醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)的基本知識(shí)

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熊?chē)?guó)強(qiáng)賀石林

關(guān)鍵詞研究設(shè)計(jì)；醫(yī)學(xué)；作寫(xiě)

醫(yī)學(xué)科研是在專(zhuān)業(yè)理論的指導(dǎo)下，圍繞人類(lèi)身心健康對(duì)尚未研究或尚未深入研究的事物進(jìn)行探討，旨在于揭示事物矛盾的內(nèi)部聯(lián)系與客觀規(guī)律，比較正確地回答和解決所提出的新觀點(diǎn)、新技術(shù)。

1醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)的分類(lèi)及其特點(diǎn)

醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)的類(lèi)型取決于醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)的各自特點(diǎn)、研究目的、研究對(duì)象等條件。

1.1醫(yī)學(xué)研究的分類(lèi)及其設(shè)計(jì)類(lèi)型現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的分類(lèi)可以沿自然科學(xué)的分類(lèi)，分為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生事業(yè)管理學(xué)研究。研究對(duì)象包括正常人、病人、動(dòng)物(實(shí)驗(yàn)動(dòng)物)和生物體賴(lài)以生存的自然和社會(huì)環(huán)境。包括①調(diào)查研究：研究者為了解人群的健康狀況(疾病的分布、患病率、發(fā)病率、病死率和死亡率的水平①抓住實(shí)驗(yàn)研究中的主要因素。研究中的主要因素是按以往研究基礎(chǔ)上(本人或他人)提出的某些假設(shè)和要求來(lái)決定的。一次實(shí)驗(yàn)涉及的處理因素不宜太多，否則會(huì)使分組增多，受試對(duì)象的例數(shù)增多，在實(shí)施中難以控制誤差。然而，處理因素過(guò)少，又難以提高實(shí)驗(yàn)的廣度和深度。因此，需根據(jù)研究目的的需要與實(shí)施的可能來(lái)確定帶有關(guān)鍵性的因素。②找出非處理因素。除了確定的處理因素以外，凡是影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的其他因素都稱(chēng)為非處理因素，所產(chǎn)生的混雜效應(yīng)也影響了處理因素產(chǎn)生的效應(yīng)對(duì)比和分析，這些非處理因素又稱(chēng)混雜因素。例如上述兩種不同藥物治療缺鐵性貧血病人的試驗(yàn)，非處理因素可能有年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀況等。如果兩組病人的年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)等構(gòu)成不一，則可能影響藥物療效的比較。因此設(shè)計(jì)時(shí)便設(shè)法控制這些非處理因素，只有這樣才能消除它們的干擾作用，減小實(shí)驗(yàn)誤差。③處理因素必須標(biāo)準(zhǔn)化。處理因素的強(qiáng)度、頻率、持續(xù)時(shí)間與施加方法等，都要通過(guò)查閱文獻(xiàn)和預(yù)備試驗(yàn)找出各自的最適條件，然后訂出有關(guān)規(guī)定和制度，并使之相對(duì)固定，否則會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。如處理因素是藥物，必須正確選擇批號(hào)，給藥途徑和時(shí)間也應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化和相對(duì)固定化。

2.2受試對(duì)象(研究對(duì)象)受試對(duì)象的選擇十分重要，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有著極為重要的影響。大多數(shù)醫(yī)學(xué)科研的受試對(duì)象是動(dòng)物和人，也可以是器官、細(xì)胞或分子。但中藥種植中培育品系的研究則將藥用植物列為受試對(duì)象。

