以與管理機構(gòu)深入探討該問題，以防止在藥品食品管理局不能接受的活動上浪費資源。用于預(yù)防、治療、處置人類疾病或創(chuàng)傷的血液及血液成分屬于公共衛(wèi)生法351項下（42U.S·C·262）管理的生物制品。同樣，意在用于診斷、治療、緩解、處置或預(yù)防人類疾病的血液及血液成分分屬于聯(lián)邦食品、藥品及化妝品（FD＆C）法（21．U．S．C321（g）］201（g）項下定義的藥品范疇。根據(jù)聯(lián)邦食品、藥品及化妝品法501（a）（2）（B）項下陳述，如果“制造商在加工、包裝及貯存過程中所使用的設(shè)施、方法或控制標(biāo)準(zhǔn)其操作及管理過程與保證該藥品符合FD＆C法要求所制訂的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范相悖時”則該藥品應(yīng)定為假冒藥品。因為血液及血液成分在FD＆C法中屬藥品?，F(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中21CFR項下的210及211部分均適用于它。此外，F(xiàn)DA在21CFR項下606部分內(nèi)還頒布了適用于血液及血液成分的CGMP規(guī)定。本指南意圖將21CFR項下600至680，210至211部分與適用的聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合一起。210.2項下要求210至226，600至680部分的規(guī)程應(yīng)當(dāng)視為補充，不可互為替代。當(dāng)不能遵守210至226，600至680應(yīng)用規(guī)程時，則特別適用于該藥品的法規(guī)應(yīng)當(dāng)被采用并替代通則。有關(guān)21CFR項下互為補充的210至211，600至680部分的例證見附錄A，本指南視需要而定期修改。血液制品生產(chǎn)機構(gòu)應(yīng)當(dāng)認識到在1988年的臨床實驗室改良修正案下（CCLA），凡是進行實驗檢測的血液機構(gòu)包括血庫、輸血站、血漿單采中心還必須遵守42CFR項下493部分的應(yīng)用規(guī)程，這些規(guī)程自1992年9月1日起正式生效，它確定了實驗人員、質(zhì)量控制、資格審核，病人檢測管理以及建立在實驗復(fù)雜性和病人危險因素基礎(chǔ)上的質(zhì)量保證等項標(biāo)準(zhǔn)。前言一般來講，美國是世界上最安全的血液供應(yīng)國家之一，這主要由于對獻血員及血液制品質(zhì)量制訂并執(zhí)行了相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。自1983年起，進行了包括執(zhí)行新的檢驗及合格獻血員指標(biāo)在內(nèi)的許多重要改進。此外，F(xiàn)DA加強了對血液機構(gòu)的監(jiān)督并將因標(biāo)準(zhǔn)有缺陷而引起的不合格血液或血液成分的分發(fā)記錄存檔。這些發(fā)現(xiàn)可能與幾種因素有關(guān)（1）試驗檢查的項目增多（包括復(fù)雜的試驗檢查增加了出現(xiàn)差錯的機會）（2）使用了包括計算機系統(tǒng)在內(nèi)的復(fù)雜先進技術(shù)及儀器（3）缺乏受過適當(dāng)培訓(xùn)的衛(wèi)生保健及試驗室工作人員（4）血液機構(gòu)需要更加尖端的加工及系統(tǒng)控制程序，包括培訓(xùn)及監(jiān)督現(xiàn)有人員的程序。在1988年4月6目的備忘錄中，F(xiàn)DA的生物制品評價及研究中心（CBER）要求血液機構(gòu)審核工藝流程及人員培訓(xùn)計劃，以確定安全的程度，從而防止不合格血液制品的發(fā)放。CBER3月20目的備忘錄中已經(jīng)提醒血液機構(gòu)，由于在加工過程中的差錯及事故而引起了對產(chǎn)品質(zhì)量的大量投訴，CBER對于引起不合格制品流入市場的差錯及事故的典型事例已做了描述。此外，CBER還要求血液機構(gòu)必須上報差錯及事故，并追蹤調(diào)查。為確定國家血液供應(yīng)的連續(xù)安全性，血液機構(gòu)對生產(chǎn)工藝及系統(tǒng)必須執(zhí)行有效的質(zhì)量控制。FDA認為每一個血液機構(gòu)能夠建立旨在識別及預(yù)防本機構(gòu)在運作過程中再度出現(xiàn)缺陷而設(shè)計的包括計劃周密，文檔詳細及嚴格管理在內(nèi)的質(zhì)量保證體系。質(zhì)量保證（QA）的目標(biāo)就是要顯著的降低差錯，保證試驗結(jié)果的可信性；執(zhí)行有效的生產(chǎn)工藝及系統(tǒng)質(zhì)量控制，確保產(chǎn)品的安全及質(zhì)量有連續(xù)性。QA包括預(yù)防、檢測、調(diào)查、審評以及校正差錯的種種措施，重點是防止差錯而不是事后檢查差錯。執(zhí)行質(zhì)量保證體系需要投入時間及資源，質(zhì)量保證體系的設(shè)計及范圍取決于血液機構(gòu)的大小及所進行加工活動的復(fù)雜性，考慮到可能導(dǎo)致潛在的公共衛(wèi)生后果，因此要求所有血液機構(gòu)不論大小都必須重視QA的投資。質(zhì)量控制及質(zhì)量保證體系質(zhì)量保證體系的設(shè)計及實施是為了確保制造過程中生產(chǎn)出具有穩(wěn)定質(zhì)量的制品，它是實施計劃及一系列活動的總和，用于確保所有體系及其影響產(chǎn)品質(zhì)量的要素按照預(yù)期設(shè)想與實際而運作。質(zhì)量保證體系具有幾個方面的含義，它包括質(zhì)量控制（QC）過程及現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）。適宜的質(zhì)量控制規(guī)定可認為是CGMP的一個組成成分，包括常規(guī)的生產(chǎn)線及生產(chǎn)過程中對生產(chǎn)工藝進行的監(jiān)測。[見21CFR2ll．22（a），211．100（a），606，140（b）］控制生產(chǎn)之QA的其它方面包括一些有關(guān)人員、設(shè)施、工藝過程、儀器、檢測及文檔管理活動的標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量保證任務(wù)質(zhì)量控制部門具有確保產(chǎn)品質(zhì)量符合21CFR211．22（a）要求的權(quán)力及義務(wù)，對于制藥業(yè)執(zhí)行上述職能的部門通常被稱作質(zhì)控部門。隨著過去20年質(zhì)量保證概念的進展，凡擔(dān)負監(jiān)督與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的所有活動的職能部門（包括質(zhì)量控制部門）通常均稱作質(zhì)量保證部門。因此，質(zhì)量控制這一名詞實際上被許多人認為僅限于描述質(zhì)量保證體系中的那些用于確定本機構(gòu)及加工中（例如生產(chǎn)線及生產(chǎn)中檢測）的精確性操作以及產(chǎn)品分發(fā)等有關(guān)的舉措及控制。不管對執(zhí)行質(zhì)量保證職責(zé)的人員如何稱呼，而質(zhì)量保證職能必須建立。盡管21CFR210～211，600～680并末使用“質(zhì)量保證”這一名詞，也明確要求應(yīng)有相應(yīng)的職能體系控制生產(chǎn)過程以防止發(fā)放不合格制品。為進一步說明，本文件使用的“質(zhì)量保證”(Qualityassurance）這一名詞是描述那些確保產(chǎn)品質(zhì)量的全部體系及諸因素按預(yù)期要求發(fā)揮功能的所有活動（指經(jīng)過周密計劃并嚴格執(zhí)行的活動）。履行該職責(zé)的人員組成QC／QA部門。“質(zhì)量控制”及“質(zhì)量保證”的定義如上所述，或參照附錄中的名詞解釋。QC/QA部門應(yīng)當(dāng)協(xié)調(diào)、監(jiān)督、促進所有的QA職責(zé)，QC／QA部門可以包括一個或多個專門履行QA職能的工作人員?；蛘哌€兼負其它職責(zé)的人組成（即人員可以是專職或兼職），但是對于兼職者。不應(yīng)具有對本職工作的最終監(jiān)督權(quán)［見21CFR606，100（c）］，211，194］；在小機構(gòu)中。由一人擔(dān)負QC／QA職能是允許的，該人員擔(dān)負控制及審核產(chǎn)品結(jié)果的職能，以確保產(chǎn)品符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的要求。上報職責(zé)QC／QA部門應(yīng)當(dāng)向其上級主管或指定領(lǐng)導(dǎo)匯報，在獲得許可證的廠家中，該部門應(yīng)向負責(zé)人匯報，該負責(zé)人是指代表機構(gòu)與CBER(參見21CFR600，10）或督管機構(gòu)直接打交道的領(lǐng)導(dǎo)人。要求領(lǐng)導(dǎo)人或指定的合格人員就各種與遵守FDA要求有關(guān)的事務(wù)中（包括FD＆C法，PHS法）對本機構(gòu)實施全面質(zhì)量控制。必要時，有權(quán)實行干預(yù)行動，這些人員對所采取的干預(yù)行動直接負責(zé)，領(lǐng)導(dǎo)人或指定的合格人員還有責(zé)任確保人員的合理安排及培訓(xùn)以完成其職責(zé)（見21CFR211，25；600，10606，201。QC／QA部門對生產(chǎn)到管理作單獨匯報，QC／QA部門應(yīng)確保生產(chǎn)人員遵守CGMP。必要時，QC／QA部門有權(quán)制止生產(chǎn)或發(fā)出產(chǎn)品。QC／QA部門的職責(zé)血液機構(gòu)中QC／QA部門的職責(zé)應(yīng)包括下述領(lǐng)域但不限于此。標(biāo)準(zhǔn)操作細則（SOPs）[見21CFR211，100，606，65（e），606，100］與SOPs有關(guān)的QA職責(zé)包括：(1）確保所有生產(chǎn)程序，包括但不限于檢定程序在內(nèi)都有SOPs。SOPs應(yīng)準(zhǔn)確描述和界定各個操作程序，包括說明該程序所要達到的目的，SOPs的實際內(nèi)容可以是生產(chǎn)部門的職責(zé)[見聯(lián)邦注冊，43卷190期，1978年9月29日，第45O14及45032頁］。（2）在實施前審查并確保書面批準(zhǔn)所有SPOs，確保SOPs與適用的法規(guī)與條例要求相一致。此外，每個SOPs實施前，QC／QA部門應(yīng)確保有下列書面SOP并擺放到位： (a）建立驗證方案的程序確保各種方法及工藝達到預(yù)期目的； （b)確定完成每一工序的責(zé)任者：(c）對b項中指明的責(zé)任者進行培訓(xùn)并授予上崗證書的辦法：（d）監(jiān)督執(zhí)行所有程序主管人的職責(zé)；（e）定期進行熟練程度檢驗的方法；（f）定期考評每一程序執(zhí)行人的方法；（g）QA審計過程中考核每一程序完成情況的方法;（h)確定某一工序為關(guān)鍵及非關(guān)鍵質(zhì)控點（見附錄名詞解釋）的工序。(i)與文檔保管要求相一致的原始記錄保管制度；（3）保存所有SOPs的索引，存根副本，以及過期SOPs的檔案。(4）確保對SOPs的內(nèi)容審校以確定對其它體系或職能的影響。（5）確保每位雇員持有必需的現(xiàn)行SOPa版本，并能及時按新版本完成既定的職責(zé)。（6）確保驗證方案具有前瞻性并認真執(zhí)行和審核，提出書面驗證報告，對于已經(jīng)采用的生產(chǎn)工藝可根據(jù)積累的生產(chǎn)，檢定及質(zhì)控資料進行驗證。（7）確保SOPs的變更和修改有相應(yīng)的文件記錄，包括所修改理由。要確保對變更或更新后的方法及生產(chǎn)工藝進行驗證，保證不對本系統(tǒng)或操作過程產(chǎn)生不良影響，對SOPs的修改應(yīng)按現(xiàn)有的、在實施前經(jīng)過正式批準(zhǔn)的程序進行。(8)確保有管理QC／QA活動的SOPs，并界定QC／QA部門執(zhí)行SOP審核、批準(zhǔn)或授權(quán)的職責(zé)，在適當(dāng)?shù)那闆r下確保執(zhí)行審核、批準(zhǔn)及授權(quán)的職能。（9）確保有關(guān)的SOPs及時更新，以反映生產(chǎn)過程的改變，所有SOPs及生產(chǎn)原始記錄至少應(yīng)每年審核一次。培訓(xùn)及教育QC/QA部門應(yīng)協(xié)助制訂，審核及確保全體人員培訓(xùn)及教育方案的批準(zhǔn)[見21CFR211．25］，培訓(xùn)應(yīng)包括下列方案新雇員訓(xùn)練程序、cGMP培訓(xùn)、SOP培訓(xùn)、技術(shù)培訓(xùn)、技術(shù)監(jiān)督培訓(xùn)、行政管理培訓(xùn)、QA培訓(xùn)、計算機化系統(tǒng)培訓(xùn)以及連續(xù)教育和連續(xù)培訓(xùn)。QC/QA應(yīng)了解那些表明需要培訓(xùn)或再培訓(xùn)的因素。需要上述培訓(xùn)的信息可能來自行政監(jiān)察、認證檢查、任職考核、技術(shù)更新、差錯/事故報告及投拆意見、QA驗證以及血液機構(gòu)本身整個運轉(zhuǎn)中每個系統(tǒng)關(guān)鍵質(zhì)控點上發(fā)現(xiàn)的問題。任職考核為確保全體職員受到培訓(xùn)并能勝任指定的任務(wù)，QC/QA部門應(yīng)當(dāng)執(zhí)行正規(guī)的定期的任職考核計劃，應(yīng)考評下列幾項內(nèi)容的理論及實際知識（但不受此限）;（1）直接考查職員在常規(guī)及質(zhì)控過程中的表現(xiàn)，這些內(nèi)容可包括獻血員的篩選、樣品處理、檢驗操作、標(biāo)示及儀器維護。（2）通過審閱工作記錄、質(zhì)控記錄、預(yù)防性維護記錄及其它記錄、記載（手工及自動記錄兩種）來監(jiān)督實驗結(jié)果的記錄及報告。（3）以書面考試形式考查解決問題的技能，SOPs的知識和理論。（4）通過采用未知樣本及外源提供的資格考核樣本來評估職員的業(yè)務(wù)能力。