【中文】E11A：兒科外推（草案）

國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會

ICH協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則

兒科外推

E11A

草案

于2022年4月4日簽署

目前正在征求公眾意見

在1CH進程的第2階段,根據(jù)國家或地區(qū)程序，ICH專家工作組

商定的共識性草案或指導(dǎo)原則,由1CH大會轉(zhuǎn)交給1CH的地區(qū)監(jiān)管

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E11A

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E11A由ICH大會成員在第2酚段簽署并2022年4月4日

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ICH協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則

兒科外推

E11A

ICH共識指導(dǎo)原則

目錄

1.弓I言..................................................5

1.1本指導(dǎo)原則的目的...................................5

1.2背景................................................5

1.3范圍................................................6

1.4一般概念...........................................7

2.兒科外推框架..........................................8

3.兒科外推概念.........................................10

3.1疾病相似性.........................................11

3.1.1評價疾病相似性時應(yīng)考慮的因素.................n

3.2藥物（藥理學(xué)）相似性..............................14

3.3治療反應(yīng)的相似性..................................15

3.3.1評價治療反應(yīng)的相似性時應(yīng)考慮的因素...........15

3.4現(xiàn)有數(shù)據(jù)的來源和類型..............................17

3.5外推概念中的安全性考慮因素........................20

3.5.1安全性外推....................................20

3.5.2其他安全性考慮因素.......................................................22

3.6整合證據(jù)并制定兒科外推概念.......................23

3

3.7兒科外推概念的描述..............................26

4.兒科外推計劃......................................26

4.1劑量選擇........................................27

4.1.1何時應(yīng)收集劑量范圍數(shù)據(jù)?......................28

4.1.2使用生物標(biāo)志物...............................29

4.1.3劑量選擇情景.................................29

4.1.4其他考慮......................................34

4.2模型引導(dǎo)的方法..................................35

4.3有效性研究......................................37

4.3.1單組有效性研究...............................37

4.3.2外部對照研究.................................37

4.3.3同期對照有效性研究...........................38

4.3.4納入外部數(shù)據(jù).................................39

4.3.5量化使用參考數(shù)據(jù)的影響.......................39

4.3.6兒科試驗的描述和依據(jù).........................41

437分析、報告和解釋.............................41

5.其他兒科外推計劃考慮..............................44

5.1安全性計劃.....................................44

5.2將青少年納入成人試驗...........................44

4

11.引言

2

31.1本指導(dǎo)原則的目的

4本指導(dǎo)原則旨在為使用兒科外推提供建議并促進國際協(xié)調(diào)，以

5支持兒科藥物的研發(fā)和許可。兒科外推法的協(xié)調(diào)應(yīng)降低不同地區(qū)出

6現(xiàn)明顯差異的可能性。重要的是，協(xié)調(diào)還應(yīng)減少兒科人群暴露于不

7必要的臨床試驗，并促進在全球范圍內(nèi)更及時地獲得兒科藥物。

8

91.2背景

10不同的監(jiān)管機構(gòu)先前已發(fā)布了討論兒科外推的區(qū)域性指導(dǎo)原

11則。ICHEll（Rl）指導(dǎo)原則將兒科外推定義為“一種提供藥物在兒

12科人群中安全性、有效性證據(jù)的方法，其前提是假設(shè)兒科［目標(biāo)］人

13群和參照人群（成人或其他兒科人群）的疾病1進程和藥品的預(yù)期

14治療反應(yīng)足夠相似。”兒科外推可以根據(jù)對兩個人群的疾病和治療

15反應(yīng)的相關(guān)相似性評估，將關(guān)于參照人群的已知情況（如有效性、

16安全性和/或給藥方案）擴展至目標(biāo)人群。

17

18長期以來，安全性外推通常被視為不可接受。然而，我們對參

19照人群和目標(biāo)人群在安全性方面的相似性和差異性的理解已經(jīng)發(fā)生

1在本文件中，“疾病”包括“疾病”和“癥狀”

5

20了變化。如ICHEll(Rl)指導(dǎo)原則所述，使用參照人群中生成的數(shù)

21據(jù)來定義需要在目標(biāo)人群中收集的數(shù)據(jù)范圍和程度的原則也適用于

22生成安全性數(shù)據(jù)(見第3.5節(jié))。

23

24本指導(dǎo)原則旨在補充和擴展ICHEll(Rl),為使用兒科外推以

25優(yōu)化兒科藥物研發(fā)提供更全面的框架。本指導(dǎo)原則提供了一份藍

26圖，以幫助藥物研發(fā)人員和監(jiān)管機構(gòu)了解兒科外推的應(yīng)用程度，以

27及解決支持在兒科人群中安全有效用藥的知識缺口所需收集的信

28息。

29

301.3范圍

31本指導(dǎo)原則為使用外推法作為支持兒科藥物研發(fā)的工具提供了

32一個框架，該框架包括一個了解現(xiàn)有可用信息的迭代過程，指導(dǎo)研

33發(fā)所需的信息缺口，以及在需要時生成額外的信息以支持兒科藥物

34研發(fā)外推法的方法。本指導(dǎo)原則推薦了評估影響參照人群和兒科目

35標(biāo)人群之間疾病和治療反應(yīng)相似性確定的因素相關(guān)方法。止匕外，還

36討論了疾病特征、藥物藥理學(xué)和治療反應(yīng)如何影響這種確定。

37

38本指導(dǎo)原則討論了如何利用統(tǒng)計和其他定量工具(如建模和模

39擬)來填補知識缺口。本指導(dǎo)原則并非旨在全面列出數(shù)據(jù)外推在兒

40科藥物研發(fā)中發(fā)揮重要作用的所有情況，但它確實解釋了如何實際

41應(yīng)用兒科外推來支持產(chǎn)品在兒科人群中的安全性和有效性。本指導(dǎo)

42原則并未討論其他類型的“外推”-例如，應(yīng)參考ICHE5指導(dǎo)原則

6

43中關(guān)于“橋接研究”的概念，以利用一個地區(qū)的國外臨床數(shù)據(jù)外推

44至另一個地區(qū)的人群，作為藥物注冊的基礎(chǔ)。盡管本指導(dǎo)原則中提

45到或解釋了一些定量策略，但這并不意味著它是一個全面的說明指

46南。本指導(dǎo)原則預(yù)計對臨床試驗開發(fā)中所用定量方法的作用進行了

47一些基本說明。

48

491.4一般概念

50使用兒科外推可確保兒童僅在必要時參與臨床試驗，以進一步

51了解藥品在兒童中的使用情況。根據(jù)ICHEll(Rl),需要有充分的

52預(yù)期臨床獲益以證明讓兒童暴露于研究藥物的風(fēng)險合理性。當(dāng)監(jiān)管

53機構(gòu)要求將兒科研究作為成人驅(qū)動藥物研發(fā)的一部分時，其理論依

54據(jù)可隱含地假設(shè)參照人群和目標(biāo)(在本例中為兒科)人群之間存在

55一定程度的相似性。因此，對于與成人疾病相關(guān)的疾病，兒科項目

56納入一定程度的兒科外推或許是合適的。

57

58在ICHEll(Rl)對兒科外推的定義中，“足夠相似”可能意味

59著兒科外推必須超過閾值才能被監(jiān)管機構(gòu)所接受。然而，目標(biāo)人群

60和參照人群之間的疾病進程和預(yù)期治療反應(yīng)是否足夠相似并不僅僅

61是一個“是或否”的問題。因此，本指南并未使用離散類別(如全

62部、部分或無)來描述兒科外推的不同方法，而是采用有利于根據(jù)