在醫(yī)學(xué)科研中，作為受試對(duì)象的前提是所選對(duì)象必須同時(shí)滿(mǎn)足兩個(gè)基本條件：①必須對(duì)處理因素敏感；②反應(yīng)必須穩(wěn)定。因此，在觀察新藥的臨床療效試驗(yàn)中，應(yīng)當(dāng)選擇中等程度中青年患者，只有這樣才能顯示療效率高低的差別。受試對(duì)象的疾病應(yīng)診斷明確(依照國(guó)內(nèi)或國(guó)際統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn))，且表現(xiàn)具有典型性。研究者必須深知病人的心理狀況、情緒起落、病情程度、病程長(zhǎng)短、生活習(xí)慣、個(gè)人嗜好、家庭經(jīng)濟(jì)收入、食品種類(lèi)等都不同程度地影響療效，這些影響因素必須很好地加以控制，使組間均衡化。根據(jù)研究目的不同，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇要求也不同。動(dòng)物的選擇應(yīng)有針對(duì)性地注意種類(lèi)、品系、年齡(月齡)、性別、體重、窩別和營(yíng)養(yǎng)狀況等。為保證實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的精確性，某些動(dòng)物的生活環(huán)境還有嚴(yán)格要求。

2.3試驗(yàn)效應(yīng)試驗(yàn)效應(yīng)內(nèi)容包括試驗(yàn)指標(biāo)的選擇和觀察方法兩個(gè)部分。指標(biāo)的選擇有以下要求：①指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性，選用的指標(biāo)必須與所研究的題目具有本質(zhì)性聯(lián)系，且能確切反映被試因素的效應(yīng)。所選指標(biāo)是否具有關(guān)聯(lián)性，充分反映了研究者的專(zhuān)業(yè)知識(shí)與技術(shù)水平。②指標(biāo)的客觀性，指標(biāo)數(shù)據(jù)來(lái)源決定它的主、客觀性質(zhì)。主觀性指標(biāo)來(lái)自觀察者或受試對(duì)象，易受心理狀態(tài)與暗示作用的影響，在科研中一般盡量少用。客觀性指標(biāo)是指通過(guò)精密設(shè)備或儀器測(cè)定的數(shù)據(jù)，能真實(shí)顯示試驗(yàn)效應(yīng)的大小或性質(zhì)；排除了人為因素的干擾。③指標(biāo)的靈敏度，通常是由該指標(biāo)所能正確反映的最小數(shù)量級(jí)或水平來(lái)確定。如溶液中物質(zhì)含量的測(cè)定，除測(cè)出下限值以外，還可測(cè)出最低改變濃度來(lái)反映靈敏度。一般要求其靈敏度能正確反映處理因素對(duì)受試對(duì)象所引起的反應(yīng)就夠了，并非靈敏度越高越好。④測(cè)定值的精確性，精確性具有指標(biāo)的精密度與準(zhǔn)確度雙重含義。準(zhǔn)確度是測(cè)定值與真實(shí)值接近的程度。精密度是重復(fù)測(cè)定值的集中程度。從設(shè)計(jì)角度來(lái)分析，第一強(qiáng)調(diào)準(zhǔn)確，第二要求精密。既準(zhǔn)確又精密最好，準(zhǔn)確但精密度不理想尚可，而精密度高但準(zhǔn)確度低則不行。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)指標(biāo)的精確性除與檢測(cè)指標(biāo)的方法、儀器、試劑及試驗(yàn)條件有關(guān)外，還取決于研究者的技術(shù)水平及操作情況。⑤指標(biāo)的有效性，指標(biāo)的有效性是由該指標(biāo)的敏感性(敏感度)與特異性(特異度)來(lái)決定的。醫(yī)學(xué)中，理想的試驗(yàn)是陽(yáng)性只出現(xiàn)在患有本病的條件下，未患本病時(shí)的試驗(yàn)是陰性。但是絕大多數(shù)生物學(xué)與醫(yī)學(xué)試驗(yàn)，由于生物個(gè)體之間存在差異與試驗(yàn)結(jié)果呈正態(tài)分布或偏態(tài)分布，從試驗(yàn)結(jié)果來(lái)分析，患者與非患本病者通常在分布上存在不同程度的交錯(cuò)重疊現(xiàn)象。例如測(cè)定年齡、性別、民族、地區(qū)相同三群人的身高(巨人癥、正常人、呆小病)，不難發(fā)現(xiàn)正常人中個(gè)別高個(gè)子與巨人癥中的矮個(gè)子的身高值有重疊，正常人中的矮個(gè)子又與呆小癥中的高個(gè)子身高值有重疊。對(duì)于大多數(shù)試驗(yàn)而言，在樣本含量確定的條件下，敏感性與特異性存在反變關(guān)系。因此，在選擇指標(biāo)時(shí)，宜將二者綜合起來(lái)考慮。

