腫瘤細(xì)胞遷移過程中肌動(dòng)蛋白的調(diào)控與變化課件

腫瘤細(xì)胞遷移過程中肌動(dòng)蛋白的調(diào)控與變化腫瘤細(xì)胞遷移過程中肌動(dòng)蛋白的調(diào)控與變化1.細(xì)胞遷移是惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵步驟之一。細(xì)胞前端伸出板狀偽足形成新的細(xì)胞黏著細(xì)胞尾端黏著解離細(xì)胞體收縮2.細(xì)胞定向運(yùn)動(dòng)需要細(xì)胞骨架的參與，尤其是由肌動(dòng)蛋白組成的微絲骨架。3.肌動(dòng)蛋白是運(yùn)動(dòng)細(xì)胞偽足中最主要的結(jié)構(gòu)組分。利用抑制微絲聚合的特異性藥物細(xì)胞松弛素D(CytochalasinD)處理細(xì)胞后可抑制細(xì)胞的定向運(yùn)動(dòng)。4.細(xì)胞在遷移過程中主要受到RhoGTPases的調(diào)節(jié)，發(fā)生肌動(dòng)蛋白骨架重組，獲得定向遷移的能力。腫瘤細(xì)胞遷移過程中肌動(dòng)蛋白的調(diào)控與變化F-actin的形成肌動(dòng)蛋白活化Mg2+Activation成核Nucleation延伸Elongation穩(wěn)態(tài)SteadystateCa2+Arp2/3、formin、spire等成核蛋白G-actinG-actinG-actinG-actinG-actinG-actinG-actinF-actin胞質(zhì)中單體球狀肌動(dòng)蛋白（G-actin）在生理狀態(tài)下可以裝配成具有分子極性的絲狀肌動(dòng)蛋白（F-actin）。肌動(dòng)蛋白的生化特性和單體肌動(dòng)蛋白的極性是大多數(shù)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)。腫瘤細(xì)胞遷移過程中肌動(dòng)蛋白的調(diào)控與變化微絲裝配過程中的踏車行為Profilin解聚因子（ADF）和加帽蛋白（CP）分別獨(dú)立地調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白的動(dòng)態(tài)變化，從而實(shí)現(xiàn)對微絲骨架滾動(dòng)式循環(huán)即踏車行為的精密調(diào)控。腫瘤細(xì)胞遷移過程中肌動(dòng)蛋白的調(diào)控與變化微絲骨架滾動(dòng)式循環(huán)的調(diào)節(jié)因子-ADF/cofilin解聚因子（actindisassemblyfactor,ADF），即切絲蛋白（cofilin），活化的ADF可以加速微絲負(fù)端的單體解離。ADFSlingshot磷酸酶PLIM蛋白激酶PRac微絲負(fù)端單體解離促進(jìn)微絲骨架滾動(dòng)循環(huán)限速步驟ProfilinADPPPATPPPPG-actinG-actin腫瘤細(xì)胞遷移過程中肌動(dòng)蛋白的調(diào)控與變化加帽蛋白（cappingprotein,CP）終止微絲正端持續(xù)伸長從而抑制微絲的長度，保證有效地產(chǎn)生推動(dòng)細(xì)胞膜延展所需要的力（與長微絲相比，短的微絲更剛硬）。及時(shí)封閉無效微絲的生長正端，使游離的ATP-肌動(dòng)蛋白供應(yīng)有限的正端生長，從而保證運(yùn)動(dòng)方向的微絲有效而快速地生長。微絲骨架滾動(dòng)式循環(huán)的調(diào)節(jié)因子-CP/Gelsolin、DNaseI等腫瘤細(xì)胞遷移過程中肌動(dòng)蛋白的調(diào)控與變化微絲骨架滾動(dòng)式循環(huán)的調(diào)節(jié)因子-Arp2/3complexArp2/3復(fù)合物:存在于細(xì)胞膜的波動(dòng)邊緣，由于它與actin在結(jié)構(gòu)上的同源性，能促使actin成核，制造F-actin的分支點(diǎn)。Arp2/3復(fù)合物的上游活化因子是Wiskott-AldrichSyndromeProteins(WASP)家族成員，小G蛋白、PIP2、Cdc42可以結(jié)合到WASP上，解除其自身抑制而將其活化。Arp2/3小G蛋白等WASP？？？成纖維細(xì)胞中檢測不到Arp2/3復(fù)合體formin小G蛋白等FH1FH2Profilin腫瘤細(xì)胞遷移過程中肌動(dòng)蛋白的調(diào)控與變化微絲骨架滾動(dòng)式循環(huán)的調(diào)節(jié)因子-MyosinMyosin是一種ATP水解酶，將ATP上的化學(xué)能轉(zhuǎn)換成機(jī)械能，產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)所需要的能量。MyosinⅡSer19調(diào)節(jié)輕鏈（MLC）Pmyosinlightchainkinase(MLCK)myosinlightchainphosphatase(MLCP)PRhoassociatedkinase(ROCK)myosin的磷酸化過強(qiáng)或過弱都會影響細(xì)胞體的收縮過程，而進(jìn)一步影響細(xì)胞的遷移能力。