63現(xiàn)有數(shù)據(jù)的評估來確定可解決剩余不確定性的臨床試驗設(shè)計。本指

64導(dǎo)原則中對外推法使用的討論反映了可能存在差異性/相似性連續(xù)

65體。支持外推至目標(biāo)兒科人群的數(shù)據(jù)可能存在不確定性。外推法應(yīng)

7

66解決這些不確定性，利用臨床判斷來確定可接受的不確定性容許水

67平（見圖1）。試驗設(shè)計的選擇將取決于需要解決的不確定性水

68平。

69

70圖1：兒科外推法

兒科外推概念

參照人群和目標(biāo)兒科人群之間的疾病和治療反應(yīng)相似性

不同的疾病和/或治療反應(yīng)相同的疾病和/或治療反應(yīng)

/支持相似性的證據(jù)

無數(shù)據(jù)/巨大知識缺口高質(zhì)量數(shù)據(jù)/高置信度

數(shù)據(jù)類型：臨床試驗數(shù)據(jù)；非臨床數(shù)據(jù)；真實世界數(shù)據(jù)；其他來源

兒科外推計劃

，潛在研究設(shè)計k

橋接生物標(biāo)志物；其他反應(yīng)標(biāo)志物；貝葉暴露量匹配；入組成人

充分良好的對照斯策略；“改良”的頻率論方法；單臂試驗或參與和成人試驗

試驗PK/PD研究同時進行的試驗

72

732.兒科外推框架

74外推框架由三部分組成：制定兒科外推概念；創(chuàng)建并執(zhí)行兒科

75外推計劃（見圖2）。

76

77第一步是制定兒科外推概念。這一概念是通過全面詳細審查有

78關(guān)定義疾病的各種因素、藥物藥理學(xué)以及參照人群和目標(biāo)人群臨床

79治療反應(yīng)的現(xiàn)有信息而制定的。應(yīng)確定影響參照人群和目標(biāo)人群治

8

80療效應(yīng)的因素。一旦對現(xiàn)有知識進行了審查，應(yīng)綜合數(shù)據(jù)以制定兒

81科外推概念。審查并綜合這些數(shù)據(jù)的方法可能包括定量方法，如統(tǒng)

82計方法、建模和模擬。應(yīng)進行數(shù)據(jù)綜合，以了解已知數(shù)據(jù)的強度，

83并確定重要的知識缺口，從而得知需要哪些額外的數(shù)據(jù)（如有）。

84

85一旦制定了兒科外推概念，應(yīng)制定兒科外推計劃。該計劃應(yīng)包

86括為支持在目標(biāo)人群中的有效性和安全性而需要生成的數(shù)據(jù)的目的

87和方法，以便進行監(jiān)管決策。此外，根據(jù)新增的臨床和科學(xué)數(shù)據(jù)，

88兒科外推概念可能會有所變化。與其放棄基于先前概念的現(xiàn)有兒科

89外推計劃，不如對計劃本身進行修改以反映當(dāng)前的科學(xué)和臨床理

90解。

91

92

9

93圖2：兒科外推框架

疾病相似性藥物藥理學(xué)治療反應(yīng)

收集額r外數(shù)據(jù)

的需要

94

95

96執(zhí)行計劃還應(yīng)該包括對生成的數(shù)據(jù)進行審查，以確認所做的任

97何假設(shè)，并解決在兒科外推概念中確定的不確定性。還應(yīng)審查結(jié)

98果，以確定在后續(xù)兒科開發(fā)項目的兒科外推計劃中是否可考慮采用

99不同方法。

100

1013.兒科外推概念

102制定兒科外推概念需要了解影響疾病相似性的因素、藥物藥理

103學(xué)和治療反應(yīng)以及在所有相關(guān)人群中使用的安全性。

104

10

1053.1疾病相似性

106評估參照人群和目標(biāo)人群之間疾病相似性和差異性是制定兒科

107外推概念的一個關(guān)鍵因素。盡管長期以來，兒科外推通常以疾病相

108似性的二元確定（即是或否）為基礎(chǔ)，但對參照人群和目標(biāo)人群之

109間疾病相似性和差異性的理解已經(jīng)更加細致入微（見第1.4節(jié)圖

1101）O

111

112對疾病相似性的評價并非旨在確定參照人群和目標(biāo)人群的疾病

113是否“完全相同”，而是確定疾病的不同程度是否會妨礙兒科外

114推。即使疾病存在差異，在某種程度上還可能相似時，仍然允許使

115用兒科外推。

116

117即使總體人群中的疾病不夠相似，也可能在參照人群和目標(biāo)人

118群中找出足夠相似的疾病亞群，以支持使用兒科外推。例如，兒童

119的充血性心力衰竭在結(jié)構(gòu)上與成人心力衰竭不具有相似性，而成人

120和兒科人群中擴張型心肌病引起的心力衰竭具有相似性，因此可以

121將成人擴張型心肌病患者外推至兒科患者。

122

123為了增強了解不同人群之間疾病相似性的置信度，對疾病相似

124性的評價還應(yīng)嘗試確定所審查證據(jù)中存在的知識缺口和不確定性，

125并確定需要哪些額外的證據(jù)。重要的是，評價疾病相似性不是一個

126靜態(tài)或“一次性”的工作。隨著知識的積累，應(yīng)將額外的知識納入

127到兒科外推概念關(guān)于疾病相似性的評價中。

11

128

1293.1.1評價疾病相似性時應(yīng)考慮的因素

130兒科人群和參照人群之間的疾病相似性評估應(yīng)包括對以下因素

131的審查：

132

133疾病病理生理學(xué)

134應(yīng)對參照人群和目標(biāo)人群之間的疾病病理生理學(xué)和病因進行評

135價。收集的相關(guān)信息可能包括生物化學(xué)、遺傳/表觀遺傳學(xué)、細胞

136學(xué)、組織、器官系統(tǒng)和流行病學(xué)信息，這些信息描述了參照人群和

137目標(biāo)人群之間的相似性和差異性。評價可能還包括需要確定疾病臨

138床表現(xiàn)的差異是否取決于發(fā)病年齡、年齡依賴性表型表達或其他年

139齡相關(guān)差異。對疾病病理生理學(xué)中常見的生物標(biāo)志物的評價，包括

140疾病進展（如有），通常有助于確定參照人群和目標(biāo)兒科人群之間

141的疾病相似性。還應(yīng)對未經(jīng)治疾病的結(jié)局相似性進行評價。

142

143疾病定義

144應(yīng)對參照人群和目標(biāo)人群之間的疾病定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)進行評

145價。當(dāng)評價參照人群和目標(biāo)人群之間的相似性和差異性時，應(yīng)考慮

146以下問題：

147

148?定義該疾病的表現(xiàn)或診斷標(biāo)準(zhǔn)是什么？

149

150參照人群和目標(biāo)兒科人群之間的疾病表現(xiàn)有多相似?