最低錄用分數(shù)、考核表現(xiàn)及為校正不稱職而采取的補救措施都應(yīng)有文件記載并裝入人事檔案?？荚u小結(jié)有助于糾正個人或小組的工作問題。熟練程度考核熟練程度考核通常是檢定實驗室QA方案的一部分，QC／QA部門除了對熟練程度考核結(jié)果做常規(guī)審校外，還應(yīng)當(dāng)審核，評價，監(jiān)察熟練程度考核方案以確保對檢驗方法、儀器及執(zhí)行檢驗的人員進行充分評價。對血液機構(gòu)熟練程度考核過程中應(yīng)當(dāng)確保全體人員象常規(guī)檢驗一樣使用常規(guī)儀器對考核樣品進行常規(guī)檢驗。血液機構(gòu)還應(yīng)當(dāng)對備用或替代檢查方法如手工檢驗及“Stat”檢驗進行考核。檢驗程序應(yīng)確保準(zhǔn)確，可靠并能快速得到檢驗結(jié)果。主管人、行政官長及QC/QA部門應(yīng)當(dāng)審核及評價熟練程度考核結(jié)果。此外，QC/QA部門還應(yīng)當(dāng)對能鑒別特殊問題的趨向及模式的結(jié)果進行分析。應(yīng)當(dāng)有書面的計劃，在熟練程度考核本通過情況下進行補救。其它質(zhì)控規(guī)定的監(jiān)察試驗室操作方面也可能有用，包括對未知樣品及對照結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)分析，初試和復(fù)試結(jié)果的比較，以及在不同地點用不同方法對同一試驗進行比較。驗證FDA的驗證總則指南（1987年5月）提供了驗證指導(dǎo)原則，可參照以制定適用于各個機構(gòu)自身體系或生產(chǎn)過程的驗證原則。QC/QA部門應(yīng)當(dāng)確保進行充分的驗證檢查應(yīng)審查投拆意見，差錯停放及關(guān)鍵控制點上的問題，以確定是否需要重新驗證或修改驗證程序。設(shè)備設(shè)備安裝的認證是為了確信工藝設(shè)備和輔助系統(tǒng)能在規(guī)定的限度及耐力指標(biāo)內(nèi)持續(xù)正常運轉(zhuǎn)［工藝過程驗證總則指南］[1978年5月］。QC／QA部門應(yīng)確保按規(guī)定執(zhí)行設(shè)備認證，工藝驗證，并在維護后進行再驗證，以保證所有設(shè)備性能正常，應(yīng)當(dāng)審核和保存驗證檢驗結(jié)果的記錄。設(shè)備認證、驗證、維護和監(jiān)控應(yīng)當(dāng)有書面程序。此外，應(yīng)有設(shè)備監(jiān)測、校正、維護的時間安排，以確保其性能符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格要求。設(shè)備監(jiān)測程序應(yīng)包括對功能異?；驘o法校正設(shè)備的后果進行評價。生產(chǎn)用計算機系統(tǒng)屬于21CFR2ll．68606．60條例管理的儀器。差錯/事故報告、投拆意見及不良反應(yīng)QA方案應(yīng)確保有相應(yīng)操作程序，并在審核、評價、調(diào)查、糾正生產(chǎn)差錯及事故中嚴格執(zhí)行。另外，還應(yīng)有確保及時向CBER匯報影響血液制品質(zhì)量、純度、安全性的差錯和事故的報告系統(tǒng)（見21CFR600，14），QA規(guī)則應(yīng)保證對所有關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量的投拆意見進行調(diào)查，以明確該投拆意見是否與生產(chǎn)中的差錯或事故有關(guān)。調(diào)查過程應(yīng)當(dāng)包括供審查的依據(jù)，以確定投拆是否表現(xiàn)為不良反應(yīng)，獻血員或受血者的副反應(yīng)有可能威脅生命，造成終身殘疾，甚至死亡。各個程序應(yīng)保證對獻血員及受血者的副反應(yīng)進行全面調(diào)查并完全記錄備案。根據(jù)21CFR606，170b）條例，死亡事例必項向CBER報告。QC/QA部門應(yīng)保證對收回的產(chǎn)品及市場撤銷的產(chǎn)品按已建立的程序及指南處理。［見21CFR，第七節(jié)］各個程序應(yīng)保證對輸血反應(yīng)進行調(diào)查，應(yīng)當(dāng)有培訓(xùn)護理人員的方案，使他們能識別不良反應(yīng)的癥狀并做適當(dāng)?shù)奶幹?。?dāng)懷疑產(chǎn)品污染了細菌時，調(diào)查過程應(yīng)包括復(fù)查生產(chǎn)流程，可能為細菌污染時應(yīng)向采血部門報告。QA的基本要求就是將通過調(diào)查投拆意見、差錯／事故及不良反應(yīng)所獲得的知識反饋給QA體系。如果不對投拆意見、差錯／事故或不良反應(yīng)進行調(diào)查，就不可能確定并糾正導(dǎo)致問題發(fā)牛的因素，生產(chǎn)中的差錯或事故可由雇員在常規(guī)操作中發(fā)現(xiàn)或者由主管人員在復(fù)核記錄時發(fā)現(xiàn)。QC／QA部門應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)中出現(xiàn)的差錯進行審核。包括那些在產(chǎn)品分發(fā)前所發(fā)現(xiàn)的差錯，QC／QA應(yīng)當(dāng)留存差錯／事故報告的副本，并保證采取適當(dāng)?shù)淖粉櫿{(diào)查行動，應(yīng)保證落實糾正錯誤的行動。糾正錯誤的行動可包括系統(tǒng)或流程上的重新設(shè)計，重新培訓(xùn)人員，更改工藝流程。原始記錄管理QC/QA部門應(yīng)批準(zhǔn)或確保批準(zhǔn)所有的原始記錄保存系統(tǒng)（手工或自動記錄）。電子化或計算機化的原始記錄保存系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過合理的驗證（見21CFR211，68）。QA程序必須履行以確保所有完成的工作（見21CFR606，16o）有準(zhǔn)確完整的記載。審?？梢栽诓裳?、處理、質(zhì)量檢定以及貯存過程中或之后的恰當(dāng)階段進行。批號的簽發(fā)程序如21CFR606．3（C）所界定，由一單位全血制備的各種成分（例如紅細胞、血小板、血漿或冷沉淀抗血友病因子）為一批制品，具有相應(yīng)批號，這個批號通常用采血時確定的單位血液的編號，執(zhí)行QA以確保對記錄的準(zhǔn)確性，完整性及是否符合已規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)進行審核，簽發(fā)每批制品前，應(yīng)當(dāng)有一人復(fù)核與每種成分相關(guān)的各個程序的每一重要步驟[見21CFR606，100(c),211,194(a）(7)&(8）]。在此，QA應(yīng)確保對任何批次間的差異或任何不符合特定要求的批次進行全面調(diào)查。標(biāo)簽的控制程序應(yīng)與所采用的系統(tǒng)及設(shè)備要求相適應(yīng)。如果自動貼簽機出現(xiàn)了錯貼現(xiàn)象，需要嚴格控制程序，以防止此類事情發(fā)生見[21CFR211．125］。應(yīng)當(dāng)制定并執(zhí)行書面操作細則，以保證藥物使用正確的標(biāo)簽、正確標(biāo)示及使用正確的包裝材料。血液及血液成分在生產(chǎn)過程中的許多階段都要標(biāo)示，在采集時產(chǎn)品應(yīng)標(biāo)明生產(chǎn)設(shè)施預(yù)設(shè)的產(chǎn)品類型。在后續(xù)工藝階段可以標(biāo)示產(chǎn)品血型及效期．產(chǎn)品可以由一種類型轉(zhuǎn)為另一種類型（例如，新解凍血漿轉(zhuǎn)為回收血漿，全血轉(zhuǎn)為紅細胞）并重新標(biāo)示，對于由產(chǎn)品轉(zhuǎn)化而需重新標(biāo)示也應(yīng)采取同樣的控制程序，如同最初標(biāo)示一樣保存標(biāo)示記錄。在生產(chǎn)過程中，對于需要標(biāo)示的每道工序都應(yīng)實行工序控制以確保正確的標(biāo)示。完成標(biāo)示的產(chǎn)品在簽發(fā)前應(yīng)復(fù)核，對于審校最終標(biāo)示的程序應(yīng)包括復(fù)查相應(yīng)產(chǎn)品生產(chǎn)記錄，并有另外一人復(fù)驗記錄，以確保產(chǎn)品標(biāo)示無誤，內(nèi)容包括獻血員類別、血型、失效期及產(chǎn)品名稱。如果遵守了正確的標(biāo)示控制程序，可以最大限度減少標(biāo)示錯誤。質(zhì)量保證審計QA審計是對整個QA系統(tǒng)有效性進行評估的過程，應(yīng)按照書面程序定期進行綜合性審計[見21CFR211，180（e）］，綜合性審計審查的原始記錄的數(shù)量應(yīng)在統(tǒng)計學(xué)上有顯著意義，如果已經(jīng)查出質(zhì)量問題，或為了更有效地監(jiān)察某個特別重要的領(lǐng)域則需進行重點審計。但是，僅限于一個領(lǐng)域的孤立審計可能檢查不出系統(tǒng)性問題。QC／QA部門重點審計的書面細則應(yīng)有充分的靈活性，以便在不修改SOPs的前提下進行其它審計。審計程序的繁簡取決于血液機構(gòu)的大小及待核查的特殊上藝的多少。進行審計的人員應(yīng)具有豐富的知識，經(jīng)過培訓(xùn)，有實際經(jīng)驗，能發(fā)現(xiàn)待查的特殊工藝問題，審計人員或?qū)徲嬓〗M不應(yīng)負責(zé)被審計的工藝過程。如果采用外部審計計劃，則QC/QA部門應(yīng)負責(zé)保證該審計符合生產(chǎn)廠需要并與21CFR21l，180（e）規(guī)定相一致，由21CFR211，180（e）所要求的年度復(fù)查不能作為QA審計。FDA檢查時應(yīng)提供這些年度復(fù)查的記錄。應(yīng)有書的記述審計程序和結(jié)果的審計報告。審計程序應(yīng)包括有關(guān)負責(zé)人或?qū)Ｂ毴藛T及其它負責(zé)官員審查和評價審計結(jié)果的計劃，目的是保證有關(guān)負責(zé)人了解存在的問題并采取糾正行動，審計報告的保存期限與產(chǎn)品記錄要求保存的期限相一致。審計QA應(yīng)采取系統(tǒng)性途徑。附錄B表l～8列出了血液生產(chǎn)作業(yè)的主要系統(tǒng)。血液機構(gòu)作業(yè)系統(tǒng)及需要審計的內(nèi)容至少應(yīng)包括以下項目：質(zhì)量控制/質(zhì)量保證獻血員合格條件血液采集血液成分制備產(chǎn)品檢定貯存及銷售簽發(fā)制品批號計算機每個系統(tǒng)可獨立或與其它系統(tǒng)聯(lián)合發(fā)揮作用，每個系統(tǒng)的重要控制點是指那些如不能執(zhí)行或發(fā)揮正常作用時，就會影響產(chǎn)品質(zhì)量及安全性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。所謂關(guān)鍵環(huán)節(jié)就是各個重要控制點的各個步驟。QA審計應(yīng)當(dāng)評價每個系統(tǒng)的重要控制點及關(guān)鍵因素，重要控制點及有關(guān)的關(guān)鍵因素之示例見附錄B．表l～8。每個血液機構(gòu)都應(yīng)對其自身系統(tǒng)制定相應(yīng)的審計方案。附錄附錄A，21CFR210～211及600～680示例藥品的CGMP對于保證血液及血液制品的質(zhì)量都是有用的，執(zhí)行這些規(guī)范也是實際可行的，21CFR211部分的CGMP是通則，適用于所有的成品藥，也可視需要而更新。這些現(xiàn)范可使制造商有靈活性選擇最適合其產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及方法，盡管有此靈活性，制造商自己制定的工藝也必須保證達到CGMP所有的要求。如果廠商確信其變更機制可被接受，則應(yīng)申請批準(zhǔn)使用符合21CFR640，120的變更工藝，有少數(shù)嚴謹?shù)墓に嚳杉{入CGMP。“批”（lot）這一名詞用于21CFR600.3（x）中的牛物制品，這個詞在21CFR210.3（b）(10）中也做了規(guī)定，21CFR210．3（b）（2）將“批次”(batch)定義為在一個生產(chǎn)周期中根據(jù)一個生產(chǎn)指令而生產(chǎn)出來的在特定范圍內(nèi)具有同樣的質(zhì)量及特征的特定數(shù)量的藥品或其它材料。為達到GMP的要求。凡用于輸血或深加工目的而采集的一單位（aunit）全血或其每種成分既可稱之為“l(fā)ot”也可稱之為“batch”，通常可將一單位血液的檢驗作為同時待檢驗的許多其它單位血液的一部分進行。當(dāng)檢驗（或其它加工）記錄中一個記錄上出現(xiàn)不止一個單位的結(jié)果時，作為整個檢驗而并非一個批次無需在記錄上多次簽名。21CFR21O～226，600～680規(guī)范條例互為補充，不可互相替代，除非規(guī)范中另有明確說明。當(dāng)出現(xiàn)不可能遵守21CFR6OO～680200～211中的所有適用規(guī)范時，特別適用于申報藥的規(guī)范可以代替較一般的規(guī)范。下圖提供21CFR211條例及600～8OO互補條例的示例。21CFR211中的要點，成藥的CGMP提供了適用于血液及血液成分的CGMP附加標(biāo)準(zhǔn)。全血和成分血液GMP制劑CGMP（包括全血和成分血液）生物制品法規(guī)描述了對原始記錄審查、產(chǎn)品質(zhì)量控制、實驗室控制、儀器設(shè)備控制以及質(zhì)量保證控制的SOPs之內(nèi)容和要求。但未明確談及QC／QA部門,CGMP2ll部分明確規(guī)定一人或多人將負責(zé)執(zhí)行QC／QA功能（21CFR211．22）綜合審計記錄的審查可由審查有代表性產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄組成。每件投拆意見、回收產(chǎn)品及廢品必須全部審核。

