藥效學(xué)-藥物與受體課件

1.藥理學(xué)總論2藥效學(xué)——藥物與受體一、受體的概念和特性

1、受體（receptor)：是一類介導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中某些微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。1.藥理學(xué)總論2內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)

功能蛋白,細胞膜或細胞內(nèi)可識別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細胞信號傳導(dǎo)觸發(fā)藥理效應(yīng)Receptor藥物1.藥理學(xué)總論2藥效學(xué)——藥物與受體

2、配體（ligand)：體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。也稱第一信使。神經(jīng)遞質(zhì)

內(nèi)源性配體激素 自體活性物質(zhì)外源性配體配體與受體結(jié)合的部位叫結(jié)合位點或受點（bindingsite）。1.藥理學(xué)總論23、受體的特性： 靈敏性（sensitivity）特異性（specificity）飽和性（saturability）可逆性（reversibility）多樣性（multiple－variation）

藥效學(xué)——藥物與受體1.藥理學(xué)總論2藥效學(xué)——藥物與受體二、受體類型：

①含離子通道的受體（N2）②G-蛋白偶聯(lián)受體（α、β和M）細胞膜受體③具有酪氨酸激酶活性的受體（生長激素受體）④甾體類激素受體細胞內(nèi)受體1.藥理學(xué)總論21.配體門控離子通道受體（離子通道型受體，Ligand-GatedChannels）

配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）1.藥理學(xué)總論24-5個亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過細胞膜受體活化離子通道開放膜去極化或超極化1.藥理學(xué)總論22.G-蛋白偶聯(lián)受體

(Gprotein-coupledreceptor)

最多，其作用需G-蛋白參與

G-蛋白

(鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)：細胞膜內(nèi)側(cè)，由

、

、

三種亞單位組成1.藥理學(xué)總論2肽鏈，7個

-螺旋反復(fù)穿過細胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)1.藥理學(xué)總論21.藥理學(xué)總論2藥效學(xué)——藥物與受體

興奮性G蛋白（Gs）G蛋白抑制性G蛋白（Gi）Gs激活A(yù)CcAMP使效應(yīng)增強Gi抑制ACcAMP效應(yīng)減弱1.藥理學(xué)總論23.具酪氨酸激酶活性的受體（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

細胞外段，與配體結(jié)合區(qū)中間段，穿透細胞膜細胞內(nèi)段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子1.藥理學(xué)總論2配體與細胞外段結(jié)合構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化殘基磷酸化激活細胞內(nèi)蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速產(chǎn)生細胞生長分化效應(yīng)1.藥理學(xué)總論2Insulin/nutrientstimulationPI3KAkt/PKBenergy/nutrientdeprivationLKβ1AMPKHamartinTuberinTSC1TSC2GAPRheb-GTPmTORS6KribosomalS64EBP1elF4EP27cdk21.藥理學(xué)總論24.細胞內(nèi)受體（IntracellularReceptor）配體

皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素

Vit.D1.藥理學(xué)總論2IntracellularMechanism:SteroidEffect1.藥理學(xué)總論2藥效學(xué)——藥物與受體三、受體研究及受體學(xué)說1878年Langley提出在神經(jīng)末梢或腺細胞內(nèi)存在接受物質(zhì)（receptivesubstance)。1908年Ehrlich首先提出受體概念（receptor),并于1913年提出了“鎖與鑰匙”假說隨后產(chǎn)生了以下幾種受體學(xué)說：1.藥理學(xué)總論2藥效學(xué)——藥物與受體1、受體占領(lǐng)學(xué)說（occupationtheory)1926年Clark提出“受體占領(lǐng)學(xué)說”：藥物必須占領(lǐng)受體才能發(fā)揮作用，藥物效應(yīng)與藥物和受體的結(jié)合量成正比，當(dāng)受體全部被占領(lǐng)時出現(xiàn)最大效應(yīng)。

1954年Ari?ns提出藥物“內(nèi)在活性”（intrinsicactivity)的概念，補充并修正了受體占領(lǐng)學(xué)說：藥物必須占領(lǐng)受體才能發(fā)揮作用，藥物效應(yīng)取決于藥物－受體間的親和力和藥物的內(nèi)在活性。

1.藥理學(xué)總論2藥效學(xué)——藥物與受體2、速率學(xué)說

1961年，Paton根據(jù)實驗結(jié)果提出了藥物作用的速率學(xué)說(ratetheory)3、二態(tài)學(xué)說(twostatetheory)1.藥理學(xué)總論2藥效學(xué)——藥物與受體四、受體與藥物的相互作用

