醫(yī)學教材 2019中國狼瘡腎炎診斷和治療指南

中國狼瘡腎炎診斷和治療指南2019天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腎內科Dr.HAN背景概述LN的診斷和腎活檢LN的病理類型LN的治療LN患者妊娠管理系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）是我國最常見的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，人群發(fā)病率為30.13~70.41/10萬人。腎臟是SLE最常累及的器官，40%~60%的SLE患者起病初即有狼瘡腎炎（lupusnephritis，LN）。在我國，近半數SLE患者并發(fā)LN，高于白種人，是我國最常見的繼發(fā)性免疫性腎小球疾病。LN主要由循環(huán)或原位免疫復合物沉積引起腎臟損傷所致，少部分SLE通過非免疫復合物途徑（如狼瘡間質性腎炎），或腎血管病變損傷腎臟。遺傳因素在SLE和LN的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，并影響治療反應和遠期預后。同時，我國LN的發(fā)生存在地域差異，LN在SLE腎臟損傷中的比例隨著緯度的降低而增加，表明環(huán)境因素在LN的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。我國LN的10年腎存活率81%~98%，是終末期腎臟病（ESRD）的常見病因之一，也是導致SLE患者死亡的重要原因。概述概述LN的診斷和腎活檢LN的病理類型LN的治療LN患者妊娠管理推薦意見：SLE患者應早期識別腎臟是否受累，有LN的臨床表現且既往未行腎活檢者，均推薦行腎活檢病理檢查（除非有腎活檢絕對禁忌證）。SLE患者出現以下一項臨床和實驗室檢查異常時，即可診斷為LN，包括：（1）蛋白尿持續(xù)>0.5g/24h，或隨機尿檢查尿蛋白+++，或尿蛋白/肌酐比>500mg/g（50mg/mmol）；（2）細胞管型包括紅細胞管型、血紅蛋白管型、顆粒管型、管狀管型或混合管型；（3）活動性尿沉渣（除外尿路感染，尿白細胞>5個/HPF，尿紅細胞>5個/HPF），或紅細胞管型，或白細胞管型。腎活檢病理顯示為免疫復合物介導的腎小球腎炎則進一步確定LN的診斷。LN的診斷和腎活檢概述LN的診斷和腎活檢LN的病理類型LN的治療LN患者妊娠管理推薦意見：LN病理類型推薦2003年國際腎臟病學會/腎臟病理學會（ISN/RPS）的分型標準，并采納2018年RPS工作組對LN病理類型和美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）腎組織活動性（AI）和慢性指數（CI）評分標準提出的部分修訂意見。建議增加狼瘡足細胞病和狼瘡血栓性微血管?。═MA）兩個特殊病理類型。病理分型標準病理分型標準1.狼瘡足細胞?。╨upuspodocytopathy）：狼瘡足細胞病，或足細胞病型LN是SLE通過非免疫復合物沉積途徑介導，以足細胞廣泛損傷為特征的一類SLE相關的腎小球疾病，以往多歸入Ⅱ型LN。該型患者臨床表現為腎病綜合征，組織學特征為足細胞廣泛足突融合，系膜區(qū)無或僅少量免疫沉積物，無內皮下或上皮側電子致密物沉積。特殊類型LN2.狼瘡TMA：SLE的腎臟損傷可直接由TMA所致，稱為狼瘡TMA。狼瘡TMA的發(fā)病機制不明，可能與SLE的抗磷脂抗體（aPL）、ADAMTS13的抗體或抑制物導致ADAMTS13酶活性缺乏（類似于血栓性血小板減少性紫癜，TTP）或補體調節(jié)蛋白功能異常等因素相關。絕大多數狼瘡TMA與免疫復合物性LN并存（如Ⅳ型和Ⅳ+Ⅴ型LN），少部分可僅表現為腎臟TMA而無免疫復合物性LN。狼瘡TMA可累及腎間質小動脈（入球動脈、小葉間動脈）和腎小球。血管TMA急性病變表現為腎間質小動脈內皮細胞增生、內膜黏液樣水腫、血栓形成、管腔狹窄或閉鎖，可有血管壁壞死，免疫熒光示血管壁無免疫沉積物。腎小球TMA表現為血管袢內皮細胞增生腫脹、微血栓形成，袢內可見破碎紅細胞；電鏡檢查見內皮下疏松、增寬，內見無定形物質，內皮下無電子致密物。在TMA慢性期，間質小動脈出現內膜纖維性增生，內皮呈“蔥皮樣”改變，管腔狹窄或閉鎖；腎小球呈球性或節(jié)段硬化，毛細血管袢基膜增厚，呈“雙軌”征。