第2章 藥物代謝動力學課件

總論第2章藥物代謝動力學(2)第2章藥物代謝動力學Chapter2Pharmacokinetics

藥理學藥物代謝動力學(pharmacokinetics，簡稱藥動學)，研究機體對藥物的作用，即主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。

第2章藥物代謝動力學(2)第1節(jié)藥物的體內(nèi)過程

游離型藥物

結合型藥物組織Bindingandstorage給藥部位肝等Biotransformation靶器官SitesofactionAbsorptionDistribution代謝物MetabolismExcretion循環(huán)系統(tǒng)Distribution第2章藥物代謝動力學(2)一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運其它轉(zhuǎn)運方式(簡單擴散)(濾過)第2章藥物代謝動力學(2)主動轉(zhuǎn)運高低低高需要載體需要消耗能量有飽和現(xiàn)象有競爭性抑制被動轉(zhuǎn)運不需要載體不消耗能量無飽和現(xiàn)象無競爭性抑制被動轉(zhuǎn)運主要受藥物的分子量、溶解性和解離性等的影響第2章藥物代謝動力學(2)解離性和離子障(iontrapping)現(xiàn)象解離性是指水溶性藥物在溶液中溶解后可生成離子型或非離子型的特性。非離子型分子可以自由跨膜轉(zhuǎn)運，容易吸收。離子型分子帶有正電荷或負電荷不易跨膜轉(zhuǎn)運，被限制在膜的一側，形成離子障(iontrapping)現(xiàn)象。第2章藥物代謝動力學(2)弱酸性藥物弱堿性藥物pKa為藥物50%為離子型時所在溶液的pH值第2章藥物代謝動力學(2)

pH藥物

酸性環(huán)境堿性環(huán)境弱酸性藥物不易解離易解離弱堿性藥物易解離不易解離

體液pH對藥物解離的影響

第2章藥物代謝動力學(2)解：由于胃液pH值約為1.4例某弱酸性藥物pKa=3.4，問藥物在胃液(pH=1.4)和血漿(pH=7.4)中的解離比例各為%？第2章藥物代謝動力學(2)解：由于血漿pH值約為7.4例某弱酸性藥物pKa=3.4，問藥物在胃液(pH=1.4)和血漿(pH=7.4)中的解離比例各為%？第2章藥物代謝動力學(2)1.口服給藥2.舌下給藥、直腸給藥3.注射給藥（肌內(nèi)、皮下注射）4.吸入給藥5.經(jīng)皮給藥二、藥物的吸收(Absorption)第2章藥物代謝動力學(2)二、藥物的吸收(Absorption)靜脈給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序：吸入>腹腔>舌下含服>直腸>肌注>皮下>

口服>皮膚貼劑第2章藥物代謝動力學(2)影響因素2.體內(nèi)屏障（1）血腦屏障（2）胎盤屏障3.其他(如器官血流量)（3）血眼屏障1.血漿蛋白結合率三、藥物的分布(Distribution)第2章藥物代謝動力學(2)AChEP-4501.代謝方式Ⅰ相：氧化、還原、水解Ⅱ相：結合2.代謝酶（1）專一性酶（2）非專一性酶肝藥酶（P-450）↑誘導↓抑制四、藥物的生物轉(zhuǎn)化(Metabolism)第2章藥物代謝動力學(2)肝藥酶誘導劑能夠增強肝藥酶活性的藥物肝藥酶抑制劑能使肝藥酶活性降低的藥物第2章藥物代謝動力學(2)影響肝藥酶活性的因素1．年齡胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低，對藥物的敏感性比成人高，常規(guī)劑量就可能出現(xiàn)很強毒性。老年人的藥物代謝功能也會降低。2．遺傳差異不同種族和不同個體間由于遺傳因素的影響，對同一藥物的代謝存在極為顯著的差異。3．病理狀態(tài)

第2章藥物代謝動力學(2)藥物的排泄途徑２.消化道排泄(膽汁、腸道)