211．22 （a）應(yīng)設(shè)置質(zhì)量管理部門，該部門有責(zé)任和權(quán)力批準(zhǔn)或拒絕所有的原料、藥品容器、密封材料、中間產(chǎn)品、包裝材料、標(biāo)簽、說明書和藥品，有權(quán)審查生產(chǎn)記錄，以保證不發(fā)生錯誤如果發(fā)生錯誤，保證進行充分的調(diào)查。 （C）質(zhì)量管理部門有責(zé)任批準(zhǔn)或拒絕影響藥品的組分、含量、質(zhì)量和純度的所有規(guī)程或規(guī)格（d）質(zhì)量管理部門的職責(zé)和規(guī)程應(yīng)寫成書面文字；這種書面規(guī)程必須遵照執(zhí)行。211.180（e） 這部分規(guī)定的書面記錄必須予以保留,記錄中的數(shù)據(jù)可用于評價（至少每年一次）各種藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以確定是否需要改變藥品規(guī)格、生產(chǎn)規(guī)程或檢驗規(guī)程。必須制訂進行這種評價的書面規(guī)程并遵照執(zhí)行，書面規(guī)程要包括下列規(guī)定：（1）審查每批藥品，無論是被批準(zhǔn)的或未得到批準(zhǔn)的，必要時審查與一批藥品有關(guān)的記錄。（2）審查提出的意見、藥品的收回，退回的或退工處理的藥品，及按照211，192規(guī)定對各種藥品進行調(diào)查研究。

