03藥物代謝動力學課件

03藥物代謝動力學1第三章藥物代謝動力學

藥物分子的跨膜轉運

藥物的體內過程

藥物消除動力學體內藥物的藥量-時間關系藥物代謝動力學重要參數(shù)03藥物代謝動力學2Drugatabsorptionsite

Metabolites

Excreteddrug

Druginbody

Time

%ofdose

20

40

60

80

100

用藥后體內藥量的變化曲線

03藥物代謝動力學3

濾過Filtration水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響(~水溶性擴散)-

腸黏膜上皮細胞等大多數(shù)細胞的膜孔道4~8?，僅水、尿素等小分子

(Mr<100)水溶性物質能通過-除CNS外，毛細血管內皮細胞(尤其是腎小球)對大多數(shù)血漿溶質均可通透03藥物代謝動力學4

簡單/被動擴散Simple/Passivediffusion脂溶性物質直接溶于膜的類脂相而通過特點：

-轉運速度與藥物的脂溶度成正比

-順濃度差進行，不耗能-轉運速度與濃度差成正比

-轉運速度與藥物解離度(pKa)有關03藥物代謝動力學5酸性藥

(Acidicdrug):

HA

H++A–

堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B離子障(iontrapping)：

分子

極性低，疏水，溶于脂，易通過膜

離子

極性高，親水，不溶于脂，不易通過pH和pKa決定藥物分子的解離(指數(shù)相關cf.p5)03藥物代謝動力學6

載體轉運Carrier-mediatedtransport-需依賴細胞膜上的特定載體-涉及載體蛋白的構象變化-特異性(~選擇性)-飽和性-競爭性主動轉運Activetransport-逆濃度梯度、耗能

eg.GLUT-4(plasma)易化擴散Facilitateddiffusion-順濃度梯度、不耗能

eg.GLUT-1(~permease)03藥物代謝動力學7二、藥物的體內過程

吸收(Absorption)從給藥部位進入體循環(huán)⑴口服給藥(Oralingestion)-

吸收部位主要在小腸-

停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大-

毛細血管壁孔道大，血流豐富-

pH5~8，對藥物解離影響較小藥物經(jīng)由給藥部位進入直至排出體外(ADME)03藥物代謝動力學8Fick擴散律(Fick’sLawofDiffusion)

流量=(C1–C2)

面積

通透系數(shù)厚度

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)

直腸0.02胃0.1~0.2小腸100大腸0.04~0.0703藥物代謝動力學9不同給藥方式下的血藥濃度變化氣霧吸入>腹腔注射>舌下含服>直腸灌注皮膚貼劑03藥物代謝動力學10

分布(Distribution)

藥物從血液循環(huán)到達作用、儲存、代謝及排泄等部位

-脂溶度-局部pH和藥物離解度-毛細血管通透性-組織通透性-轉運蛋白量(~移動載體)-血流量和組織大小-血漿蛋白和組織/細胞結合影響藥物分布的因素~體內屏障03藥物代謝動力學11血漿蛋白結合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDP-可逆平衡(Reversibleequilibrium)結合量與D、PT和KD有關-可飽和性(Saturable)-DP不能通過細胞膜(~暫時貯存于血液)

-非特異性和競爭性(磺胺類vs甲苯磺丁脲)

(Nonspecific&competitive)(cf.p9)03藥物代謝動力學12血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)-大分子、脂溶度低者及DP不能通過-具有中樞神經(jīng)作用的藥物其脂溶度一定高-也有載體轉運的，

eg.D-Glc可以通過-炎癥時通透性

(eg.penicillinforbrainfever)由毛細血管壁和神經(jīng)膠質細胞構成(cf.p9)03藥物代謝動力學13

代謝/生物轉化(Metabolism/Biotransformation)

部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚及腎步驟：分兩階段(酶促)進行生物轉化本質…在體內溫和環(huán)境中，藥物經(jīng)由酶促作用形成極性高而易于排泄的新化合物Ⅱ期反應

(PhaseII)內源性葡糖醛酸、硫酸、醋酸等與藥物或Ⅰ期反應形成的新功能基團共價結合成高極性分子(易被腎臟排泄)Ⅰ期反應

(PhaseI)經(jīng)由氧化、還原、水解等引入/暴露特定的基團如-OH、-NH2、-SH等，生成極性增高的代謝產(chǎn)物(大多無活性)03藥物代謝動力學14酶催化反應類型專一性酶催化具有很強選擇性、活性很高的酶類-膽堿酯酶(AChE)滅活乙酰膽堿

-單胺氧化酶(MAO)轉化單胺類藥物非專一性酶催化(cf.Tab.2-1)主要指肝細胞中的微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)(肝藥酶)，由許多結構和功能類似的細胞色素P450同工酶(CYP)組成，參與內源性物質和外源性物質如藥物的代謝(phaseI)03藥物代謝動力學15肝藥酶催化反應模式CytochromeP450cycleindrugoxidationsRH2