3實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三大原則

在醫(yī)學(xué)科研中，通過(guò)專(zhuān)業(yè)設(shè)計(jì)正確而科學(xué)地解決三大要素中各環(huán)節(jié)的復(fù)雜問(wèn)題以后，在進(jìn)行具體實(shí)驗(yàn)以前還必須進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，例如對(duì)受試對(duì)象如何分組、怎樣合理估計(jì)各處理組(處理組合)中樣本例數(shù)、如何對(duì)非處理因素的控制等方面作進(jìn)一步的操作和安排。對(duì)照、隨機(jī)與重復(fù)是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中的三大原則，這是任何實(shí)驗(yàn)都應(yīng)當(dāng)高度注意和遵循的。

3.1對(duì)照的原則對(duì)照是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的首要原則。有比較才能鑒別，對(duì)照是比較的基礎(chǔ)。除了受觀察處理因素外，其它影響效應(yīng)指標(biāo)的一切條件在實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組中應(yīng)盡量齊同，要有高度的可比性，才能排除混雜因素的影響，對(duì)試驗(yàn)觀察的項(xiàng)目作出科學(xué)結(jié)論。對(duì)照的種類(lèi)有很多，可根據(jù)研究目的和內(nèi)容加以選擇。常用的有以下幾種：①空白對(duì)照，對(duì)照組不施加任何處理因素。這種方法簡(jiǎn)單易行，但容易引起實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在心理上的差異，從而影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的測(cè)定。臨床療效觀察一般不宜采用此種對(duì)照。②安慰劑對(duì)照，對(duì)照組采用一種無(wú)藥理作用的安慰劑，藥物劑型或處置上不能為受試對(duì)象識(shí)別。因?yàn)榫裥睦硪蛩匾部赏ㄟ^(guò)神經(jīng)與內(nèi)分泌多途徑對(duì)機(jī)體與疾病產(chǎn)生重要影響。據(jù)估計(jì)臨床療效約30%來(lái)自病人對(duì)醫(yī)護(hù)人員與醫(yī)療措施的心理效應(yīng)。但務(wù)必注意在臨床科研中務(wù)必遵循病人利益第一的原則。一般認(rèn)為只有無(wú)特效治療的慢性病，方可使用安慰劑。③實(shí)驗(yàn)條件對(duì)照，對(duì)照組不施加處理因素，但施加某種與處理因素相同的實(shí)驗(yàn)條件。實(shí)驗(yàn)條件包括操作技術(shù)、被試因素的溶媒或容量等。凡對(duì)試驗(yàn)效應(yīng)產(chǎn)生影響的實(shí)驗(yàn)條件，宜采用此法。④標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，用現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)方法或常規(guī)方法做對(duì)照。在觀察評(píng)價(jià)某種藥物或療法對(duì)某病的療效時(shí)，為不延誤病人的治療，對(duì)于急性病、危重病和有特殊治療辦法的疾病，均應(yīng)用已知的有效藥物、有效療法或公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)療法作對(duì)照。

應(yīng)當(dāng)指出：臨床療效判斷僅有自身前后對(duì)照是不夠的，因?yàn)樵S多疾病的發(fā)生、發(fā)展與時(shí)間、季節(jié)等因素有關(guān)。其次，對(duì)于絕大多數(shù)疾病而言，歷史對(duì)照也是次要的，因?yàn)殡S著年代的變遷，許多條件發(fā)生了明顯變化；但目前認(rèn)為的“不治之癥”的疾病，還可以歷史作為潛在對(duì)照。