12

151

152?如何測量這些疾病表現(xiàn)？

153

154?是否有相似的測量方法可用于定義參照人群和目標(biāo)兒科人群

155中的疾病表現(xiàn)？

156

157?在參照人群或目標(biāo)人群中是否存在疾病亞型（如基于嚴重程

158度、遺傳學(xué)、分子標(biāo)志物等）？

159

160?參照人群和目標(biāo)人群中疾病亞型的相似性和差異性是什么？

161

162?是否需要考慮其他因素（如遺傳/表觀遺傳學(xué)等）來定義疾

163病？

164

165疾病進程

166應(yīng)對參照人群和目標(biāo)人群之間疾病進程的相似性和差異性進行

167評價。評價時應(yīng)考慮以下問題：

168?參照人群和目標(biāo)人群中疾病臨床病程的相似性和差異性是什

169么？根據(jù)發(fā)病年齡等因素，疾病進程是否存在差異性？

170

171?是否有類似的終點和/或生物標(biāo)志物可用于測量參照人群和

172目標(biāo)人群中的疾病進展？

173

174?參照人群和目標(biāo)兒科人群的短期或長期疾病結(jié)局是否相似，

13

175是否可以使用相似方法對這些結(jié)局進行測量?

176

177?是否有可同時用于參照人群和目標(biāo)人群的治療方法？

178

179?這些治療（如相對于發(fā)病和患者年齡的治療安排、治療頻

180率、治療時間）對參照人群和目標(biāo)人群的疾病進程有何影

181響？

182

183盡管參照人群和目標(biāo)人群之間疾病進展的頻率、嚴重程度或時

184間可能不同，但疾病進程中的某些共性仍允許使用兒科外推。例

185如，如果使用一種治療方法后改變了參照人群的疾病進程，但該治

186療方法尚未在目標(biāo)人群中獲批，那么不應(yīng)得出結(jié)論，即就兒科外推

187而言，兩個人群之間的疾病進程現(xiàn)在有所不同。

188

1893.2藥物（藥理學(xué)）相似性

190作為參照人群和目標(biāo)人群之間藥物藥理學(xué)相似性和差異性評價

191的一部分，對研究藥物的潛在吸收、分布、代謝和排泄（ADME）

192特性以及作用機制（MOA）的已知信息進行審查至關(guān)重要。應(yīng)考

193慮體型大小（如體重、體表面積［BSA］）、年齡、器官成熟程度、

194合并用藥和其他相關(guān)協(xié)變量對ADME（如蛋白結(jié)合、代謝酶、轉(zhuǎn)運

195蛋白、腎功能）和MOA特性（如藥物靶點的表達水平和靈敏度）

196的潛在影響。

197ADME過程的差異可能導(dǎo)致藥代動力學(xué)（PK）參數(shù)出現(xiàn)差異，

14

198從而導(dǎo)致藥物暴露量出現(xiàn)差異。暴露量是一個廣義概念，包括測量

199藥物（母體藥物和/或代謝物）在單個時間點（如最大或谷濃度）

200的全身（或其他生物體內(nèi)特定組織）暴露量、一個時間間隔內(nèi)的暴

201露量（如AUCo_t或平均濃度），或總體濃度-時間曲線的特征（如清

202除率、分布容積）。此外，MOA特性的差異可能導(dǎo)致參照人群和

203目標(biāo)人群之間的暴露量-反應(yīng)（E-R）關(guān)系出現(xiàn)差異。應(yīng)考慮這些特

204征隨著時間的推移因發(fā)育成熟程度而發(fā)生的變化。

205

2063.3治療反應(yīng)的相似性

207與疾病相似性一樣，應(yīng)將參照人群和目標(biāo)人群的治療反應(yīng)相似

208性和差異性理解為一個連續(xù)體（見第1.4節(jié)圖1）。為了評估治療反

209應(yīng)的相似性和差異性，應(yīng)對參照人群和目標(biāo)人群的可用知識進行徹

210底審查，包括對藥物、同類其他藥物和其他類別藥物的反應(yīng)。同

211樣，在評估治療反應(yīng)的相似性或差異性時，藥物其他適應(yīng)癥中生成

212的數(shù)據(jù)可作為相關(guān)知識來源。在該項評估中應(yīng)納入反應(yīng)目標(biāo)兒童人

213群與參照人群之間的暴露-反應(yīng)（E-R）關(guān)系的數(shù)據(jù)評估。

214

2153.3.1評價治療反應(yīng)的相似性時應(yīng)考慮的因素

216參照人群和目標(biāo)人群之間治療反應(yīng)的相似程度也會影響疾病的

217相似程度，反之亦然。評估目標(biāo)兒科人群與參照人群之間的治療反

218應(yīng)相似性時，應(yīng)審查以下因素：

219

15

220藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)（PK/PD）

221應(yīng)對發(fā)育和成熟程度變化對PK/PD關(guān)系和臨床反應(yīng)的潛在影響

222進行評價。應(yīng)對藥物靶點及其在正常發(fā)育、疾病病理和預(yù)期治療反

223應(yīng)中的作用進行評價。例如，如果某種受體在出生后6個月內(nèi)不存

224在，那么在該年齡組中僅靶向該受體的藥物預(yù)計無治療反應(yīng)。應(yīng)對

225影響反應(yīng)的因素進行評價，這些因素可能在參照人群和目標(biāo)人群之

226間有所不同（如合并用藥、合并癥、器官功能、基因組成），以評

227估是否對兒科外推的應(yīng)用程度產(chǎn)生影響。

228

229反應(yīng)以占.

230當(dāng)評價反應(yīng)相似性時，應(yīng)考慮以下問題：

231

232?如何在參照人群和目標(biāo)人群中測量反應(yīng)終點（如臨床、生物

233標(biāo)志物、復(fù)合物等）？

234

235?是否存在類似的終點測量方法可用于參照人群和目標(biāo)人群？

236

237?如果參照人群和目標(biāo)人群的反應(yīng)終點或終點測量方法不同，

238那么終點之間的關(guān)系是什么（如參照人群中的臨床終點與目

239標(biāo)人群中的生物標(biāo)志物終點相關(guān)）？

240

241當(dāng)嘗試評價治療反應(yīng)的相似性時，可能需要考慮是否存在可能

242導(dǎo)致目標(biāo)人群和參照人群之間所測反應(yīng)存在差異的年齡/成熟程度

243相關(guān)因素。對于許多兒科藥物研發(fā)項目，目標(biāo)兒科人群的主要終點

16

244與參照人群的主要終點不同。在這種情況下，可對主要終點和/或

245次要/探索性終點的一個或多個組成部分進行比較來了解不同終點

246之間的關(guān)系。

247

2483.4現(xiàn)有數(shù)據(jù)的來源和類型

249現(xiàn)有數(shù)據(jù)的使用應(yīng)符合目的（即，生成數(shù)據(jù)的背景適用于預(yù)期

250使用數(shù)據(jù)的背景）。考慮數(shù)據(jù)的數(shù)量及質(zhì)量以評價參照人群和目標(biāo)