+NADPH

+H++O2RHOH+NADP++H2O本質上是底物RH2經(jīng)由單加氧反應形成羥化產(chǎn)物，故亦稱為細胞色素P450單加氧酶系統(tǒng)+H+肝藥酶特性-選擇性低，能催化多種藥物轉化-變異性較大，常因遺傳、年齡、營養(yǎng)和疾病等機體狀態(tài)的影響而存在明顯的個體差異-酶活性易受外界理化因素影響(cf.Fig.2-4)03藥物代謝動力學16生物轉化導致藥理活性改變滅活(inactivation)大多數(shù)藥物在轉化后其代謝產(chǎn)物的藥理活性會減弱或無活性活化(activation)

少數(shù)藥物經(jīng)轉化后會出現(xiàn)藥理活性，是為前體藥物(Pro-drug)，可避免口服給藥時首過消除對藥物的滅活原形藥物(parentdrug)經(jīng)生物轉化后生成的代謝產(chǎn)物具有多種形式，其藥理作用可能減弱或加強、甚至出現(xiàn)毒性(轉化≠解毒)03藥物代謝動力學17

排泄(Excretion)

藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)由排泄/分泌器官排出體外的過程排泄途徑-腎臟(主要)

-消化道-肺-皮膚-唾液-乳汁等03藥物代謝動力學18酸性堿性(兩種非特異性轉運機制)99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球濾過率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min

濾過 主動分泌(被動)重吸收腎臟排泄Kidneyexcretion特異性轉運機制(cf.p14)腎小管內-外濃度差相等逐漸升高最大(eg.Glc/AA)自學03藥物代謝動力學19LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄BiliaryexcretionBileduct-由肝細胞分泌到膽汁中的某些藥物與葡糖醛酸結合并排入小腸后，可被酶再次水解成原形藥物并被腸粘膜上皮細胞重吸收而經(jīng)由肝門靜脈返回體循環(huán)，相應延長血藥濃度的維持時間-與腎臟類似，肝臟也能用主動轉運方式將藥物及其代謝物從膽汁排泄肝腸循環(huán)hepatoenteralrecycling&自學03藥物代謝動力學20

藥物消除速率dC/dt=-kCn-一級消除(Firstorderelimination)

=恒比消除：藥物濃度按恒定比例消除

n=1dC/dt=-kC-零級消除(Zeroorderelimination)

=恒量消除：藥物濃度按恒定量/速率消除n=0dC/dt=-k三、藥物消除動力學EliminationKinetics03藥物代謝動力學21消除5U/h2.5U/h1.25U/h2.5U/h2.5U/h2.5U/hCt=C0e–ketCt=–k0t+C0轉運/消除速度與濃度差成正比

(大多數(shù)藥物在體內均如此)消除半衰期為常數(shù)：t1/2=0.693/k藥物達一定濃度且機體消除能力達最大后的消除動力學：因消除能力飽和，單位時間的消除藥量不變，故消除速度與藥物濃度無關03藥物代謝動力學22少數(shù)藥物具有混合速率苯妥英、水楊酸和乙醇等在用藥量大時會超過機體的最大消除/極限速率，使單位時間內的血藥濃度只能按照恒定的極限量消除而表現(xiàn)為零級動力學，但隨著血藥濃度的逐漸降低也可相應轉化為一級動力學消除低濃度(<10mg/L):一級高濃度(>10mg/L):零級03藥物代謝動力學23藥物的血漿濃度隨時間推移而發(fā)生的變化可用時量曲線表示：以血藥濃度為縱坐標、時間為橫坐標作圖time-concentrationcurve-循環(huán)血液是藥物和代謝物在體內吸收、分布、代謝和排泄的媒介-達到動態(tài)平衡時，各種體液、組織和靶標部位的藥物濃度與血藥濃度有著固定的比例關系-有些體液難于采集，而血藥濃度具有代表性且外周血的采集很便利，因此在實驗中成為最常用的樣本四、體內藥物的藥量-時間關系Timecourseofdrugconcentration

03藥物代謝動力學24

時量曲線變化規(guī)律藥物代謝排泄相后期藥物吸收<消除藥物吸收分布相初期藥物吸收>消除峰濃度藥物吸收=消除藥物的吸收、分布、代謝和排泄之間沒有嚴格的分界線最小效應濃度03藥物代謝動力學25可借用酶動力學的M-M方程來描述血藥的時量曲線變化-酶促反應速率

v相當于以動態(tài)表達血藥濃度隨時間變化的速率-酶促反應最大速率Vmax相當于藥物消除的最大速率-米氏常數(shù)Km

相當于消除速率為最大速率一半時的藥物濃度-底物濃度s轉為血藥濃度，負號表示其濃度隨時間下降(cf.p19)dCdt=–Vmax

CKm+C03藥物代謝動力學26時間

血漿藥物濃度(mg/L)