腫瘤細(xì)胞遷移過程中肌動(dòng)蛋白的調(diào)控與變化細(xì)胞遷移中調(diào)控微絲骨架滾動(dòng)式循環(huán)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路-RhoGTPasesRhoGTPases是Rho超家族中的一類小分子的GTP水解酶，其中對RhoA、Rac1和Cdc42的功能研究最多。RhoGTPases與GTP結(jié)合被激活。RhoGTPases通過控制細(xì)胞骨架蛋白的組裝和調(diào)節(jié)粘著斑的重排，在細(xì)胞的極化和遷移過程中起到了中心樞紐的作用。Cdc42RacWASPWAVEArp2/3PAKLIMKmyosinⅡMLCPROCKRho3-sercofilinProfilinLIMKforminRLCPPPPPPPCdc42：主要參與細(xì)胞極性的建立；Rac1：促進(jìn)板狀和絲狀偽足形成；RhoA：促進(jìn)應(yīng)力纖維和黏著斑形成；激活myosin，促使細(xì)胞尾部的收縮。腫瘤細(xì)胞遷移過程中肌動(dòng)蛋白的調(diào)控與變化細(xì)胞遷移中調(diào)控微絲骨架滾動(dòng)式循環(huán)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路-MAPKsMAPKs（mitogen-activatedproteinkinases）家族包括JNK（JunN-terminuskinase）、p38和ERK（extracellularsignal-regulatedkinase），在結(jié)構(gòu)上的共同點(diǎn)是在激酶區(qū)包含Thr-x-Tyr序列。MAPKs是細(xì)胞遷移過程所必需的。JNK上調(diào)細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)蛋白，如profilin的表達(dá)和激活spir（WASP家族的成員）磷酸化樁蛋白paxillin（ser178），引起細(xì)胞尾部黏著斑的解聚Rasc-Raf1MEK1/2paxillinFAKERK1/2MLCKPMyosinⅡSer19Pm-calpain促進(jìn)微絲的收縮促進(jìn)黏著斑的解離，促進(jìn)細(xì)胞粘附影響細(xì)胞粘附Pintegrin調(diào)節(jié)黏著斑與細(xì)胞基質(zhì)的粘附參與了生長因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞遷移，但其作用機(jī)制尚不十分清楚。p38腫瘤細(xì)胞遷移過程中肌動(dòng)蛋白的調(diào)控與變化細(xì)胞遷移中調(diào)控微絲骨架滾動(dòng)式循環(huán)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路-FAKFocaladhesionkinase（FAK）:黏著斑激酶是一種非受體酪氨酸蛋白激酶，通過其激酶活性和“腳手架”的功能在細(xì)胞遷移的各個(gè)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。大部分的FAK存在于粘著斑中，少部分的FAK存在于細(xì)胞質(zhì)中。FERM同源結(jié)構(gòu)域，可以同其他蛋白酪氨酸激酶以及細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白相互作用.兩個(gè)脯氨酸富集區(qū)，能和含有SH3結(jié)構(gòu)的蛋白結(jié)質(zhì)合，使FAK參與調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架運(yùn)動(dòng)。黏著斑靶向(focaladhesiontargeting，F(xiàn)AT)序列，可作為踝蛋白及樁蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，增強(qiáng)RhoA的活性。激酶區(qū)的6個(gè)磷酸化位點(diǎn)是FAK發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的關(guān)鍵部位，其中Tyr397是其主要的自磷酸化位點(diǎn)腫瘤細(xì)胞遷移過程中肌動(dòng)蛋白的調(diào)控與變化細(xì)胞遷移中調(diào)控微絲骨架滾動(dòng)式循環(huán)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路-FAK整合素黏著斑形成FAK構(gòu)象改變Tyr397自身磷酸化SrcfamilyPTENFAK6個(gè)磷酸化位點(diǎn)全部被磷酸化Grab2/SOSRasc-Raf1MEK1/2ERK1/2小G蛋白CASPCrkp85第lO號染色體缺失性磷酸酶張力蛋白同源性基因(phosphataseandtensinhomologydeletedonchromosomeTen，PTEN)。PIP2/PIP3WASPGrafFAK相關(guān)