251人群之間的相似性和差異性是非常重要的。應(yīng)使用所有可用數(shù)據(jù)來

252制定外推概念及外推計劃。此類信息還可能包括正在進行的成人/

253兒科研發(fā)項目的數(shù)據(jù)或已終止項目的相關(guān)數(shù)據(jù)。表1中包含了應(yīng)評

254價的數(shù)據(jù)來源和類型示例，并在本節(jié)中進一步討論。鑒于用于支持

255疾病、藥理學(xué)和治療反應(yīng)相似性及差異性的數(shù)據(jù)存在相當(dāng)大的交

256叉，在表1中合并了數(shù)據(jù)來源。

257

258表1：用于評價疾病和治療反應(yīng)相似性的數(shù)據(jù)來源和類型示例

數(shù)據(jù)來源數(shù)據(jù)類型

臨床數(shù)據(jù)一種或多種同類藥物在相同狀態(tài)下的PK、

PK/PD、E-R和臨床數(shù)據(jù)

一種或多種同類藥物在其他相關(guān)狀態(tài)下的PK、

PK/PD、E-R和臨床數(shù)據(jù)

一種或多種不同類型藥物在相同狀態(tài)下的PK、

PK/PD、E-R和臨床數(shù)據(jù)

17

非臨床數(shù)據(jù)獲自動物模型的ADME?據(jù)

計算機模擬、體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)（如疾病反應(yīng)、

PK、PK/PD、半機制和機制）

幼齡動物非臨床毒理學(xué)數(shù)據(jù)

真實世界數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)包括但不限于疾病登記（地區(qū)、國家、國

際）、電子健康記錄、健康索賠數(shù)據(jù)庫

其他來源系統(tǒng)性綜述或薈萃分析，包括可用于評價適當(dāng)生

物標(biāo)志物的系統(tǒng)性綜述或薈萃分析專業(yè)組織指南/

臨床實踐指南/共識文件

已發(fā)表的模型/模擬（如PK/PD、機制）

專家意見

標(biāo)準(zhǔn)治療/醫(yī)學(xué)實踐

259

260臨床數(shù)據(jù)

261應(yīng)對處于相同狀態(tài)或相關(guān)狀態(tài)的人群的臨床數(shù)據(jù)（如獲自對照

262試驗、前瞻性觀察性研究、PK、PK/PD和/或生物標(biāo)志物研究的數(shù)

263據(jù)）進行評價，以了解參照人群和目標(biāo)人群之間的相似性和差異

264性。應(yīng)對該藥物/藥物類別的所有可用數(shù)據(jù)進行評價，包括正在進

265行和已完成的研究（已發(fā)表或尚未發(fā)表的），無論結(jié)果是積極還是

266消極。

267

268非臨床數(shù)據(jù)

269還應(yīng)對非臨床來源的數(shù)據(jù)（如體內(nèi)、體外和計算機模擬模型）

18

270進行評價（如可用）。獲自計算機模擬模型的數(shù)據(jù)也可能包括PK

271和/或PD、半機制模型和機制模型。一般來說，當(dāng)臨床數(shù)據(jù)可用

272時，獲自動物模型的數(shù)據(jù)可能不太相關(guān)，但情況并非總是如此。在

273某些情況下，只有非臨床數(shù)據(jù)才能支持疾病相似性，尤其是無法收

274集臨床數(shù)據(jù)時（如炭疽或鼠疫）。

275

276真實世界數(shù)據(jù)（RWD）

277RWD可用于支持兒科外推（包括兒科外推概念和計劃）的程

278度在不斷發(fā)展。因此，應(yīng)與監(jiān)管機構(gòu)討論RWD用于支持兒科外推

279的適當(dāng)性、相關(guān)性和程度。在制定兒科外推概念時，可以考慮對

280RWD來源的數(shù)據(jù)（包括但不限于電子健康記錄、索賠數(shù)據(jù)庫和登

281記記錄）進行審查。下文將討論外推計劃中RWD的使用（見第

2824.3.2節(jié)）o

283

284其他來源

285專家意見（包括專業(yè)組織制定的臨床實踐指南）可用于支持外

286推概念。專業(yè)組織發(fā)布的臨床實踐指南被認為比尚未發(fā)表的專家意

287見提供更多的信息。然而，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療的不同，不同地區(qū)發(fā)布的

288指導(dǎo)原則和專家意見可能有所不同。在未評估證據(jù)強度的情況下依

289賴專家意見或標(biāo)準(zhǔn)治療通常是不夠的。

290

291上述數(shù)據(jù)的來源和類型各有優(yōu)缺點。對于數(shù)據(jù)來源和類型支持

292參照人群和目標(biāo)人群之間相似性程度的置信度，需要評估每個來源

293數(shù)據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量以及評價數(shù)據(jù)的背景。應(yīng)對所有數(shù)據(jù)進行關(guān)鍵性

19

294多學(xué)科評估，以證明使用證據(jù)支持外推概念的合理性。

295

2963.5外推概念中的安全性考慮因素

297在其他指南（ICHE2、ICHE6、ICHE1KICHEll（Rl））中對

298制定總體安全性數(shù)據(jù)收集和不良事件報告計劃的基本考慮因素進行

299了討論。本節(jié)描述了與安全性外推有關(guān)的具體考慮因素，作為對兒

300科人群進行安全性評價整體研發(fā)的一部分。

301

3023.5.1安全性外推

303適當(dāng)使用參照人群中生成的數(shù)據(jù)來定義需要在目標(biāo)人群中收集

304的有效性數(shù)據(jù)范圍及程度的基本原則也適用于安全性數(shù)據(jù)的生成

305（見第1.2節(jié)）?？梢钥紤]根據(jù)參照人群中與目標(biāo)兒科人群相關(guān)的

306已知和/或潛在安全性問題的可用知識，對安全性數(shù)據(jù)進行外推。

307應(yīng)將其他信息（如非臨床、機制）視為本分析的一部分。這些數(shù)據(jù)

308應(yīng)有助于提高藥物在特定兒科人群中預(yù)期安全性特征的確定性，并

309確定是否需要在兒科項目中解決額外的知識缺口。在外推概念和計

310劃中應(yīng)包括外推安全性的適用性及程度評價。

311

312在藥物研發(fā)規(guī)劃的早期，應(yīng)考慮支持將安全性數(shù)據(jù)外推至目標(biāo)