Clark的占領(lǐng)學(xué)說

1.藥理學(xué)總論2藥效學(xué)——藥物與受體

受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系：Massactionlaw

k1L+R LR E (1)

k2

藥物受體藥物受體效應(yīng)復(fù)合物1.藥理學(xué)總論2藥效學(xué)——藥物與受體反應(yīng)平衡時：

k2LRKD（解離常數(shù)）＝=k1

LR(2)

受體總數(shù)

RT＝

R＋LR

代入（2）1.藥理學(xué)總論2藥效學(xué)——藥物與受體LRL

＝（3）

RTKD

＋L

（4）受體反應(yīng)動力學(xué)langmuir公式

受體相對結(jié)合量（[LR]/RT）決定效應(yīng)的相對強弱（E/Emax）E LRL Emax RT KD+L==1.藥理學(xué)總論2E LRL Emax RT KD+L ==L=0

效應(yīng)為0

L>>KD

LR/RT=100%,達最大效應(yīng)

LR/RT=50%

KD=LLR=50%RTE＝50％Emax

KD

－引起50%最大效應(yīng)時（50%受體被占領(lǐng)）游離藥物的摩爾濃度。1.藥理學(xué)總論2KD反映親和力大小，二者成反比log1/KD=-logKD

=pD2與親和力成正比

pD2-----親和力指數(shù)親和力

(Affinity)與受體結(jié)合的能力效價強度

1.藥理學(xué)總論2LRRT

EEmax=0

≤

≤100%內(nèi)在活性(Intrinsicactivity,

)

激活受體的能力效能（最大效）

LKD+L=1.藥理學(xué)總論2藥效學(xué)——藥物與受體

至此，占領(lǐng)學(xué)說理論就完整了。

當(dāng)兩藥親和力相等時，其效應(yīng)強度取決于內(nèi)在活性強弱，當(dāng)內(nèi)在活性相等時，則取決于親和力大小。1.藥理學(xué)總論2藥效學(xué)——藥物與受體1.藥理學(xué)總論2藥效學(xué)——藥物與受體五、作用于受體的藥物分類：激動藥(agonist)：與受體親和力強又有內(nèi)在活性的藥物。

完全激動藥(fullagonist):α=1，與受體結(jié)合可產(chǎn)生最大效應(yīng)Emax。

部分激動藥(partialagonist):α<1，內(nèi)在活性較弱的藥物。有激動劑和拮抗劑雙重特性1.藥理學(xué)總論2藥效學(xué)——藥物與受體單獨存在時為激動藥，與完全激動劑合用時，可部分拮抗完全激動劑的效應(yīng)

小劑量激動效果1+1>2

大劑量拮抗效果1+1<21.藥理學(xué)總論2拮抗藥(antagonist)：與受體有親和力但無內(nèi)在活性（α=0）的藥物。本身不產(chǎn)生藥理效應(yīng)，且因占據(jù)受體而使激動劑不能產(chǎn)生效應(yīng)。如納絡(luò)酮

競爭性拮抗藥(competitiveantagonist)

可逆性與激動藥競爭相同的受體，其特點是量效曲線右移和最大效應(yīng)不變。

1.藥理學(xué)總論2激動藥＋遞增劑量的競爭性拮抗藥激動藥劑量比對數(shù)濃度（激動藥）E(%)㏒C1.藥理學(xué)總論2藥效學(xué)——藥物與受體

拮抗參數(shù)pA2：當(dāng)激動藥與拮抗藥合用時，若2倍濃度激動藥（A2）所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時激動藥所引起的效應(yīng)，則所加入拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)。

反映拮抗藥的拮抗強度，pA2越大，所需拮抗藥濃度越小，拮抗作用越強。1.藥理學(xué)總論2AgonistaloneAgonist

+antagonistIncreasedagonist+antagonist1.藥理學(xué)總論2

非競爭性拮抗藥

(Noncompetitiveantagonist）與受體產(chǎn)生不可逆結(jié)合

在非競爭性拮抗藥作用下，激動藥的親和力和內(nèi)在活性均降低，增加劑量也不能恢復(fù)到無拮抗藥時的Emax。1.藥理學(xué)總論2激動藥藥物的對數(shù)濃度＋競爭性拮抗藥＋非競爭性拮抗藥E(%)㏒C1.藥理學(xué)總論2藥效學(xué)——藥物與受體1.藥理學(xué)總論2藥效學(xué)——藥物與受體

激動藥拮抗藥完全激動藥部分激動藥非競爭性競爭性親和力+++++++內(nèi)在活性+++----1.藥理學(xué)總論2藥效學(xué)——藥物與受體六、第二信使與細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：

G蛋白第二信使

1、環(huán)磷腺苷（cAMP）

2、環(huán)磷鳥苷（cGMP）

3、肌醇磷