肝腸循環(huán)3.其他：乳腺、汗腺、呼吸、唾液、淚水１.腎排泄腎小球濾過腎小管主動分泌腎小管被動重吸收五、藥物的排泄(Excretion)第2章藥物代謝動力學(2)體液pH對藥物被動轉(zhuǎn)運的影響體液pH弱酸性藥弱堿性藥

酸性解離（）解離（）擴散（）擴散（）吸收（）吸收（）排泄（）排泄（）堿性解離（）解離（）擴散（）擴散（）吸收（）吸收（） 排泄（）排泄（）少易多慢少易多慢多難少快多難少快第2章藥物代謝動力學(2)

時間Cmax最小中毒濃度最小有效濃度Tmax血藥濃度(mg/L)時-量曲線一、藥物濃度－時間曲線第2節(jié)藥物代謝動力學吸收分布相代謝排泄相潛伏期持續(xù)期殘留期第2章藥物代謝動力學(2)一級速率(恒比消除)零級速率(恒量消除)單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物按恒定比例消除單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物按恒定的量消除t1/2恒定t1/2不定二、藥物的轉(zhuǎn)運速率過程C-t為指數(shù)衰減曲線，lgC-t為直線單次給藥經(jīng)5個t1/2基本消除，定時定量多次給藥經(jīng)5個t1/2達穩(wěn)態(tài)濃度C-t為直線藥物劑量過大時呈零級速率消除，血藥濃度降至某點轉(zhuǎn)為一級速率消除。增加劑量可超比例增加血藥濃度。第2章藥物代謝動力學(2)周邊室體內(nèi)D0ke中央室D0k12k21k10三、藥動學房室概念和房室模型房室模型有：一室模型和二室模型第2章藥物代謝動力學(2)lgCtke/2.303****一室模型與二室模型的時量曲線的比較

一室模型二室模型Blgct消除相分布相-β/2.303A-α/2.303第2章藥物代謝動力學(2)四、藥動學參數(shù)及其意義是描述速率過程的一組重要的動力學參數(shù)，它使轉(zhuǎn)運過程用的一個簡單的數(shù)字表示，單位為(1/h、1/min)?？啥康乇容^藥物轉(zhuǎn)運的速度快慢，速率常數(shù)越大，轉(zhuǎn)運過程越快。(一)速率常數(shù)(rateconstant，K)第2章藥物代謝動力學(2)四、藥動學參數(shù)及其意義2.血漿半衰期(half-lifetime，t1/2)：血漿藥物濃度下降一半所需要的時間(二)生物半衰期和血漿半衰期1.生物半衰期

(biologicalhalf-life)：藥物效應下降一半時所需的時間(1)反映藥物消除的能力與速度(2)確定給藥間隔時間(3)預計連續(xù)給藥后達到穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度的時間和停藥后藥物從體內(nèi)消除所需要的時間第2章藥物代謝動力學(2)(三)表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)指體內(nèi)藥物均勻分布時，由血藥濃度推算得到的藥物占據(jù)的體液容積（單位為:L或L/kg)。Vd的生理意義及應用：用來估算血容量及體液量反映藥物分布的廣泛性或與組織結合的程度根據(jù)藥物分布容積調(diào)整劑量反映藥物劑量與血藥濃度的關系，用于藥量計算。四、藥動學參數(shù)及其意義第2章藥物代謝動力學(2)Vd用于給藥方案設計及調(diào)整

對于某一具體藥物而言，Vd為已知常量，而治療所需的有效濃度（C）也是清楚的，所以可以據(jù)此計算或調(diào)整所需治療劑量。第2章藥物代謝動力學(2)Vd用于給藥方案設計及調(diào)整在另外某些情況下，需要增加藥量（Dn）使目前血藥濃度（Cr）提高到某一更加滿意的血藥濃度（Cd，此時體內(nèi)藥量應為Dd），需要追加藥量Dn的計算過程為：第2章藥物代謝動力學(2)