606．100（b）制訂標(biāo)準(zhǔn)操作細則應(yīng)堅持包括所有步驟，即同種輸血、自體輸血及供進一步生產(chǎn)用的全血或成分血液的采集、加工、配型試驗、貯存及運銷。這樣的細則應(yīng)供給從事這些操作的員工，不合實際的除外

211100（a）必須制訂生產(chǎn)和工藝管理的書面規(guī)程，以保證藥品具有聲稱的組分、含量、質(zhì)量和純度。這些規(guī)程要包括本部分中的所有規(guī)定。這些書面規(guī)程，包括任何改變，要由適當(dāng)?shù)慕M織機構(gòu)起草、審查和批準(zhǔn)，并回．要經(jīng)過質(zhì)量管理部門審查和批準(zhǔn)。（b）在執(zhí)行各種生產(chǎn)和工藝管理的職責(zé)時要遵守生產(chǎn)和工藝管理的書面規(guī)程，并且在執(zhí)行時要做記錄。偏離書面規(guī)程時要進行記錄并說明理由。

606．100（c）簽發(fā)任何一批成品前，都應(yīng)復(fù)核依據(jù)相應(yīng)規(guī)程（例如600～800條款）而保存的所有有關(guān)的記錄。全部或部分復(fù)核工作可在采血、加工、配型試驗、或貯存階段的合適時間進行。對任何未能解釋的差異或達不到規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的批號要進行全面調(diào)查（包括追蹤過程及結(jié)論）并記錄歸檔。

211．192所有藥品的生產(chǎn)和檢驗記錄，包括包裝和加標(biāo)簽的記錄，在一批藥品準(zhǔn)予發(fā)放或銷售前，必須經(jīng)質(zhì)量管理部門審查批準(zhǔn)，以確定是否符合所有制訂的，批準(zhǔn)的書面規(guī)程。任何未說明原因的差異（包括理論產(chǎn)量百分率超過總生產(chǎn)和檢驗記錄中規(guī)定的最高或最低百分率）或一批藥品或藥品的任何原料不符合規(guī)格，無論這批藥品是否已經(jīng)銷售，必須進行徹底的調(diào)查研究。與不符合特定規(guī)格或特定差異可能有關(guān)聯(lián)的其它各批藥品和其它各種藥品也必須進行調(diào)查研究。調(diào)查研究必須有書面記錄，包括結(jié)論和措施。