313人群的安全性數(shù)據(jù)來源及數(shù)量。參照人群可能包括暴露于同種藥物

314或同類藥物的兒童和/或成人。數(shù)據(jù)也可用于已使用不同給藥方案

315和/或針對不同疾病/適應(yīng)癥進行治療的參照人群。青少年入組成人

20

316試驗和/或參與和成人試驗同時進行的試驗，可便于更早地對青少

317年人群中的安全性進行評價（見第5.2節(jié)）。收集青少年的安全性

318數(shù)據(jù)還可提供重要信息，以支持藥物在年輕患者中的安全使用。

319

320當(dāng)考慮安全性外推時，應(yīng)考慮以下問題：

321

322?作為安全性外推的一部分，待研究兒科患者的年齡范圍是多

323少？

324

325?從參照人群中獲得的安全性數(shù)據(jù)的數(shù)量/質(zhì)量如何？

326

327?研究藥物是否存在與兒科安全性相關(guān)的已知靶向或脫靶效

328應(yīng)？

329

330?是否需要數(shù)據(jù)來說明兒科人群中特定年齡的短期和長期不良

331反應(yīng)（這些不良反應(yīng)可能尚未在參照人群的研究中確定）？

332

333?參照人群的預(yù)期療程和治療效應(yīng)與目標(biāo)兒科人群相比如何？

334

335?如何比較參照人群和目標(biāo)兒科人群中的預(yù)期藥物暴露量？針

336對特定PD效應(yīng)或臨床反應(yīng)所需的暴露量是否能預(yù)測目標(biāo)兒

337科人群中的特定毒性？

338

339?從非臨床（包括機制、體外、體內(nèi)）來源已知哪些信息可用

21

340于目標(biāo)人群？

341

342?參照人群和目標(biāo)人群之間是否存在其他可能限制安全性外推

343的差異（如在目標(biāo)人群中使用但未在參照人群中使用的背景

344療法可能增強安全性信號）？

345

346可外推的安全性數(shù)據(jù)量將取決于這些問題的答案。在某些情況

347下，除了作為有效性外推方法的一部分已經(jīng)收集的數(shù)據(jù)外，無需再

348收集額外的安全性數(shù)據(jù)。如果相信已收集的可用安全性數(shù)據(jù)充分并

349可解決相關(guān)安全性問題，則無需在兒科預(yù)授權(quán)項目中收集額外的安

350全性數(shù)據(jù)（參考Ell（Rl））。

351

3523.5.2其他安全性考慮因素

353在對安全性外推進行評估后，可能需要在已經(jīng)收集的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)

354上收集額外的安全性數(shù)據(jù)。當(dāng)需要解決目標(biāo)人群中的剩余缺口和/

355或特定年齡的安全性擔(dān)憂（如皮質(zhì)類固醇對骨齦生長板開放的青春

356期前兒童生長速度降低的影響）時，可能需要這樣做。因此，批準(zhǔn)

357后可能需要在目標(biāo)兒科人群中獲得更長期的安全性數(shù)據(jù)。

358

359應(yīng)特別考慮在特定情況下收集兒科安全性數(shù)據(jù)。示例包括：

360?當(dāng)藥物是一類新藥的新分子實體時

361?當(dāng)存在已知的目標(biāo)年齡相關(guān)安全性問題時

362?當(dāng)在參照人群中觀察到對兒童特別重要的顯著安全性結(jié)果時

22

363當(dāng)藥物具有窄治療指數(shù)時

364

365最終，需要進行的研究設(shè)計應(yīng)取決于目標(biāo)人群中已確定的安全

366性知識缺口。此外，不鼓勵在沒有適當(dāng)科學(xué)依據(jù)的情況下使用任意

367樣本量。建議盡早與監(jiān)管機構(gòu)進行討論。

368

3693.6整合證據(jù)并制定兒科外推概念

370制定兒科外推概念的目的不僅是確定使用兒科外推的可接受

371性，而且要描述所做的假設(shè)，詳細說明任何知識缺口，并評估可用

372證據(jù)中不確定性的影響。本節(jié)為兒科外推概念中應(yīng)包含的信息綜

373述、綜合和呈現(xiàn)提供指導(dǎo)。

374

375整合現(xiàn)有證據(jù)

376整合現(xiàn)有證據(jù)涉及全面審查，以評價參照人群和目標(biāo)人群之間

377疾病和治療反應(yīng)的相似性。一旦對證據(jù)進行了審查和整合，則應(yīng)對

378證據(jù)的強度進行評價，并確定證據(jù)中的缺口。整合證據(jù)應(yīng)解決以下

379問題：

380

381?證據(jù)體系是什么？證據(jù)的臨床相關(guān)性是什么？

382

383?證據(jù)的優(yōu)勢和局限性是什么？

384

385不同來源和類型的數(shù)據(jù)的結(jié)果一致性如何?

23

386

387數(shù)據(jù)中存在哪些差異，這些差異如何影響相似性評估?

388

389這些問題的答案將告知在最終確定外推概念之前需要哪些額外

390的信息（如有）和/或外推計劃中應(yīng)建議收集哪些額外的數(shù)據(jù)。

391

392可用于整合證據(jù)的方法

393應(yīng)使用現(xiàn)有數(shù)據(jù)的定量綜合來整合證據(jù)（見第4.2節(jié)）。應(yīng)考

394慮在數(shù)據(jù)綜合中使用機制和/或經(jīng)驗方法。當(dāng)人群層面數(shù)據(jù)（流行

395病學(xué)、診斷和非干預(yù)性研究數(shù)據(jù)）可用時，應(yīng)考慮納入?yún)⒄杖巳旱?/p>

396系統(tǒng)生物學(xué)/藥理學(xué)數(shù)據(jù)。還應(yīng)考慮用于綜合參照人群中有效性數(shù)

397據(jù)的薈萃分析技術(shù)。

398

399有多種方法可用于定量評價不同人群中疾病和/或治療反應(yīng)的

400相似性。最合適的方法將取決于為相似性評估而評價的參數(shù)?？梢?/p>

401通過比較點估計及其相關(guān)置信區(qū)間來確定評價參照人群和目標(biāo)人群

402之間反應(yīng)相似性的頻率論方法。鑒于通?？捎糜诠烙嫴煌巳褐袇?/p>

403數(shù)的精度水平不同，僅根據(jù)重疊置信區(qū)間來聲明具有相似性往往是

404不合適的。建議在模型開發(fā)和用于評估疾病和/或反應(yīng)相似性的任

405何模擬中，交流定義、規(guī)定和以其他方式說明不確定性的方式。此

406外，應(yīng)詳細說明與不確定性的定義或表達有關(guān)的任何相關(guān)假設(shè)。

407

408也可考慮對可用數(shù)據(jù)進行其他探索性分析，以評估相似性。例

409如，如果在參照人群中進行的試驗是在不同年齡組招募的，則可以

24

410考慮對每個年齡組反應(yīng)的一致性進行評價。其他ICH指南（ICH

411E17第2.2.7節(jié)）對可用于評價不同亞組間反應(yīng)一致性的方法進行了

412描述。

413

414在評價參照人群和目標(biāo)人群之間的疾病和/或反應(yīng)相似性時，

415鑒于數(shù)據(jù)中固有的不確定性，可用數(shù)據(jù)可能無法得出明確的結(jié)論。

416因此，建議申辦方與監(jiān)管機構(gòu)討論擬議方法的可接受性。

417

418確定知識缺口

419一旦整合了可用證據(jù)，就應(yīng)確定知識缺口。在最終確定兒科外

420推概念之前，可能需要解決這些知識缺口。然而，知識缺口并不一

421定會妨礙兒科外推概念的最終確定。兒科外推計劃應(yīng)說明收集哪些

422數(shù)據(jù)以填補這些知識缺口。確定知識缺口應(yīng)解決以下問題：

423

424?已確定的知識缺口有哪些？

425

426?在最終確定兒科外推概念之前，這些知識缺口是否需要收集

427額外的數(shù)據(jù)？如果需要，那么應(yīng)在何時以及如何收集這些數(shù)