(四)血漿清除率(plasmaclearance，CL)是肝、腎和其他器官的藥物清除率的總和，指單位時間內(nèi)多少容積血漿的藥物被清除干凈。

CL=Ke·Vd四、藥動學參數(shù)及其意義第2章藥物代謝動力學(2)

(五)達峰時間與達峰濃度四、藥動學參數(shù)及其意義達峰時間：藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時間。達峰濃度：藥物在吸收過程中的最大濃度第2章藥物代謝動力學(2)(六)曲線下面積(areaunderthecurve，AUC)：由時-量曲線與坐標橫軸圍成的面積，它與藥物吸收的總量成正比。

時間血藥濃度(mg/L)四、藥動學參數(shù)及其意義第2章藥物代謝動力學(2)絕對生物利用度相對生物利用度(七)生物利用度(bioavailability，F(xiàn))是指藥物經(jīng)血管外(extravascular,ev)給藥后其中能被吸收進入血液循環(huán)的藥物相對分量或百分數(shù)。四、藥動學參數(shù)及其意義第2章藥物代謝動力學(2)第2章藥物代謝動力學(2)ctCss.maxCss.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/2五、多次給藥的藥-時曲線和穩(wěn)態(tài)血藥濃度第2章藥物代謝動力學(2)

當需要立即達到有效血藥濃度時可采用首劑加倍以恒速恒量給藥，經(jīng)過5個半衰期后，此時消除速度與給藥速度相等，血藥濃度可出現(xiàn)一個穩(wěn)態(tài)水平，即稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)維持量：能使有效血藥濃度維持恒定的劑量負荷劑量：凡使首次劑量達到穩(wěn)態(tài)水平的劑量第2章藥物代謝動力學(2)ct(css)max(css)minτττττMECMTC首劑給負荷劑量第2章藥物代謝動力學(2)1.藥物、毒物、藥理學、藥效學和藥動學的概念2.體液pH值對弱酸性或弱堿性藥物轉(zhuǎn)運的影響。3.肝藥酶誘導劑和肝藥酶抑制劑對藥物作用有何影響？4.一級速率和零級速率的概念和特點5.首過效應、t1/2、生物利用度、Vd、Css的概念學習參考第2章藥物代謝動力學(2)1圖乙醇的消除與血漿藥物濃度動態(tài)曲線的關系第2章藥物代謝動力學(2)表藥物半衰期與其在體內(nèi)存留量及蓄積量的關系經(jīng)過t1/2數(shù)一次靜脈給藥后體內(nèi)存留量(%)

每隔一個

t1/2給藥一次給藥前存留量(%)給藥后蓄積量(%)iv100%×(1/2)0＝100%0%100%1100%×(1/2)1＝50%50%150%2100%×(1/2)2＝25%75%175%3100%×(1/2)3＝12.5%87.5%187.5%4100%×(1/2)4＝6.25%93.8%193.8%5100%×(1/2)5＝3.12%96.9%196.9%6100%×(1/2)6＝1.56%98.4%198.4%∞100%×(1/2)∞≈0%100%200%第2章藥物代謝動力學(2)根據(jù)半衰期設計給藥方案①半衰期小于30min的藥物：TI高的藥物，增大維持量，延長給藥間隔，例如PG。②半衰期在30min～8h的藥物：TI高的藥物，每1～3個半衰期給藥1次，TI低的藥物，每1個半衰期給藥1次。③半衰期在8h～24h的藥物：每1個半衰期給藥1次。④半衰期大于24h的藥物：每天給藥1次。第2章藥物代謝動力學(2)藥物被代謝后：①多數(shù)可能轉(zhuǎn)化為無活性物質(zhì)；②也可能從原來無藥理活性的物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物(如環(huán)磷酰胺)；③有時生成不同活性的代謝物(如地西泮)；④甚至有時可能生成有毒物質(zhì)(如異煙肼)。代謝過程并不等于解毒過程第2章藥物代謝動力學(2)圖1一級速率的時量曲線圖2零級速率的時量曲線ll第2章藥物代謝動力學(2)口服主要吸收部位在小腸首過效應(firstpasseffect)或首