復(fù)核記錄根據(jù)211．192條例的特殊限定；可由QC／QA部門負責(zé)進行。QC／QA部門可由QA專職的一個或數(shù)個人員組成，也可由本機構(gòu)內(nèi)履行其它職能的非專職人員組成。但是，后者對其本身工作不具有終審權(quán)。應(yīng)有在緊急情況下制品簽發(fā)辦法的SOPs。將生產(chǎn)過程記錄及實驗室檢驗記錄復(fù)核后的記錄歸檔應(yīng)包括執(zhí)行復(fù)核人員名單和簽名以及復(fù)核整個原始記錄而不是附屬于某個批次結(jié)果的復(fù)核人簽名。應(yīng)根據(jù)SOPs的要求指定復(fù)核人及制定復(fù)核的標(biāo)準(zhǔn)。211．194（a）（a）實驗室記錄包括保證符合已制訂的規(guī)格和標(biāo)準(zhǔn)的全部完整的檢驗（包括檢查和分析）的資料。(7）每個檢驗人員簽名及完成日期。（8）依照制訂的標(biāo)準(zhǔn)，由另一人員復(fù)查原始記錄的準(zhǔn)確性和完整性，復(fù)查人簽名。

211．15(a）必須制訂書面規(guī)程。規(guī)定為符合標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)格的一批藥品進行再加工的制度，并規(guī)定應(yīng)采取的措施以保證再加工的藥品符合所有確定的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格和特征，這種規(guī)程必須遵守執(zhí)行。(b）不經(jīng)質(zhì)量管理部門的審查批準(zhǔn)，不得進行再加工。

606.20（b）負責(zé)采血、加上、配型、貯存及運銷全血或成分血液的人員，無論在人數(shù)、教育程度、訓(xùn)練及經(jīng)驗，包括必要的職業(yè)訓(xùn)練等方面，都應(yīng)適當(dāng)，使他們有能力完成所承擔(dān)的任務(wù)，使成品的安全性、純度及效力達到規(guī)定的水平或應(yīng)有的水平。所有員工應(yīng)具有與職務(wù)相稱的能力，通曉他們所從事的生產(chǎn)或檢定操作，在本職工作中運用本章各項規(guī)定方面，有必要的訓(xùn)練或經(jīng)驗；有適當(dāng)?shù)闹R。

211.25（a）每位從事藥品生產(chǎn)、加工、包裝或倉貯工作的人員應(yīng)接受培訓(xùn)、教育及有實踐經(jīng)驗，完成委派的各項職務(wù)，培訓(xùn)是按照現(xiàn)行GMP（包括本章中的現(xiàn)行GMP條例和這些條例要求的成文程序）中涉及雇員的內(nèi)容。邀請合格人員指導(dǎo)，并連續(xù)多次培訓(xùn)；保證雇員熟悉現(xiàn)行GMP（cGMP）對他們的要求。（b）負責(zé)監(jiān)督藥品的生產(chǎn)、加工、包裝或倉貯工作的每一個人員，應(yīng)受教育、培訓(xùn)及有經(jīng)驗，完成委派的各項職務(wù)，以此作為提供藥品具有安全性、均一性、效價或含量、質(zhì)量及純度的保證。（C）有足夠執(zhí)行和監(jiān)督每種藥品的生產(chǎn)、加工、包裝或倉貯的合格人員。606.20（c）對制品的安全性及純度有不良影響的人員應(yīng)從全血或成分血液采集、加工、配制、貯存或運銷場所調(diào)離。FederalRegister（40FR53534，1975年11月8日）陳述，本規(guī)范的目的是將影響別人完成職責(zé)或是影響產(chǎn)品安全性和純度的人員（例如；在未采取防范措施的情況下，工作人員從檢驗區(qū)到生產(chǎn)區(qū)）調(diào)離生產(chǎn)區(qū)。

211．28（a）從事藥品生產(chǎn)、加工、包裝或倉貯的人員，應(yīng)穿著適合于其履行職責(zé)的清潔衣服。按需要，頭部、臉部、手部、臂部加外罩、防止藥物受污染。（b）人員保持良好的個人衛(wèi)生和健康。（C）未經(jīng)監(jiān)督人員充許，其他人不能進入限制進去的建筑物和設(shè)施。（d）任何人，在任何時間，明顯地表現(xiàn)出帶有影響藥品安全性和質(zhì)量的疾病或開放性損傷，應(yīng)避免接觸各種成份、藥品容器、包裝設(shè)備、密封件、中間體、直至病愈或經(jīng)醫(yī)學(xué)測定認為對藥品安全性及質(zhì)量無危害性時為止，教育所有人員，報告監(jiān)督人員對藥品有不利影響的健康情況。606.10和6O6.20條描述負責(zé)人的職責(zé)是確保上崗人員經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)并能勝任其職責(zé)。

211.34顧問為了對問題提出意見，聘請顧問。顧問應(yīng)對藥品生產(chǎn)、加工、包裝或倉貯提出建議，他們受過足夠的教育、培訓(xùn)、且有豐富的實踐經(jīng)驗。保留他們的姓名、地址、任何的顧問資格及服務(wù)形式等履歷資料。

606．40（b）描述對充分通風(fēng)的要求。211．46描述進一步詳細的通風(fēng)控制步驟。

211．46(b）提供足能控制空氣正壓、微生物、塵土、濕度和溫度的設(shè)備、適應(yīng)藥品生產(chǎn)、加工和貯存之需要。（C）空氣過濾系統(tǒng)，包括預(yù)過濾器和微粒物質(zhì)空氣過濾器。空氣經(jīng)過濾才送至生產(chǎn)區(qū)，如果空氣是再循環(huán)到生產(chǎn)區(qū)，應(yīng)測量塵埃含量，控制從生產(chǎn)區(qū)帶來之塵埃。在生產(chǎn)區(qū)，生產(chǎn)中發(fā)生空氣污染，應(yīng)以排氣系統(tǒng)或其他系統(tǒng)充分抽出空氣，控制污染。

211．48（a）在持續(xù)正壓下，應(yīng)對藥品無污染的管道系統(tǒng)內(nèi)供應(yīng)飲用水。飲用水應(yīng)符合環(huán)境保護機構(gòu)制訂的“基本飲用水條件”標(biāo)準(zhǔn)（40CFR141部分）。不符合該標(biāo)準(zhǔn)的水。不許進入水系統(tǒng)。（b）排水設(shè)備應(yīng)有足夠的大小，可直接連接排水管及安裝防止虹吸倒流的空氣破壞設(shè)備或其他機械設(shè)備。[43FR45077，1978年9月29日，修正于48FRll426，1983年3月18日］。21CFR606．40（c）應(yīng)為工作人員安裝充足的清潔方便的洗手裝置。提供適當(dāng)?shù)南礈煸O(shè)備；包括熱、冷水、肥皂、清潔劑、空氣干燥器或?qū)Ｓ妹砑耙走M入的清潔廁所設(shè)備。

211.68（a）用于藥品生產(chǎn)、加工、包裝和貯存的自動化、機械化或電子設(shè)備，包括計算機或其他類型的設(shè)備。按慣例，對其設(shè)計之成文條款作標(biāo)定、檢查或核對，保證其工作性能良好。保留檢查、標(biāo)定、核對等文字記錄。(b）對保障重要生產(chǎn)變化的計算機或有關(guān)系統(tǒng)進行操作培訓(xùn)，操作記錄或其他記錄只能由被認可的人員制訂。向計算機或有關(guān)系統(tǒng)輸入或從中輸出的各種方案，其他記錄或資料，應(yīng)該查其準(zhǔn)確性，輸入計算機或有關(guān)系統(tǒng)內(nèi)的檔案資料，除與實驗室共同分析計算的結(jié)果可消除外，其他的應(yīng)保留。文字記錄與相應(yīng)的證明資料一起保存。事先設(shè)計好的硬件復(fù)制品或多種選擇系統(tǒng)，如復(fù)印件、磁帶或微型膠卷等，保證其支持資料正確，可靠及完整，出現(xiàn)資料改動、非人為消除或遺失時，應(yīng)維修。