428據(jù)？

429

430?如果這些知識缺口不妨礙兒科外推概念的最終確定，那么這

431些知識缺口將在何時以及如何在兒科外推計劃中得到解決？

432

25

4333.7兒科外推概念的描述

434兒科外推概念的描述應(yīng)包括參照人群和目標(biāo)人群之間的總體相

435似性、當(dāng)前知識缺口和數(shù)據(jù)局限性的總結(jié)。該描述應(yīng)包括以下內(nèi)

436容：

437

438?對參照人群和目標(biāo)人群（疾病、藥物（藥理學(xué)）、治療反

439應(yīng)）之間相似性和差異性的證據(jù)（即總體優(yōu)勢和劣勢）評

440估。還應(yīng)包括對證據(jù)數(shù)量和質(zhì)量的評估。

441

442?對知識缺口的評估，以及它們?nèi)绾斡绊懲馔聘拍畹闹眯哦群?/p>

443不確定性。此外，總結(jié)應(yīng)說明何時以及如何解決知識缺口。

444

445?對可用安全性信息的評估，以及該安全性信息如何影響外推

446概念。

447

4484.兒科外推計劃

449一旦制定了兒科外推概念，應(yīng)在外推計劃中詳細說明相關(guān)研

450究。研究設(shè)計應(yīng)反映外推概念中列出的需要收集的信息。該方法范

451圍可能涉及匹配參照人群中的有效安全暴露量到生成目標(biāo)人群中的

452對照有效性和安全性數(shù)據(jù)。下文考慮了兒科外推計劃中包括的研究

453設(shè)計、時間安排、分析、解釋和報告。

454

26

4554.1劑量選擇

456評價和選擇合適待研究劑量對于實現(xiàn)目標(biāo)暴露量和反應(yīng)至關(guān)重

457要。在啟動兒科研究之前，應(yīng)評估與藥物作用機制、藥物藥代動力

458學(xué)（ADME）有關(guān)的可用科學(xué)信息，以及與藥物和/或其活性代謝物

459的預(yù)期暴露量和反應(yīng)有關(guān)的任何器官和靶點的生理成熟程度的影響

460（見第3.2節(jié)）。作為劑量選擇計劃的一部分，應(yīng)納入其他考慮因

461素（如安全性、劑型、最終給藥方案）。

462

463從參照人群中收集的數(shù)據(jù)得出的暴露量-反應(yīng)（E-R）關(guān)系可以

464為證明目標(biāo)暴露量范圍具有合理性提供強有力的藥理學(xué)基礎(chǔ)?？蛇M

465行后續(xù)模擬（結(jié)合相關(guān)知識和可用模型的）以為劑量選擇提供信

466息。（見第4.2節(jié)）。

467

468值得注意的是，在項目中使用參照人群確定安全有效的劑量并

469不總是需要顯示或生成暴露-反應(yīng)（E-R）曲線。因此，無需在兒科中

470建立E-R曲線。然而，在參照人群中缺乏可證明的E-R關(guān)系或無法在

471參照人群和目標(biāo)人群中證明相似的E-R曲線并不妨礙在兒童外推計

472劃中使用暴露量匹配進行劑量選擇。在這種情況下，基于暴露匹配

473的劑量選擇是合理且實用的，并基于對可能達到目標(biāo)藥物反應(yīng)的可

474比反應(yīng)進行預(yù)測。止匕外，在某些情況下，將兒童患者隨機分配至亞

475治療劑量可能不符合倫理要求，而且現(xiàn)有安全性數(shù)據(jù)可能不支持更

476IWJ劑量/暴露量相關(guān)的評價。

477

27

478兒科劑量選擇的目的通常是針對與已知在參照人群中安全有效

479的暴露量相似的暴露量，以便在兒科有效性/安全性研究中進一步

480評價（見第4.3節(jié)）。在這種情況下，可能足以通過參照人群中的

481數(shù)據(jù)來預(yù)測目標(biāo)人群中的劑量。因此，在某些年齡段并非總是需要

482單獨進行PK研究?？墒褂孟∈鑀K策略收集確證性PK數(shù)據(jù)，作為兒

483科有效性/安全性研究的一部分。然而，在某些情況下，應(yīng)單獨進

484行PK研究（如治療范圍窄的藥物、非線性PK,和/或參照人群和目

485標(biāo)人群之間疾病對藥物PK影響的潛在差異）。最后，如可在患有

486該疾病的成人參照人群中獲得PK數(shù)據(jù)，并且暴露量在患有不同疾

487病的兒科參照人群的觀察暴露量范圍內(nèi)，則可能不需要在目標(biāo)人群

488中進行額外的PK評估；然而，這種方法依賴于了解疾病對藥物PK

489的影響。

490

4914.1.1何時應(yīng)收集劑量范圍數(shù)據(jù)?

492作為兒科外推計劃的一部分時，可能需要劑量范圍數(shù)據(jù)。此類

493情況可能包括：當(dāng)疾病相似性和/或治療反應(yīng)存在不確定性時；當(dāng)

494目標(biāo)表達存在潛在的年齡相關(guān)差異時；或者當(dāng)全身藥物暴露量與治

495療反應(yīng)（如局部作用藥物）之間缺乏相關(guān)性時。E-R研究可依賴于

496臨床終點或生物標(biāo)志物反應(yīng)（見第4.3節(jié)和第4.1.2節(jié)）。根據(jù)生物

497標(biāo)志物和疾病時程，可以考慮通過劑量范圍來獲得不同程度的生物

498標(biāo)志物/臨床反應(yīng)，或者通過患者體內(nèi)劑量滴定來達到目標(biāo)生物標(biāo)

499志物效應(yīng)。

500

28

5014.1.2使用生物標(biāo)志物

502在可行的情況下，可用于支持成人和兒科研發(fā)項目的生物標(biāo)志

503物以及專門跟蹤兒科疾病進展和/或治療效果的生物標(biāo)志物均是可

504取的。作為觀察到的生物標(biāo)志物時程的輔助手段，描述藥物治療反

505應(yīng)中此類數(shù)據(jù)的生理和/或機制表現(xiàn)非常有益。建模和模擬方法，

506如基于生理的PBPK建模，以及定量系統(tǒng)藥理學(xué)（QSP）模型均可

507用于支持生物標(biāo)志物策略和兒童臨床終點的選擇。

508

509生物標(biāo)志物可能需要也可能不需要驗證，盡管使用經(jīng)驗證的生

510物標(biāo)志物可能需要的理由更少。在對擬定終點進行評價時，還應(yīng)考

511慮方法學(xué)考慮因素（如缺失數(shù)據(jù)的影響，以及對偏離任何假設(shè)的敏

512感性分析結(jié)果）［見ICHE9（R1）］o

513

514如果已提出將生物標(biāo)志物用作目標(biāo)人群的主要分析，并且不能

515在參照人群中測量，那么應(yīng)至少在目標(biāo)人群中測量相關(guān)臨床結(jié)局，

516以嘗試并了解變量之間的關(guān)系。

517

5184.1.3劑量選擇情景

519

5204.1.3.1何時僅需要FK數(shù)據(jù)來確定有效性

521當(dāng)有強有力的證據(jù)1）支持參照人群和目標(biāo)人群之間的疾病相

29

522似性時；2）參照人群中的暴露量將在目標(biāo)人群中獲得相似反應(yīng)

