超高危動脈粥樣硬化性心臟病血脂管理中國專家共識

超高危動脈粥樣硬化性心血管

疾病患者血脂管理中國專家共識2020年4月，由中華醫(yī)學會心血管病學分會（CSC）動脈粥樣硬化與冠心病學組和中華心血管病雜志編輯委員會共同制定指南制定背景1、動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）在歐洲心臟病學會（ESC）/歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）血脂異常管理指南中已定義為“極高?！保獳SCVD患者MACE）的再發(fā)風險存在差異。2、2018年美國心血管病學會（ACC）與美國心臟協(xié)會（AHA）發(fā)表了膽固醇臨床實踐管理指南，將ASCVD患者的風險進一步細分為極高風險和非極高風險患者，并進行不同的治療推薦。3、我國人群對于大劑量、高強度他汀類治療的耐受性和安全性較差，發(fā)生肝毒性、肌肉毒性的風險明顯高于歐美國家患者，而中等強度他汀類藥物治療即可使我國的大多數(shù)患者LDLC達標。4、除了單一高強度的他汀治療，聯(lián)合降脂方案也可顯著降低患者的LDL?C水平。優(yōu)化ASCVD危險分層，尋找超高危ASCVD患者，推薦相應的降脂治療方案。超高危ASCVD定義基于亞洲及中國人群的臨床血脂管理經(jīng)驗，同時參考2018年AHA/ACC膽固醇管理指南，建議中國超高危ASCVD患者的風險分層采用嚴重事件+高風險因素模式，定義為發(fā)生過≥2次嚴重的ASCVD事件或發(fā)生過1次嚴重的ASCVD事件合并≥2個高風險因素的患者為超高危ASCVD患者。ASCVD患者10年嚴重血管事件的再發(fā)率在17%，其中18%的人再發(fā)率<10%，22%的人再發(fā)率>30%。Circulation.2016;134:1419–1429.中國國家卒中登記處入選11560例患者，結(jié)果顯示有17.7%的患者1年內(nèi)卒中再發(fā)。LDL-C是降脂治療的首要干預靶點血脂異常特別是血清LDL-C水平升高是ASCVD的重要危險因素。次要干預靶點非HDL-C。超高危ASCVD患者血脂的干預靶標循證學依據(jù)IMPROVE-IT：最大耐受他汀聯(lián)合依折麥布治療的ACS患者LDL-C水平從均值1.8mmol/L（70mg/dl）降低至1.4mmol/L（54mg/dl），隨訪7年，主要研究終點（心血管死亡、MI、卒中、因不穩(wěn)定心絞痛住院或冠脈血運重建）的發(fā)生風險降低6.4%。ODYSSEYOUTCOMES：接受他汀類藥物聯(lián)合阿利西尤單抗治療的患者LDL?C水平降低至均值1.4mmol/L（53mg/dl），其主要終點事件的相對風險降低15%。FOURIER：接受最大耐受劑量他汀和/或依折麥布聯(lián)合依洛尤單抗治療，LDL?C水平從基線均值2.38mmol/L（92mg/dl）降低至0.78mmol/L（30mg/dl），主要終點事件的相對風險降低15%。降脂治療1、所有超高危ASCVD人群都應接受控制飲食和改善生活方式的干預。2、降脂治療后每4-6周復查血脂水平，調(diào)整治療方案，直至血脂達標，并同期復查肝臟轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶。3、啟動非他汀類藥物治療的時機：對于最大耐受劑量他汀類藥物治療4~6周后LDL-C不達標的超高危ASCVD患者，可以考慮聯(lián)合非他汀治療。超高危ASCVD患者的血脂管理路徑乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA鯊烯HMG-CoA還原酶膽固醇STATINSHMG-CoA（羥甲基戊二酸單酰輔酶A）還原酶抑制劑降脂藥物之一：他汀類

超高危ASCVD患者二級預防的基石他汀類藥物治療根據(jù)強度可分為中等強度他汀治療與高強度他汀治療。他汀類藥物治療強度與相應藥物劑量高強度他汀治療相較中等強度他汀在中國人群中的獲益無明顯增加，且他汀相關肝功能異常和肌病的發(fā)生率遠高于歐洲人群?？赡芘c亞洲人對他汀類藥物的耐受性不同，CYP450基因多態(tài)性與基因頻率的不同相關。因此我國指南建議首選中等強度他汀治療。他汀劑量增加，進一步降低LDL-C有限KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀劑量(mg)LDL-C降低(%)20407060進一步降低約18%的LDL-C8倍劑量8倍劑量降低6%降低6%他汀類的“6規(guī)則”1000mgNPC1L1（膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白）抑制劑ACAT=acyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferase;NPC1L1=Niemann-PickC1Like1AdaptedfromChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GinsbergHN,GoldbergIJ.

InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;

DavisJPetalGenomics2000;65:137–145.樹脂類：膽汁酸螯合劑植物固醇ACAT抑制劑飲食膽固醇膽汁中的膽固醇腸腔中的膽固醇膽汁酸膽固醇微團膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白膽固醇酯化膽固醇腸粘膜細胞內(nèi)乳糜微粒300–700mg降脂藥物之二：依折麥布

依折麥布獨特的藥物作用機理依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此通過NPC1L1抑制膽固醇吸收依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的54%導致:減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇儲存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除原藥和葡萄糖醛酸代謝物都能抑制膽固醇吸收代謝物比原藥能更有效抑制膽固醇吸收照片提供者HarryR.Davis,PhD.同位素標記的依折麥布局限在小腸刷狀緣膽固醇腸內(nèi)腔刷狀緣腸上皮細胞膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運而來,在腸上皮細胞內(nèi)處理VYVA研究

TheVYtorinVersusAtorvastatinstudyBallantyneCMetal.AmHeartJ2005;149:464-473216個中心入組人數(shù)=1902依折麥布/辛伐他汀10/10n=238

阿托伐他汀80mgn=239阿托伐他汀10mgn=238依折麥布/辛伐他汀10/40n=238依折麥布/辛伐他汀10/20n=238依折麥布/辛伐他汀10/80n=237阿托伐他汀20mgn=237阿托伐他汀40mgn=2376周的治療期4周的導入期研究設計（多中心，隨機，雙盲，平行對照）使用安慰劑和飲食控制后，按照NCEPATPIII指南未達到LDL-C目標的患者VYVA研究結(jié)果：

聯(lián)合治療比他汀單藥更加輕松達到50%依折麥布/辛伐他汀組和同劑量阿托伐他汀組療效對照*p<0.001全部配對對照組6周后LDL-C從基線的變化％*****BallantyneCMetal.AmHeartJ2005;149:464-473依折麥布/辛伐他汀阿托伐他汀VYVA研究結(jié)果：

聯(lián)合治療較換用強效他汀明顯提高LDL-C達標率BallantyneCMetal.AmHeartJ2005;149:464-473LDL-C<100mg/dLLDL-C<70mg/dL患者達到目標水平的比例%*P<0.05**P<0.01***P<0.001依折麥布/辛伐他汀阿托伐他汀VYVA研究結(jié)果：

聯(lián)合治療組具有更加優(yōu)越的安全性a依折麥布/辛伐他汀:10/10–10/80mg;阿托伐他汀:10–80mg;b連續(xù)的監(jiān)測;c肌酐激酶研究結(jié)束2周后升高病人數(shù)(%)全部依折麥布/辛伐他汀a

(n=933)

全部阿托伐他汀a

(n=939)P

值谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥正常上限3倍b010(1.1%) 0.002谷草轉(zhuǎn)氨酶≥正常上限3倍b1(0.1%)7(0.7%) 0.07谷丙轉(zhuǎn)氨酶和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶≥正常上限3倍b1(0.1%)11(1.2%) 0.006肌酐激酶≥正常上限10倍c01(0.1%)c 1.000肌酐激酶≥正常上限10倍并伴有肌肉癥狀c00–AdaptedfromBallantyneetal.

AmHeartJ.2005;149(3):464–473.降脂藥物之二：PCSK9抑制劑

已接受他汀治療的高膽固醇血癥患者

使用PCSK9抑制劑顯著降低LDL-Ca.MckenneyJM,etal.JAmCollCardiol,2012,59:2344-2352.b.BallantyneCM,etal.JAmCollCardiol,2014,63:A1374.c.GiuglianoRP,etal