606．40（d）提供安全衛(wèi)生的處理設(shè)備，用預(yù)處理（1）全血或成分血液采集、加工及配型試驗過程中形成的垃圾及用過的紙制品（2）不適于應(yīng)用或運銷的全血或成分血液。211．56(a）所有用作藥品生產(chǎn)、加工、包裝及貯存的廠房應(yīng)保持清潔、衛(wèi)生的環(huán)境、且不受咽齒動物、鳥類、昆蟲及其他害蟲侵擾（實驗動物除外）。垃圾和有機廢料，定時以衛(wèi)生的方法控制與處理。606．60(a）采血、加工、配型試驗、貯存及運銷全血或成分血液用的設(shè)備應(yīng)保持清潔、有秩序，其放置位置應(yīng)便于清潔及保養(yǎng)。設(shè)備應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程定期進行檢查、標(biāo)化及校正。設(shè)備的設(shè)計應(yīng)符合本章有關(guān)全血及成分血液用設(shè)備的正式規(guī)定。606．100（b）（15）要求SOPs應(yīng)包括對儀器設(shè)備的維護及校準(zhǔn)的及程序。

211．67(b）制訂藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存設(shè)備（包括用具）的清潔和保養(yǎng)文字程序并且執(zhí)行。這些程序包括，但不一定限于以下內(nèi)容：（1）分配清潔、保養(yǎng)任務(wù)。（2）保養(yǎng)和清潔細目一覽表，包括消毒一覽表。（3）詳細說明用于清潔和保養(yǎng)的設(shè)備、物品和方法。拆卸和裝配設(shè)備的方法必須保證適合清潔和保養(yǎng)的要求。（4）除去或擦去前批遺留物的鑒定。（5）已清除了污染的清潔設(shè)備的保護。（6）使用前檢查清潔的設(shè)備。（C）保留保養(yǎng)、清潔、消毒的記錄，按211．180及211．182的說明檢查。211．105（b）（b）一種藥品每批生產(chǎn)使用的主要設(shè)備，以一鑒別性識別號或代號加以識別，此鑒別號或代號記錄在該批產(chǎn)品的記錄上。若生產(chǎn)中只使用一種特殊型號的設(shè)備，可用該設(shè)備名字代替鑒別性識別號或代號。606．100(b）（16）要求有書面的SOPs，內(nèi)容包括貼標(biāo)示程序后避免標(biāo)簽混淆的保障措施。606．120（b）貼標(biāo)簽操作應(yīng)進行下列控制：（l）收到標(biāo)簽時，應(yīng)按已批準(zhǔn)的最后副本復(fù)查及校對，在制品的品種及標(biāo)簽的內(nèi)容上保證與已批準(zhǔn)的副本準(zhǔn)確一致。

211．122(a）制訂詳述標(biāo)簽和包裝材料的接收、鑒別、貯存、裝卸、取樣檢驗的程序，并遵循這些成文程序。在接收、用于藥品包裝和貼標(biāo)簽前，有代表性地對其取樣與檢驗。(b）符合成文規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)簽和包裝材料，可批準(zhǔn)發(fā)放使用，不符合規(guī)格者，不得用于生產(chǎn)。（C）接收每批不同的標(biāo)簽和包裝材料，均須簽收、測試、無論是接收或拒收、須保留其記錄。

606.100（b）（16）見上述606．120（b）（2）不同制品的每一種標(biāo)簽的保存及管理，應(yīng)避免混淆，廢標(biāo)簽應(yīng)銷毀。（3）在貼標(biāo)簽程序中應(yīng)有必要的全面核對措施，對特殊標(biāo)示程序及標(biāo)示設(shè)備應(yīng)有相應(yīng)的控制程序。如果自動標(biāo)示設(shè)備仍然使用前一生產(chǎn)階段的標(biāo)示內(nèi)容。從而可能造成下一階段的標(biāo)示出現(xiàn)差錯時，應(yīng)采取相應(yīng)的措施防止出現(xiàn)此類情況。包裝見606．65（a），無熱原容器見60665（b），外觀檢查見606.100（b）（13）。由單位血液追查獻血員的程序及成品容器見6402（C）211．125標(biāo)簽的發(fā)放(a）嚴格控制已發(fā)放的，用于藥品的標(biāo)簽。(b）已發(fā)放的一批標(biāo)簽材料，須認真檢查其均一性，應(yīng)與一批或單批生產(chǎn)記錄中說明的標(biāo)簽一致。（C）核對發(fā)放的，已使用的及回收的標(biāo)簽，若發(fā)現(xiàn)成品數(shù)量與發(fā)出的標(biāo)簽數(shù)量不符，差額超出根據(jù)歷史水平先前定下的數(shù)量范圍，則需對這些偏差做出評估，按照211.192要求調(diào)查原因。（d）超出有關(guān)批號或控制號的標(biāo)簽，全部應(yīng)毀。（e）回收的標(biāo)簽，如保留應(yīng)加上證明標(biāo)志貯存，防止混淆。（f）制訂發(fā)放標(biāo)簽的詳細控制程序，并遵循。211.130包裝和標(biāo)簽操作設(shè)計保證標(biāo)簽，標(biāo)示及包裝材料正確用于藥品的程序,并遵循。這些程序結(jié)合下列特點：(a）預(yù)防混合和由物理的或其他操作空間物質(zhì)引起的交叉感染。(b）帶批號或控制號藥品的鑒別。允許檢查該批藥品的制造和控制歷史。（C）包裝工作開展前；檢查包裝和標(biāo)簽材料的適用性和正確性，且這些檢驗所提供的證明文件應(yīng)符合批生產(chǎn)記錄。（d）使用前，立即檢查包裝和貼標(biāo)簽設(shè)備，保證所有藥品離開先前的操作，同時移開不適用于隨后操作的包裝和標(biāo)簽材料，檢查結(jié)果以批生產(chǎn)記錄形式提供證明文件。211．134藥品檢查（a）已包裝和貼標(biāo)簽的產(chǎn)品，在結(jié)束工作時，應(yīng)檢查，保證本批容器和包裝的標(biāo)簽正確無誤。(b）操作結(jié)束時，每組收集一個代表性樣品，同時檢查標(biāo)簽。（C）檢查結(jié)果記錄在該批的生產(chǎn)或控制記錄中。606．40（a）（4）初次血清學(xué)試驗結(jié)果可疑，在重試前；于指定位置貯存待檢全血或血液成分。606．40(a)（6）用于隔離貯存、管理、處理不適合應(yīng)用的制品及試劑。211．142制訂和遵循藥品入庫程序、包括：（a）藥品發(fā)放前，由質(zhì)量控制部門待檢。（b）藥品在適當(dāng)?shù)臏囟?、濕度和光線下貯存，不影響藥品的均一性，效價或含量，質(zhì)量及純度等。

血液、血液成分和進一步加工產(chǎn)品的規(guī)格和標(biāo)準(zhǔn)見600s．606．140實驗室檢定程序應(yīng)包括：（a）實驗室科學(xué)可靠，有適宜的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)及試驗檢查細則；以保證全血及成分血液的安全、純度、效力及效果；(b）為了監(jiān)控實驗室檢定操作及儀器可靠性、準(zhǔn)確性及精密度，應(yīng)有適當(dāng)?shù)囊?guī)定。（C）充分鑒別及管理檢定樣品，使樣品與特定的待檢制品單位相聯(lián)系；或與其供血者、或與特定的受血者相聯(lián)系；606.60（2）儀器的檢查、標(biāo)化及校正應(yīng)達到下達次數(shù)，但不限于此……

211．160（a）按本部門的要求，制訂規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法、試驗程序或其他實驗室控制機制，包括上述內(nèi)容的修改，由有關(guān)部門起草和復(fù)查，并經(jīng)質(zhì)量控制部門批準(zhǔn)，遵守本部門中各要求，在實施時，提供證明文件，任何對成文的規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法、試驗程序或其他實驗室控制機制的改動，應(yīng)作記錄，并提供證明這些改動是正確的。（b）實驗室控制的內(nèi)容、包括科學(xué)地制訂完善、合理的規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法及為保證各種成分、藥品容器、密封件、中間體、標(biāo)簽和藥品符合均一性、效價和含量、質(zhì)量與純度標(biāo)準(zhǔn)而設(shè)計的檢驗程序。實驗室控制包括：(1）根據(jù)接收的成文規(guī)格、測定用于藥品生產(chǎn)加工、包裝及貯存的每裝貨量中的每批的成份、藥品容器、密封件和標(biāo)簽。保證它們符合制定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、此規(guī)格包括使用的取樣和檢驗程序說明，樣品有代表性及經(jīng)適當(dāng)鑒別。這些程序亦要求對任何變質(zhì)的成分、藥品容器或密封件作重復(fù)檢驗。（4）若儀器、設(shè)備、量具和記錄裝置的準(zhǔn)確度和／或精密度范圍不符，按照制訂的成文方案。包含具體說明書，一覽表，準(zhǔn)確度和精確度范圍及治療作用條款，在適當(dāng)時間間隔內(nèi)，對這些儀器、設(shè)備進行標(biāo)定。不符合已制定規(guī)格的儀器、設(shè)備，不能使用。產(chǎn)品的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)是指對要求或建議的病毒標(biāo)志物檢查質(zhì)量控制檢定以及與血液機構(gòu)自身的SOPs列出的試驗要求結(jié)合在一起的其它試驗檢查。合格標(biāo)準(zhǔn)由產(chǎn)品規(guī)格確定。

