腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制課件

腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制

MolecularMechanismofTumor腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制惡性腫瘤(tumororcancer)是一種常見病和多發(fā)病，也是當(dāng)今人類死亡的最主要疾病之一。全世界每年約有690萬人因癌癥而死亡。我國每年約有130萬人死于癌癥。傳染病得到基本控制和步入老齡化國家，心血管疾病死因第一位，腫瘤為第二位，就死亡率而言，腫瘤居各病首位。腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制老齡化環(huán)境污染生活節(jié)奏、飲食結(jié)構(gòu)的變化診斷水平提高腫瘤發(fā)病率升高的原因：新發(fā)癌癥患者250萬腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制

惡性腫瘤主要是由于細(xì)胞增殖、分化、衰老、死亡等方面行為異常和失衡所導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞的克隆性生長造成的。細(xì)胞生長失控高度增殖低度分化不死化浸潤、轉(zhuǎn)移破壞正常組織功能障礙營養(yǎng)耗竭器官衰竭惡液質(zhì)死亡腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制腫瘤細(xì)胞的基本特征腫瘤細(xì)胞（tumorcell）：在致瘤因素作用下，基因發(fā)生了改變，細(xì)胞分裂調(diào)節(jié)失控而無限增殖的細(xì)胞。良性腫瘤：生長速度緩慢，和周圍的組織邊界清晰。惡性腫瘤（癌癥）：生長速度快，具有轉(zhuǎn)移能力。腫瘤組織由實(shí)質(zhì)和間質(zhì)兩部分組成，實(shí)質(zhì)是腫瘤細(xì)胞，間質(zhì)由結(jié)締組織和血管組成。腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制腫瘤細(xì)胞正常細(xì)胞為什么會(huì)轉(zhuǎn)化成腫瘤細(xì)胞？腫瘤細(xì)胞正常細(xì)胞基因異常外源性因素內(nèi)源性因素化學(xué)因素物理因素致瘤病毒霉菌毒素遺傳因素細(xì)胞增殖周期紊亂失控增殖、低分化腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制一、癌基因（oncogene

）病毒癌基因（virusoncogene，V-onc）細(xì)胞癌基因

（celloncogene，C-onc

）

原癌基因（protooncogene）腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制V-oncV-onc由來：1911年，Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒（Roussarcomavirus，RSV）可使雞發(fā)生白血病，首先將病毒與腫瘤聯(lián)系起來。（一度有病毒致癌學(xué)說）**存在于病毒基因組中的癌基因，它不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對(duì)病毒復(fù)制也沒有作用，但可以使細(xì)胞持續(xù)增殖。腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制捕獲致癌兇手

—病毒致癌理論，勞斯(Rous)

1966年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)CharlesBrentonHugginsUniversityofChicago

RockefellerUniversity腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制病毒基因組結(jié)構(gòu)？？？腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制用病毒癌基因制備cDNA探針與正常細(xì)胞雜交，出現(xiàn)陽性結(jié)果，表明正常細(xì)胞有病毒癌基因的同源序列腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制第一個(gè)成功分離的病毒癌基因Src(從雞Rous肉瘤)VarmusHE,WeissRA,FriisRR,LevinsonWE,BishopJM.Detectionofaviantumorvirus-specificnucleotidesequencesinaviancellDNAs(reassociationkinetics-RNAtumorviruses-gasantigen-Roussarcomavirus,chickcells).ProcNatlAcadSciUSA.1972Jan;69(1):20-4.LevinsonWE,VarmusHE,GarapinAC,BishopJM.DNAofRoussarcomavirus:itsnatureandsignificance.Science.1972Jan7;175(17):76-8.提出“原癌基因”（proto-oncogene)的概念，目前已發(fā)現(xiàn)100多種癌基因包括ras,c-myc,bcl-2等。腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1989"fortheirdiscoveryofthecellularoriginofretroviraloncogenes"J.MichaelBishopHaroldE.VarmusUniversityofCaliforniaSchoolofMedicine腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制C-onc

**細(xì)胞基因組的正常成分，編碼的蛋白（如Src，ras及raf等）參與調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的生長與分化，在細(xì)胞增殖的信息傳導(dǎo)途徑中起重要作用。這些基因的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變異，能使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，這樣的基因就稱為癌基因（oncogene）。腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制C-onc在生物進(jìn)化中高度保守

如C-myc是脊椎動(dòng)物（含人）的基因，在果蠅和海膽中也存在，果蠅到哺乳動(dòng)物已經(jīng)歷了6億多年，由此推測他們在正常細(xì)胞的生命活動(dòng)（生存、生長、發(fā)育分化）具重要作用。C-onc正常表達(dá)很低

是正常細(xì)胞固有成分，維持細(xì)胞正常生命活動(dòng)所必備，有“看家基因”之稱C-onc的特點(diǎn)腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制生長因子生長因子受體胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白轉(zhuǎn)錄因子C-onc的分類腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制

腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制1.病毒啟動(dòng)子的插入2.基因突變3.基因擴(kuò)增4.基因重排5.基因的甲基化C-onc的激活機(jī)理C-onc只有在異常表達(dá)時(shí)才有致癌作用。原癌基因變?yōu)榘┗?，癌基因?yàn)轱@性正調(diào)控基因腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制病毒啟動(dòng)子的插入腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制基因突變腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制基因擴(kuò)增腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制B細(xì)胞腫瘤染色體易位基因重排腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制慢性骨髓白血病細(xì)胞染色體易位Tyr激酶活性基因重排腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制C-onc激活的后果基因結(jié)構(gòu)的改變 產(chǎn)生功能異常的蛋白產(chǎn)物基因調(diào)節(jié)的改變 促進(jìn)生長的原癌基因（正?；颍┻^表達(dá)腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制Sis→PDGF－PDGF-RerbB→EGF-Rras→P21+GTPRas蛋白磷酸化Raf蛋白磷酸化MAPKK磷酸化Fos蛋白磷酸化Jun蛋白磷酸化MAPK磷酸化激活mycMyc蛋白↑激活CYC基因(CYC-CDK)↑CYC↑細(xì)胞G1→S↓細(xì)胞持續(xù)增殖癌基因的致癌機(jī)制→→→←←←↓→→↓↓腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制**正常細(xì)胞內(nèi)，抑制細(xì)胞生長、增殖，具有潛在抑癌作用的基因。此類基因突變、缺失或失活，引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致腫瘤。二、抑癌基因（anti-oncogene）腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制細(xì)胞雜交試驗(yàn)正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞非腫瘤型雜交細(xì)胞雜交融合腫瘤細(xì)胞1腫瘤細(xì)胞2雜交融合非腫瘤型雜交細(xì)胞正常細(xì)胞失去某些基因腫瘤細(xì)胞腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制抑癌基因?yàn)殡[性負(fù)調(diào)控基因抑癌基因的產(chǎn)物主要包括：①轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，如Rb、p53；②負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，如WT；③周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21；④信號(hào)通路的抑制因子，如rasGTP酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）；⑥D(zhuǎn)NA修復(fù)因子，如BRCA1、BRCA2。⑥與發(fā)育和干細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)途徑組分，如：APC、Axin等。

腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制首先發(fā)現(xiàn)它與遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinobla-stoma，Rb）的發(fā)生相關(guān)，是世界上第一個(gè)被克隆和完成全序測定的抑癌基因（13q14），928個(gè)氨基酸，105kD，又稱p-105Rb。

Rb位于細(xì)胞核內(nèi)，是一種核磷蛋白，通過自身磷酸化和去磷酸化調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄Rb基因腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制FriendSH,BernardsR,RogeljS,WeinbergRA,RapaportJM,AlbertDM,DryjaTP.AhumanDNAsegmentwithpropertiesofthegenethatpredisposestoretinoblastomaandosteosarcoma.Nature.1986Oct16-22;323(6089):643-6.腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制

Rb瘤有遺傳易感性Rb+/Rb-Rb-/Rb-Rb+/Rb+Rb瘤家族性散發(fā)性二次打擊難，少見腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制p53基因與人類腫瘤相關(guān)性研究得最多的一個(gè)基因，約50-60%以上的腫瘤p53均突變。

p53是G1/S檢查站的分子警察（正常p53，稱野生型p53），活性形式為同源四聚體．顯性負(fù)調(diào)控腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制N端可以與轉(zhuǎn)錄輔助活化因子p300/CBP結(jié)合，促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄。＊p21蛋白基因＊GADD45(growtharrest-andDNAdamage-induciblegene45)基因，產(chǎn)物為DNA修復(fù)蛋白＊BAX基因，F(xiàn)AS基因腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制PCNA:Proliferatingcellnuclearantigen腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制p53是G1期能否進(jìn)入S期的分子警察復(fù)制DNA損傷p53p21P21-cyclin-CDK復(fù)合物Rb-E2FRb-P+E2F阻滯G1期修復(fù)無法修復(fù)凋亡誘導(dǎo)（P21CIP1）（Cyclin-CDK活性抑制）腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制三、DNA修復(fù)基因（DNArepairgene）Mismatchrepairgene：MSH2,MLH1hereditarynonpolyposiscoloncancer（HNPCC）不能修復(fù)DNA復(fù)制錯(cuò)誤腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制四、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的基因促進(jìn)凋亡的基因：bax、bag、bad抑制凋亡的基因：bcl-2、bcl-x約85%的濾泡性淋巴瘤病例有t(14;18)(q32;q21)染色體易位，（14q32是Ig重鏈基因位點(diǎn)，18q21是bcl-2基因位點(diǎn)），導(dǎo)致Bcl-2蛋白的過度表達(dá)。腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因（1）

表達(dá)能促進(jìn)轉(zhuǎn)移的各種因子的基因多種生長因子（PDGF、表皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子）粘附因子（層粘素、整合素）蛋白酶類（降解基質(zhì)成分）移動(dòng)因子（誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞移動(dòng)所需的偽足形成）其它腫瘤惡性表型的相關(guān)基因（2）腫瘤細(xì)胞的多種耐藥基因腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制腫瘤發(fā)生需要六個(gè)因素：

Hanahan,D.,andWeinberg,R.,A.Thehallmarksofcancer.Cell,100:57-70,2000.自分泌生長因子無限的復(fù)制能力逃避凋亡對(duì)抑制生長的信號(hào)不敏感血管生成組織浸潤、轉(zhuǎn)移腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制angiogenesis腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制Cancerstemcell腫瘤是在具有無限增殖和自我更新潛能的很少一部分細(xì)胞的驅(qū)動(dòng)下發(fā)生的，這一部分惡性轉(zhuǎn)化的靶細(xì)胞即是腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制腫瘤是一種基因病腫瘤是一類多步驟、多基因突變的疾病，這些基因主要是編碼調(diào)控細(xì)胞周期的各種蛋白因子的基因原癌基因和抑癌基因調(diào)控細(xì)胞增殖的關(guān)系腫瘤細(xì)胞增殖原癌基因抑癌基因正常細(xì)胞激活獲得滅活丟失