腎小球TMA與LN并存時容易漏診，需要光鏡結合電鏡檢查加以鑒別。特殊類型LN概述LN的診斷和腎活檢LN的病理類型LN的治療LN患者妊娠管理推薦意見：LN的治療需要從誘導到維持連續(xù)的長期治療。誘導治療應個體化，在獲得完全緩解后的維持治療時間應至少3年。治療過程中需要定期隨訪，以調整藥物劑量或治療方案、評估療效和防治合并癥。提高人和腎臟長期存活率，改善生活質量是治療LN的最終目標。LN治療相關合并癥（包括感染、股骨頭壞死、糖尿病、骨髓抑制、卵巢功能衰竭等）的發(fā)生率>50%，是造成SLE患者致殘、致死、生活質量下降的主要原因。LN的治療方案應個體化，并定期隨訪，及早發(fā)現和處理合并癥。治療原則推薦意見：LN治療期間需要定期隨訪，評估腎臟及SLE的治療反應和復發(fā)。臨床研究普遍采用的療效評估標準如下：完全緩解指尿蛋白正常（尿蛋白定量<0.5g/24h，或尿蛋白/肌酐比值<500mg/g或<50mg/mmol），無活動性尿沉渣，血清白蛋白≥35g/L，SCr正?；蛏卟怀^基礎值的10%。部分緩解指尿蛋白下降較基線值下降超過50%且尿蛋白定量<3.0g/24h，血清白蛋白>30g/L，SCr升高不超過基礎值的10%。治療無反應（noresponse）是指治療未達完全緩解或部分緩解。治療后尿蛋白快速下降（6個月時≤1g/24h，或12個月時≤0.8g/24h）是遠期腎臟預后良好的標志。除24h尿蛋白定量外，時間?平均尿蛋白水平更能預測遠期腎臟預后。治療反應的評估推薦意見：除非存在禁忌證，激素和硫酸羥氯喹（HCQ）應作為治療LN的基礎用藥?；顒釉錾訪N（Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型）及伴有TMA的LN，先給予大劑量甲潑尼龍靜脈沖擊治療（500mg/d或750mg/d，靜脈滴注，連續(xù)3d），后續(xù)口服潑尼松（或甲潑尼龍）0.5~0.6mg·kg-1·d-1。病變特別嚴重的患者（如新月體比例超過50%），甲潑尼龍靜脈沖擊治療可重復一個療程。其他類型LN可口服潑尼松，劑量為0.5~1.0mg·kg-1·d-1，4~6周后逐步減量。長期維持激素最好能減量至7.5mg/d以內，如果條件允許則停用。aPL陽性的LN，或合并抗磷脂抗體綜合征（APS）的患者，如無禁忌證，應常規(guī)使用HCQ。HCQ的最大治療劑量不超過5mg·kg-1·d-1，緩解期可以減量為0.2g/d。HCQ的安全性較高，不良反應主要為色素沉著、頭痛、胃腸道癥狀。嚴重不良反應如心肌毒性和視網膜病變的發(fā)生率非常低，但在HCQ治療過程中仍應定期篩查視網膜病變。HCQ治療前及治療5年應檢查視網膜病變，此后每年檢查眼底一次。年齡>60歲、HCQ劑量>6.5mg·kg-1·d-1、療程超過5年、有肝腎基礎疾病、視網膜疾病及肥胖為視網膜病變發(fā)生的高危患者，應每年檢查眼底。一旦發(fā)現視網膜病變，應停用HCQ。基礎治療推薦意見：腎臟病理類型及病變活動性是選擇LN治療方案的基礎，不同病理類型LN優(yōu)先選擇的誘導和維持治療方案見表4。治療方案和藥物劑量還應根據患者的年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、肝功能、感染風險、腎臟損傷指標（如尿蛋白定量、尿沉渣和SCr水平）、腎外臟器損傷、生育意愿、合并癥和既往免疫抑制劑的治療反應等情況進行個體化選擇。免疫抑制方案的選擇推薦意見：對無蛋白尿的Ⅱ型LN，激素劑量和其他免疫抑制藥物的使用根據其他器官損傷和狼瘡活動性而定。蛋白尿>0.5g/24h，但<3.0g/24h的Ⅱ型LN，采用口服激素（0.5~0.6mg·kg-1·d-1），或激素聯合免疫抑制劑誘導，緩解后激素聯合免疫抑制劑［硫唑嘌呤（AZA）、嗎替麥考酚酯（MMF）］維持。Ⅱ型LN的治療推薦意見：腎小球病理改變輕微或系膜增生的狼瘡足細胞病推薦激素單藥誘導，或激素聯合免疫抑制劑誘導緩解；激素單藥誘導未獲緩解，或腎小球病變?yōu)榫衷罟?jié)段腎小球硬化（FSGS）者，應聯合其他免疫抑制劑治療。狼瘡足細胞病獲得緩解后推薦采用激素聯合免疫抑制劑維持。反復復發(fā)者建議聯合CD20單克隆抗體治療。狼瘡足細胞病的治療推薦意見：Ⅲ型和Ⅳ型LN，推薦MMF方案、靜脈注射環(huán)磷酰胺（IV?CYC）或多靶點方案作為初始誘導治療。