211．165（a）發(fā)放前，每批藥品須經(jīng)實驗室測定，保證其符合藥品的最終規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，包括特性和活性成分的含量。對有效期短的，需無菌和／或熱原試驗的放射藥物特殊批號，可在上述試驗完成前發(fā)放。規(guī)定盡快完成試驗。（d）對質(zhì)量控制部門的取樣和檢驗的接收標(biāo)準(zhǔn)是滿足保證那些藥品批號符合各自的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計學(xué)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)是批準(zhǔn)和發(fā)放藥品的條件，此統(tǒng)計學(xué)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)包括適當(dāng)?shù)慕邮账胶停蜻m當(dāng)?shù)木苁账?。（e）證實和提供文件，證明經(jīng)嚴格使用的檢驗方法的準(zhǔn)確性、靈敏性、特異性和重復(fù)性。此驗證和證明，可按照211.194(a）(2)項完成。（f）不符合制訂的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格和其他有關(guān)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的藥品，應(yīng)拒收，但可返工。待返工的藥品，在接收和應(yīng)用前，須符合標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格和其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

606．120（a）（1）收到標(biāo)簽時與樣本標(biāo)簽核對，保證收到的標(biāo)簽特性,內(nèi)容準(zhǔn)確無誤，與樣本標(biāo)簽完全一致。606.160（b）（20）（v）提供保存貼標(biāo)簽的記錄，包括負責(zé)人的簽名。211.184(d）按211．122（C）和211.130（C）制訂的規(guī)定，檢查或復(fù)查標(biāo)簽和貼簽所提供的文件。

生產(chǎn)和質(zhì)控主記錄應(yīng)包括211．186（a）項要求的簽名

211.186（a）保證批與批間的一致性，制備各批藥品的主要生產(chǎn)和控制記錄（包括各批的量）、由一個人填寫日期和簽名（全名；手簽）。由另一人單獨核買。填寫日期和簽名，此主要生產(chǎn)和控制記錄的制備，由一文字加以說明，并要遵循。606.160（a）（6）描述了關(guān)于保存記錄的要求，對血液及血液成分批次產(chǎn)品的記錄不要求都記入同一記錄內(nèi)。生產(chǎn)過程中的每個重要步驟的記錄應(yīng)易于查找。

211．188每批生產(chǎn)的藥品有批的生產(chǎn)和控制記錄，包括每批有關(guān)生產(chǎn)和控制的完整資料。這些記錄包括：（a)適當(dāng)?shù)闹饕a(chǎn)或控制記錄、復(fù)查、注明的日期及簽名的準(zhǔn)確復(fù)制件。(b）完成本批的生產(chǎn)、加工、包裝、貯存中各項重要措施項提供的資料，包括：(1）日期。（2）使用的重要設(shè)備和生產(chǎn)線的特性。(3）每批使用的成品或中間體的具體鑒別。（4）加工過程中使用的成份的重量和容量。（5）加工過程和實驗室控制結(jié)果。（6）使用前、后，包裝和貼標(biāo)簽地區(qū)的檢查。(7）在適當(dāng)加工階段，實際產(chǎn)量的說明和理論百分數(shù)的說明。（8）完整的標(biāo)簽控制記錄，包括全部使用的標(biāo)簽樣本或復(fù)制件。（9）藥品容器和密封件的說明。（10）已經(jīng)完成的取樣;（11)生產(chǎn)中、執(zhí)行和直接監(jiān)督或復(fù)查各個重要過程的人員身份證明。(12)對任何的調(diào)查，按211.192進行。（13）檢查結(jié)果，按211.134處理。

606.170對于因每批次血液或血液制品的采血或輸血而涉及到產(chǎn)生不良反應(yīng)的任何投訴報告均應(yīng)記錄保存。對每個不良反應(yīng)報告都應(yīng)全面調(diào)查，對不良反應(yīng)應(yīng)寫出書面的調(diào)查報告，包括結(jié)論及調(diào)查過程，并由采血或輸血部門將其做為該批成品記錄的一部分歸檔保存。當(dāng)確定是由產(chǎn)品的問題引起輸血反應(yīng)時，所有此類書面報告的復(fù)印件都應(yīng)送交生產(chǎn)或采血部門并歸檔保存。(b）當(dāng)證實采血或輸血的并發(fā)癥是致命性反應(yīng)時，應(yīng)以電話或電報盡早通知生物制品評價及研究中心所屬辦公室主任；當(dāng)出現(xiàn)獻血員反應(yīng)事件時，由當(dāng)事的采血部門；或者發(fā)生輸血反應(yīng)時由執(zhí)行配型試驗的部門于死亡發(fā)生后7天內(nèi)向生物制品評價及研究中心辦公室主任提出書面調(diào)查報告。