523（如傳染病、部分性發(fā)作癲癇）時；將參照人群中的有效暴露量作

524為兒科外推的基礎(chǔ)（即暴露量匹配）可能是合理的。應(yīng)采用建模和

525模擬策略以支持目標(biāo)人群暴露量匹配研究中的初始劑量選擇（見第

5264.2節(jié)）。異速生長可用于解釋基于體重的清除率和分布容積的變

527化，并保持不同年齡/體重組的暴露量一致。模型還應(yīng)考慮可能導(dǎo)

528致暴露量出現(xiàn)變化的其他因素，如成熟程度。止匕外，模型引導(dǎo)的劑

529量選擇應(yīng)包括對給藥策略的可行性和實用性進行的評估。例如，固

530定劑量組合、劑量體積限制和藥械組合可能會影響給藥策略。一旦

531獲得目標(biāo)人群的PK數(shù)據(jù)，在選擇擬定產(chǎn)品標(biāo)簽的最終給藥方案之

532前，應(yīng)通過模擬技術(shù)對擬定給藥方案進行重新評估。

533

534終點:目標(biāo)暴露量指標(biāo)

535當(dāng)兒科外推策略依賴于匹配成人暴露量時，應(yīng)預(yù)先特別指明目

536標(biāo)暴露量指標(biāo)、范圍和可接受標(biāo)準(zhǔn)，并在疾病、治療方案、給藥途

537徑和劑型的背景下對其進行定義。目標(biāo)暴露量指標(biāo)應(yīng)基于治療反應(yīng)

538（有效性和/或安全性）相關(guān)暴露量范圍，并可從既定的暴露量-反

539應(yīng)關(guān)系或參照人群中觀察到的數(shù)據(jù)中得出。選定的目標(biāo)暴露量指標(biāo)

540應(yīng)與治療反應(yīng)相關(guān)，并應(yīng)根據(jù)但不限于作用機制和既往參照人群暴

541露量-反應(yīng)關(guān)系中確定的指標(biāo)進行充分討論并提供依據(jù)。提出多個

542暴露量指標(biāo)通常有用。例如，AUCo_t或Cmin可能與有效性相關(guān)，而

543Cmax可能提供更多安全性信息。在全身暴露量與有效性不相關(guān)的

544情況下（如大多數(shù)局部作用藥物），可能需要對反應(yīng)進行額外的評

30

545估（見第4.1.3.2節(jié)和第4.3節(jié)）。

546

547樣本量

548兒科PK研究的樣本量應(yīng)足以滿足研究目的，并以定量方法

549（建模和模擬和/或統(tǒng)計方法）為基礎(chǔ)。應(yīng)考慮并證明亞組（如體

550重范圍、年齡范圍）具有充分代表性。樣本量依據(jù)及其在目標(biāo)適應(yīng)

551癥中的可行性應(yīng)包括以下內(nèi)容：

552

553?特定體重/年齡范圍內(nèi)患者的可用性

554

555?樣本量是否充足，以證明兒科人群中關(guān)鍵PK參數(shù)的精確

556度，例如清除率和分布容積

557

558?樣本量是否充足，以匹配預(yù)先規(guī)定的目標(biāo)暴露量范圍（如參

559照人群中PK指標(biāo)的四分位距）

560

561?用于確定樣本量的方法

562

563應(yīng)采用建模和模擬技術(shù)，例如最佳設(shè)計和/或臨床試驗?zāi)M，

564以證明PK樣本的時間安排和數(shù)量具有合理性。樣本采集的時間安

565排應(yīng)盡可能與臨床治療保持一致［見ICHEll（Rl）第2.4.1節(jié)］。

566

567分析和報告

568應(yīng)提供目標(biāo)人群和參照人群中暴露量數(shù)據(jù)的不同描述，以便為

31

569監(jiān)管機構(gòu)決策提供依據(jù)。在進行兒科外推時，所有制劑和藥物類別

570的單一可接受界限（與生物等效性試驗相比）不會提供有意義的方

571法。對關(guān)鍵暴露量指標(biāo)（如AUC和Cmax）平均差異的置信區(qū)間進

572行評價可能是一種可接受的方法。所選置信區(qū)間的界限應(yīng)反映藥物

573治療范圍的背景以及特定兒科適應(yīng)癥下產(chǎn)品的風(fēng)險-獲益。

574

575通常優(yōu)先選擇基于模型的比較（可以整合所有可用數(shù)據(jù)），而

576不是僅對觀察到的成人和兒科暴露量數(shù)據(jù)進行的描述性比較。此

577外，在確定暴露量相似性時需要考慮個體間的變異性，而不是僅僅

578比較平均值。對不同年齡/體重范圍內(nèi)（或之外）預(yù)先定義暴露量

579范圍內(nèi)的受試者百分比進行模擬，可提供更有意義的暴露量相似性

580評估。

581

582一般來說，影響兒科患者PK的最相關(guān)協(xié)變量為體重。在最年

583輕的兒科患者（如嬰兒和新生兒）中，除了體重外，年齡也是用以

584說明相關(guān)器官成熟程度的重要協(xié)變量。

585

586應(yīng)以圖表形式與體重和/或年齡以連續(xù)比例來呈現(xiàn)相關(guān)的預(yù)先

587定義暴露量指標(biāo)。應(yīng)以圖形和表格形式描述相關(guān)的年齡和體重范

588圍，以便清楚地顯示重要的協(xié)變量（如劑量、年齡、體重）。還應(yīng)

589以圖表和表格形式呈現(xiàn)成人人群的參考范圍（如觀察或模擬數(shù)據(jù)分

590布的中位數(shù)和外百分位數(shù)）。

591

32

5924.1.3.2何時需要對生物標(biāo)志物產(chǎn)生影響以確定有效性

593當(dāng)僅靠暴露量匹配不足以確定有效性時，可將生物標(biāo)志物作為

594外推計劃的一部分。在此情況下：

595

596?建議使用經(jīng)驗證的生物標(biāo)志物作為替代終點，但這并不是強

597制性的。

598

599?生物標(biāo)志物終點的選擇應(yīng)得到參照人群和目標(biāo)人群可用數(shù)據(jù)

600的支持，并在外推計劃中證明其合理性。

601

602?在參照人群中，與臨床有效性相關(guān)的因果通路上的生物標(biāo)志

603物通常是可接受的，并且在其與目標(biāo)人群的相關(guān)性方面也應(yīng)