口服

靜脈注射

一次給藥(cf.Fig.2-9)03藥物代謝動力學27hrs

Plasmaconcentration

達峰時間(Tmax)

給藥后達到峰濃度的時間多為2hrs(1~3)曲線下面積(ng

h/mL)

~藥物的體內總量AUC(Areaundercurve)峰濃度(Cmax)-一次給藥后的最高濃度-此時吸收和消除達平衡03藥物代謝動力學28

多次給藥

臨床上借此使血藥濃度達有效范圍

-穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateconcentration)Css-max<MTCCss-min>MEC穩(wěn)態(tài)濃度-與給藥間隔和劑量相關-與生物利用度和清除率相關約經(jīng)4~5個半衰期達到時間與劑量無關

穩(wěn)態(tài)03藥物代謝動力學29五、藥物代謝動力學重要參數(shù)Importantparametersinpharmacokinetics時量曲線經(jīng)由數(shù)據(jù)處理可以得到藥物在體內吸收、分布及消除各個環(huán)節(jié)的相關參數(shù)，用以定量描述藥物的體內過程以及給藥后血藥濃度的變化規(guī)律等，對于調節(jié)和控制血藥濃度以達到期望的藥物效應具有重要的臨床應用價值-消除半衰期-血漿清除率-表觀分布容積-生物利用度03藥物代謝動力學30⑴消除半衰期(t1/2)Half-time為血藥濃度下降一半所需的時間

ct/c0=1/2-按一級速率消除的藥物的t1/2為一恒定值，不因血漿藥物濃度高低而變化：t1/2=0.693/k-按零級速率消除的藥物的t1/2不是固定值，可隨藥物濃度的變化而改變：

t1/2=0.5?c0/k03藥物代謝動力學31

一級速率消除時的體內藥量變化-就一級速率消除藥物而言，體內藥量每隔t1/2即消除一半-單次給藥后經(jīng)過5個t1/2，體內藥量已基本消除完畢：剩余量<5%-若以每間隔1個t1/2重復給藥，體內的藥物剩余量在經(jīng)過5個t1/2時可達96.9%，而此后無論重復給藥多少次，能夠達到的最高藥物累積量將逼近初始給藥量的一倍(200%)03藥物代謝動力學32t1/2的意義-反映機體消除藥物的能力/快慢程度-與藥物轉運和轉化的關系為：一次用藥經(jīng)過5個t1/2后體內藥物經(jīng)消除僅剩下給藥量的3.12%，而每間隔一個t1/2用藥一次，5個t1/2后體內藥物的累積量即可達穩(wěn)態(tài)濃度~97%-通常按t1/2長短將藥物分為5類：超短效<1h，短效

1~4h，中效4~8h，長效8~24h，超長效>24h-若肝腎功能不良而影響到消除速率常數(shù)Ke值變小，藥物的t1/2將相應延長03藥物代謝動力學33⑵血漿清除率(CL)Plasmaclearance為肝、腎等器官的藥物清除率總和，相當于單位時間內有多少容積血漿的藥物被清除(L/h或L/(kg·h))CL=Ke?Vd=c0?Vd/AUC=D0/AUC-取決于肝、腎等器官的清除能力

CLT=CLL+CLK+CLO-肝功能主要影響脂溶性藥物的清除-腎功能主要影響水溶性藥物的清除03藥物代謝動力學34⑶表觀分布容積(Vd)Apparentvolumeofdistribution-為假設體內藥物均勻分布時由血藥濃度推算得到的藥物分布體液容積(L/kg)-靜脈注射給藥時測定最為簡便：Vd=D0/c0=D/c(與血藥濃度反相關)-由于實際上體內藥物并非均勻分布，故Vd不代表藥物在體內分布的真實體液容積Vd的意義(cf.p23)-代表藥物透膜轉運及分布至體內各部位的特定常數(shù)，取決于藥物自身的理化性質-反映藥物劑量與血藥濃度的相關性，可用以估算出應當給予的藥量(De=Vdce)及體內藥物的存留量(Dr=Vdcr)03藥物代謝動力學35血漿3L細胞間液11L細胞內液32L70kg體重成人總體液量：46L

藥物特性Vd甘露醇不能透過血管壁，靜注后分布于血漿0.06鏈霉素不能透過細胞壁，口服不吸收0.25靜注后分布于細胞外液異煙肼分布于細胞內、外液0.67利福平穿透力強，分布達全身體液0.97和脂溶性組織

氯喹富集于肝、肺和脾等115超過機體容積多倍的Vd值意味著藥物在某些器官/組織的高濃度積蓄03藥物代謝動力學36⑷生物利用度(F)Bioavailabil