211．198（a）制訂和遵循用于說明處理與藥品有關(guān)的全部文字和口頭投訴的成文程序，此程序包括經(jīng)質(zhì)量控制部門復(fù)查這一條款。任一投訴中，藥品有任一項不符合其規(guī)格的可能性，則根據(jù)211．192，對該藥品進行測定，作一調(diào)查。這些程序還應(yīng)包括復(fù)查條款，檢查此投訴是否再出現(xiàn)嚴重的和意外的不良藥品反應(yīng)。根據(jù)本章310.305，不良反應(yīng)須向FDA報告。(b）每個投訴的文字記錄保存在藥品專用檔案內(nèi)，與該藥品投訴有關(guān)的檔案，保存在生產(chǎn)、加工或包裝該藥的企業(yè)中，若存放于別的地方會更有利于檢查，則可在那里保存。涉及一藥品的文字記錄，從該品的有效期滿計，保存一年以上或從收到投訴日期計，保存一年，不管哪個較長，由時間較長者決定。在某些缺少有效期的非處方藥品的情況下，由于它們符合211．137中的免除條例，故這些文字記錄的保存時間應(yīng)是從該藥品銷售后三年。（1）投訴文字記錄包括如下資料：發(fā)現(xiàn)地方、藥品名稱、含量或效價、批號、投訴者姓名、投訴性質(zhì)及投訴答復(fù)等。（2）執(zhí)行2ll．192中的調(diào)查，報告包括此調(diào)查和跟蹤中的發(fā)展。調(diào)查報告記錄或其復(fù)印件，根據(jù)211．180（C），保存在作該調(diào)查的企業(yè)中。（3）若沒有執(zhí)行211．192中的調(diào)查。此文字報告應(yīng)包括沒必要調(diào)查的原因和負責(zé)此檢查的負責(zé)人姓名。［43FR45077．1978年9月29日，修正51FR24479，1986年7月3日］。附錄B關(guān)于系統(tǒng)表格表1質(zhì)量保證重要控制點：QC/QA部門與生產(chǎn)部門分開關(guān)鍵因素：目標(biāo)／政策產(chǎn)品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)／驗證標(biāo)準(zhǔn)操作細則崗位／職員QA、CGMP培訓(xùn)任職考核/熟練程度考核遵守CGMP重要控制點：質(zhì)量控制關(guān)鍵因素：產(chǎn)品檢驗儀器設(shè)備檢驗試劑檢驗重要控制點：QA審計關(guān)鍵因素：獨立和集體工作系統(tǒng)限定范圍預(yù)警水平/行動水平書面審計報告評價報告／資料分析信息反饋糾正行動／追蹤調(diào)查重要控制點：投訴／產(chǎn)品缺陷/不良反應(yīng)評價報告關(guān)鍵因素：評價程序，包括因果差錯和事故報告實驗室差錯報告獻血員招回（獻血后資料）使用者投訴輸血后疾病/其他不良反應(yīng)適時評價追蹤調(diào)查/問題的解決重要控制點：信息流關(guān)鍵因素：定期審查廠家的要求，有關(guān)“修改”的審查及將其納入SOP的生產(chǎn)指令頒布新SOPs廢除舊SOPs的程序。向?qū)嶋H使用者提供新修改的內(nèi)容，包括所有換班/輔助人員FDA致有關(guān)人員的信函。管理人員準(zhǔn)確/及時收到信息重要控制點：儀器設(shè)備保養(yǎng)／維修關(guān)鍵因素：認證/驗收試驗預(yù)防性維護常規(guī)／定期保養(yǎng)保養(yǎng)記錄維修后認證／驗證維修記錄表2獻血員合格標(biāo)準(zhǔn)重要控制點：獻血員征集關(guān)鍵因素：教育重要控制點：獻血員注冊關(guān)鍵因素：獻血員提供的準(zhǔn)確資料輸入檔案的準(zhǔn)確資料持卡人查用／永久有效防止已知不合格獻血員獻血的辦法（例如在注冊時或發(fā)現(xiàn)后立即延緩獻血員注冊）重要控制點：獻血員篩選關(guān)鍵因素：保密有效溝通堅持所有健康史及篩選指標(biāo)儀器／試劑獻血員同意書質(zhì)量控制記錄審核愛滋病教育／高危行為問題獻血員醫(yī)學(xué)史／獻血員體檢保密部門剔除（如果實行）重要控制點：獻血員的認可關(guān)鍵因素：認可標(biāo)準(zhǔn)授權(quán)者文件／主管人員認可重要控制點：獻血員延緩注冊（DDR）關(guān)鍵因素：準(zhǔn)確信息／陽性鑒定獻血員暫緩注冊，或采血后但未進一步處理前應(yīng)延緩注冊咨詢。解決分歧意見更改信息加入／刪除信息查出及解決重復(fù)的信息傳遞信息審查記錄資料評估永久或臨時狀況資料檢索重要控制點：獻血員延緩獻血關(guān)鍵因素：通知獻血員／衛(wèi)生當(dāng)局復(fù)查咨詢教育再認可步驟表3采血重要控制點：血液、血液成分、原料血漿采集關(guān)鍵因素：確認獻血員、血液容器、小樣、血液成分、記錄驗證獻血員與血液容器、小樣、血液成分、記錄相一致采血部門（手臂）的處理設(shè)備／供應(yīng)物／IV溶液采血裝置／容量類型獻血員不良反應(yīng)過量出血／出血不足產(chǎn)品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)自動采血收集多種血液成分保留成分的容積／還輸給獻血員容積物料故障程度差錯記錄審核重要控制點：獻血員免疫方案關(guān)鍵因素：抗原的安全性、純度及效力抗原選擇、接種/方案/劑量獻血員抗體產(chǎn)生及評價標(biāo)示可用／廢品的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格低滴度及其它不合格產(chǎn)品的廢棄處理獻血員醫(yī)史審核不良反應(yīng)產(chǎn)品記錄審核表4血液成分加工重要控制點：血液成分制備關(guān)鍵因素：血液制品原料合格標(biāo)準(zhǔn)（例如延長采血時間，合格的獻血員等）制備時間／溫度/設(shè)備／重量或體積規(guī)定失效日期抗凝劑／添加溶液/容器無菌連接裝置/合并裝置／其它裝置記錄審核質(zhì)量控制（包括取樣量）所有產(chǎn)品的處置運輸、保存濕度離心條件人員／設(shè)備標(biāo)示重要控制點：手工標(biāo)示關(guān)鍵因素：使用前驗收標(biāo)簽產(chǎn)品的失效日期標(biāo)簽正確標(biāo)示的核實標(biāo)示記錄重要控制點：計算機控制標(biāo)示關(guān)鍵因素：豎條編碼（條形碼）標(biāo)簽控制，前后協(xié)調(diào)在線打印裝置根據(jù)需要／批次打印重要控制點：待檢關(guān)鍵因素：保存未檢定，正在復(fù)試有生物危害，不合標(biāo)準(zhǔn)，不適用于輸血自體、定向（directed)產(chǎn)品的位置加工記錄審核/第二人審核消毀或其它處置／記錄設(shè)備重要控制點：無菌連接采血裝置關(guān)鍵因素：焊接完整導(dǎo)管系統(tǒng)表5產(chǎn)品檢驗/相容性重要控制點：樣品關(guān)鍵因素：查驗／采集/標(biāo)示完整性（稀釋、污染）查找丟失樣品/樣品次序廠家的說明/血清或血漿貯存時間及溫度記錄／樣品獲取運輸條件/轉(zhuǎn)運時間樣品保留處理重要控制點：試劑關(guān)鍵因素：接受記錄／運輸條件檢驗前驗收批號／未檢材料的待檢貯藏條件及記錄廠家的使用說明質(zhì)控檢驗/每日進行/驗收新入庫試劑內(nèi)控檢驗的使用／穩(wěn)定性／重復(fù)性記錄差錯或問題/向廠家報告重要控制點：設(shè)備（在某些情況下包括軟件）關(guān)鍵因素：用途／設(shè)計兩表面間相容性（如適當(dāng)）認證及校正維修、保養(yǎng)人員培訓(xùn)／新設(shè)備介紹驗證平行測試質(zhì)控記錄備用程序記錄問題并向FDA報告重要控制點：實驗室檢驗關(guān)鍵因素：樣品標(biāo)示／有序放置/完整性試劑盒控制／數(shù)據(jù)計算/說明反應(yīng)性／陽性檢驗結(jié)果／確認試驗試驗不成立／問題復(fù)試／檢驗結(jié)果檢驗中斷／啟動/關(guān)機／其它方法查找丟失的試驗結(jié)果記錄QA在簽發(fā)檢驗結(jié)果中的作用培訓(xùn)/任職考核熟練程度考核表6簽發(fā)產(chǎn)品批重要控制點：驗證標(biāo)簽內(nèi)容關(guān)鍵因素：記錄審核：無論是要求或建議的全部檢驗均應(yīng)依據(jù)SOP及廠家的說明進行，并結(jié)果符合簽發(fā)要求。記錄審核：完成全部質(zhì)控，而且結(jié)果應(yīng)在可接受的范圍內(nèi)。記錄審核：簽發(fā)每種成分前審查所有生產(chǎn)記錄并經(jīng)專職負責(zé)人批準(zhǔn)。記錄審核：標(biāo)明正確的失效日期，所有審核記錄歸檔。重要控制點：獻血員適合條件關(guān)鍵因素：記錄審核延遲注冊表7貯藏及分發(fā)重要控制點：產(chǎn)品貯藏關(guān)鍵因素：產(chǎn)品位置／地點／次序待進一步加工的產(chǎn)品待檢（physicalVSComPuter）末檢，正在重試，生物危害，不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，不適于輸血，自體，定向產(chǎn)品供分發(fā)的產(chǎn)品供交叉配血的產(chǎn)品設(shè)備溫度警報系統(tǒng)記錄審核重要控制點：銷售關(guān)鍵因素：記錄審核失效日期外觀檢查包裝/目的地運輸容器驗證運輸溫度記錄表8系統(tǒng)計算機重要控制點：文件關(guān)鍵因素：硬件一列出設(shè)備，安裝日期，序列號，保養(yǎng)記錄，電學(xué)及環(huán)境要求，安裝說明，保養(yǎng)日程表及程序清單軟件一列出程序，程序總描述，程序之間相互作用研制、修改、文檔、檢驗計劃、檢驗審核及評價的清單執(zhí)行日期部件及系統(tǒng)驗證人員／SOPs培訓(xùn)計劃，大綱及文件重要控制點：計算機系統(tǒng)的檢驗關(guān)鍵因素：研制及維持檢測數(shù)據(jù)庫／檢驗計算（SOPs）研制及維持包括正常、異常、臨界、應(yīng)力及不合格檢驗等情況。執(zhí)行檢驗及記錄結(jié)果平行檢驗明確及記載檢驗程序的評價