604進行論證。

605

606?模型可用于估計生物標(biāo)志物與臨床有效性之間的定量關(guān)系

607（見第3.6節(jié)）

608

609為了依賴于使用劑量/暴露量來實現(xiàn)生物標(biāo)志物效應(yīng)，確信參

610照人群中的生物標(biāo)志物效應(yīng)與有效性之間存在關(guān)系非常重要。模型

611可以研究選定生物標(biāo)志物的機制依據(jù)，促進生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)的分

612析，優(yōu)化所需的數(shù)據(jù)收集，以支持和/或確認參照人群中生物標(biāo)志

613物和有效性之間存在關(guān)系（見第4.2節(jié)）。

614

33

615樣本量

616應(yīng)使用定量方法（建模和模擬或統(tǒng)計方法）得出PK/生物標(biāo)志

617物和生物標(biāo)志物終點的樣本量。本研究的樣本量可能因PK和PK/PD

618等關(guān)鍵驅(qū)動因素的變化而有所不同?？紤]每個受試者PK和PK/PD的

619數(shù)據(jù)點時間安排和數(shù)量將確定適當(dāng)取樣。

620

621分析和報告

622應(yīng)描述分析中使用的數(shù)據(jù)，重點是與分析目的相關(guān)的重要內(nèi)

623容，即目標(biāo)人群和參照人群之間生物標(biāo)志物效應(yīng)的比較。應(yīng)預(yù)先定

624義生物標(biāo)志物效應(yīng)的治療范圍，以便對參照人群和目標(biāo)人群之間的

625相似性進行有意義的評估。

626

627應(yīng)以適當(dāng)?shù)膱D表和表格形式對結(jié)果進行總結(jié)，如用于臨床解釋

628的說明圖。應(yīng)對結(jié)果的臨床相關(guān)性進行討論，包括任何敏感性分析

629的影響（見第4.131節(jié)分析流碳告）。分析和報告應(yīng)確認確定有效

630劑量的劑量-暴露量-反應(yīng)關(guān)系。

631

6324.1.4其他考慮

633正如本指導(dǎo)原則所強調(diào)的，應(yīng)將兒科外推視為一個連續(xù)體。由

634于這一連續(xù)體，所制定的外推計劃類型可能存在一些重疊。例如，

635外推計劃可能包括一個情景，該情景僅要求收集目標(biāo)人群的PK作

636為主要目標(biāo)，但為了增加“僅PK”方法的置信度，可能包括其他

637次要臨床結(jié)局指標(biāo)。單臂PK/PD研究的設(shè)計與依賴于臨床有效性終

638點的單臂非對照研究之間也可能存在一些重疊（見第431節(jié)）。最

34

639終，應(yīng)根據(jù)外推概念證明任何外推計劃中使用的特定研究設(shè)計的合

640理性，并與監(jiān)管機構(gòu)進行討論。

641

6424.2模型引導(dǎo)的方法

643建模和模擬方法是強有力的工具，例如，可用于檢查和為研究

644設(shè)計提供信息、得出給藥建議或進行敏感性分析。相關(guān)關(guān)系（如劑

645量-暴露量、暴露量-反應(yīng)）的定量為進行模擬以支持劑量選擇提供

646了重要基礎(chǔ)。此外，在進行兒科研究之前，可以探索相關(guān)PK或

647PK/PD終點相關(guān)治療窗口的模擬。在完成兒科研究后，建模和模擬

648可用于驗證兒科外推概念。當(dāng)模擬用于監(jiān)管決策時，提供模型適合

649于模擬目的的信息，并且清楚報告模型假設(shè)和模擬設(shè)置非常重要。

650通常，這一信息將以建模和模擬計劃的形式提供，申辦方生成建模

651和模擬計劃用于內(nèi)部文件，但也適用于與監(jiān)管機構(gòu)互動。

652

653各種數(shù)據(jù)來源的可用性在一定程度上決定了方法學(xué)方法，其中

654更多自上而下的方法（例如傳統(tǒng)PK/PD,基于人群的PK/PD）依賴

655于成人數(shù)據(jù)，而自下而上的方法（例如PBPK、QSP等）依賴于理

656化、體外和臨床前體內(nèi)數(shù)據(jù)。對于ADME預(yù)測，目標(biāo)數(shù)據(jù)包括藥物

657理化特性、描述單個PK屬性的體外數(shù)據(jù)、來自臨床前體內(nèi)實驗的

658PK/PD數(shù)據(jù)以及來自成人的任何PK/PD數(shù)據(jù)。

659

660在使用現(xiàn)有模型（例如人群PK、PBPK、人群PK/PD模型等）

661時，應(yīng)將目標(biāo)人群的特定特征（如相關(guān)體型大小和器官成熟程度）

35

662納入模型中。根據(jù)可用數(shù)據(jù)和建模目標(biāo)，有幾種技術(shù)可用于將參照

663人群的信息納入目標(biāo)人群的分析中；例如，使用基于參照人群的模

664型、使用匯總數(shù)據(jù)集進行分析或使用具有模型參數(shù)先驗分布的貝葉

665斯方法。

666

667當(dāng)進行基于模型的評估時，模型的組成部分可能具有復(fù)雜的相

668互關(guān)系（如參數(shù)和/或假設(shè)的相關(guān)性），需要在模型結(jié)構(gòu)中捕獲這

669些關(guān)系以及任何時間依賴性。需要在初始階段就將這些特征納入模

670型。需要清楚地呈現(xiàn)模型結(jié)構(gòu)或數(shù)據(jù)集所依據(jù)的模型方程和假設(shè)，

671以便正確評估它們與整體戰(zhàn)略、模型預(yù)測和不確定性因素的相關(guān)

672性。并非所有數(shù)據(jù)和模型元素都具有同等價值；因此，假設(shè)測試是

673任何外推工作的一個重要方面，應(yīng)將其納入分析計劃和報告中。鑒

674于模型假設(shè)的范圍，需要多學(xué)科的投入以全面評價假設(shè)測試工作。

675

676區(qū)分不確定性和方差的不同來源非常重要。例如，在個體之間

677采集的樣本存在固有變異性（即受試者之間的變異性），這種固有

678變異性是一種生物現(xiàn)象，其程度可以直接得到數(shù)據(jù)支持。模型參數(shù)

679也存在不確定性，無法直接測量，但受數(shù)據(jù)內(nèi)容或缺乏數(shù)據(jù)內(nèi)容的

680影響。收集額外的數(shù)據(jù)有助于提高這些估計值的精確度。在數(shù)據(jù)非

681常有限或沒有數(shù)據(jù)支持所選值的情況下，也需要指定一些參數(shù)，選

682擇這些參數(shù)存在一定程度的隨意性，選擇本身就存在不確定性。所

683有這些都可能導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生總體不確定性，在實踐期間應(yīng)解決這些

684可能產(chǎn)生的不同影響，并證明其合理性。

685

36

6864.3有效性研究

687當(dāng)需要進行臨床研究以生成