3.2隨機(jī)化原則在實(shí)驗(yàn)研究中，不僅要求有對(duì)照，還要求各組間除了處理因素外，其他可能產(chǎn)生混雜效應(yīng)的非處理因素在各組中(對(duì)照和實(shí)驗(yàn)組)盡可能保持一致，保持各組的均衡性。貫徹隨機(jī)化原則是提高組間的均衡性的一個(gè)重要手段；也是資料統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷的前提。隨機(jī)化抽樣的目的就是要使總體中每一個(gè)研究對(duì)象都有同等機(jī)會(huì)被抽取分配到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M。隨機(jī)抽樣又根據(jù)醫(yī)學(xué)研究的范圍大小、專(zhuān)業(yè)類(lèi)型和研究對(duì)象的不同而有所區(qū)別。如用流行病學(xué)方法研究人群中的流病和非流病題目采用單純隨機(jī)、系統(tǒng)、整群與分層抽樣。實(shí)驗(yàn)研究時(shí)，采用完全隨機(jī)分配或分層隨機(jī)分配；小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)大多數(shù)先配對(duì)或配伍組，然后“對(duì)”內(nèi)或“伍”內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)分配，但大動(dòng)物多半先分層后在層內(nèi)隨機(jī)分配。隨機(jī)化抽樣的基本方法有隨機(jī)數(shù)學(xué)表、計(jì)算器隨機(jī)數(shù)學(xué)法和抽簽法等，研究者可視具體情況而定。

3.3重復(fù)的原則要使統(tǒng)計(jì)量(樣本指標(biāo))代表參數(shù)(總體指標(biāo))，除用隨機(jī)抽樣方法縮小誤差外，重復(fù)實(shí)驗(yàn)是保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠的另一基本方法，這是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的另一基本原則。實(shí)驗(yàn)要求一定重復(fù)數(shù)，其目的是使均數(shù)逼真，并穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)差，只有這樣來(lái)自樣本的統(tǒng)計(jì)量才能代表總體的參數(shù)，統(tǒng)計(jì)推斷才具有可靠的前提。

重復(fù)例數(shù)(樣本例數(shù))的決定因素包括處理的效果的明顯性、實(shí)驗(yàn)誤差的大小、生物個(gè)體變異的大小、資料性質(zhì)、確定的第一類(lèi)誤差(α)和第二類(lèi)誤差(β)的大小和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型?？傊?，樣本例數(shù)太多或太少都不利于揭示事物間的差別。為此，應(yīng)該在保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有一定可靠性的條件下，確定最低的樣本例數(shù)，以便節(jié)約人力和經(jīng)費(fèi)。

4樣本例數(shù)的估計(jì)

假設(shè)檢驗(yàn)(顯著性檢驗(yàn))時(shí)所需樣本例數(shù)的估計(jì)方法，可通過(guò)公式計(jì)算或查表求得，但兩者均需要事先確定如下指標(biāo)。①所比較的兩個(gè)總體參數(shù)間的差值。若無(wú)法得到參數(shù)的信息，可作預(yù)試驗(yàn)或用專(zhuān)業(yè)上公認(rèn)的差值代替。②總體標(biāo)準(zhǔn)差，常用預(yù)試的樣本標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)估計(jì)。③第一類(lèi)誤差的概率(α)，即檢驗(yàn)水準(zhǔn)。α越小，所需樣本例數(shù)越多。結(jié)合專(zhuān)業(yè)要求判斷是單側(cè)檢驗(yàn)還是雙側(cè)檢驗(yàn)。④檢驗(yàn)效能(1-β)，即在特定的α水準(zhǔn)下，若總體間