MMF和IV?CYC方案誘導緩解后優(yōu)先選擇MMF維持，多靶點誘導緩解后繼續(xù)多靶點維持治療。Ⅲ+Ⅴ型和Ⅳ+Ⅴ型LN，優(yōu)先選擇多靶點方案誘導和維持。增生性LN（Ⅲ型、Ⅳ型）和增生性LN伴Ⅴ型（Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型）的治療重型狼瘡腎炎的治療策略（一）MMF誘導和維持方案推薦意見：Ⅲ型和Ⅳ型LN，尤其伴有新月體或有生育需求的LN，首選MMF誘導，緩解后繼續(xù)MMF維持。MMF總療程超過2年后可切換為AZA維持。（二）多靶點誘導和維持方案推薦意見：多靶點方案可作為Ⅲ型和Ⅳ型、Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型（尤其表現為腎病綜合征）LN的首選誘導方案。多靶點方案由激素、MMF和Tac組成，該方案每種藥物作用于SLE及LN發(fā)病的多個環(huán)節(jié)，在抗炎、免疫抑制和足細胞保護等方面發(fā)揮協(xié)同作用，提高療效。（三）CYC誘導?MMF/AZA維持方案推薦意見：Ⅲ型、Ⅳ型LN，尤其SCr>265.2μmol/L（3mg/dl），或腎組織慢性指數高（CI>3分）時，可選擇IV?CYC誘導方案，緩解后優(yōu)先選擇MMF維持。（四）Tac方案推薦意見：腎功能正?；蜉p度受損伴有大量蛋白尿的Ⅲ型、Ⅳ型、或Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型LN，可選擇Tac作為誘導治療。增生性LN（Ⅲ型、Ⅳ型）和增生性LN伴Ⅴ

型（Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型）的治療推薦意見：蛋白尿≥2g/24h的Ⅴ型LN應進行免疫抑制治療，選擇多靶點方案或CNI（Tac/CsA）方案誘導，或雷公藤多苷（TW）短療程治療。維持期可采用激素聯合MMF或CNI方案。尿蛋白<2g/24h的Ⅴ型LN采用激素和腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑減少蛋白尿。治療過程中如腎損傷加重（尿蛋白增加，或腎功能減退）應進行免疫抑制治療。Ⅴ型LN的治療推薦意見：狼瘡TMA患者，如果腎功能進行性減退，或嚴重腎功能不全需腎臟替代治療，除傳統(tǒng)大劑量甲潑尼龍靜脈沖擊和免疫抑制治療外，應聯合血漿置換或雙重血漿置換（DFPP）治療。血清aPL陽性，或伴有APS者，應使用抗凝劑和HCQ。狼瘡TMA的治療推薦意見：對頑固性LN建議進行重復腎活檢，根據病理改變、血清學和臨床指標調整免疫抑制治療方案?？烧{整為多靶點方案、自體干細胞移植、抗CD20單克隆抗體。頑固性LN的治療推薦意見：對于LN復發(fā)患者，建議再次使用原誘導和維持治療方案。若重復使用原治療方案將導致CYC過量，推薦使用不含CYC的誘導治療方案。若懷疑患者的腎臟病理發(fā)生轉型，或不能確定SCr升高、蛋白尿惡化是活動性病變還是慢性病變所致，應考慮重復腎活檢。LN復發(fā)后的治療推薦意見：除免疫抑制藥物外，應強調非免疫抑制措施在LN治療中的應用。對尿蛋白持續(xù)存在，無法獲得完全緩解的LN應加強抗腎臟纖維化的治療。非免疫抑制治療措施包括控制高血壓、應用腎素?血管緊張素系統(tǒng)抑制劑［血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）］、預防血栓、糾正營養(yǎng)不良和治療代謝并發(fā)癥（糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥、肥胖等）、應用活性維生素D3等。非免疫抑制治療推薦意見：誘導治療初期是感染的高危期，應加強感染的預防和監(jiān)控。感染高危患者可預防用抗生素（如SMZ?CO），治療過程中應及時調整免疫抑制藥物劑量。并發(fā)嚴重感染時，應停用免疫抑制藥物。感染的預防概述LN的診斷和腎活檢LN的病理類型LN的治療LN患者妊娠管理推薦意見：LN患者妊娠管理參見中國SLE患者圍產期管理建議及慢性腎臟病患者妊娠管理指南。LN患者妊娠應由多學科團隊定期隨訪，評估LN活動性和妊娠合并癥，調整治療和決定是否繼續(xù)妊娠。所有LN患者孕前需評估妊娠時機、妊娠并發(fā)癥風險和停用妊娠期禁忌藥物。無狼瘡活動、尿蛋白正常并停用妊娠禁忌藥物（如MMF、CYC、來氟米特、MTX、