胃癌新輔助治療靶點(diǎn)的研究進(jìn)展2024（全文）

胃癌新輔助治療靶點(diǎn)的研究進(jìn)展2024(全文)胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu) (IARC)最新數(shù)據(jù)顯示，2022年中國(guó)胃癌新發(fā)病例數(shù)達(dá)35.87萬(wàn)，死亡病例數(shù)為26.04萬(wàn)，均居于惡性腫瘤前列[1]。我國(guó)胃癌病人具有分期晚、腫瘤負(fù)荷大等特點(diǎn)，胃癌防治工作任重道遠(yuǎn)[2]。近年來(lái)，胃癌相關(guān)臨床研究在包括診斷手段、治療策略、轉(zhuǎn)化研究等方面快速發(fā)展。以RESOLVE研究為代表的多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)表明新輔助治療的有效性及安全性，尤其可顯著改善胃癌病人的3年無(wú)病生存率和總生存率，其已成為相關(guān)指南推薦的進(jìn)展期胃癌首選治療方法之一[3-4]。在此基礎(chǔ)上，靶(Trastuzumab),以及免疫治療的代表藥物免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出巨大潛力，為胃癌個(gè)體化治療和改善此，探尋胃癌新輔助治療的靶點(diǎn)，從而改善1胃癌新輔助靶向治療與免疫治療現(xiàn)狀妥珠單抗聯(lián)合化療已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，其顯著延長(zhǎng)了病人的總(Deruxtecan)正在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤活性。DESTINY-Gastric02試驗(yàn)結(jié)果顯示，德曲妥珠單抗在食管胃結(jié)合部癌病人中表現(xiàn)出41.8%的確認(rèn)客觀反應(yīng)率，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.6個(gè)月，中位總生存期為12.1個(gè)月，且安全性可耐受[6]。此外，針對(duì)其他新靶點(diǎn)如Claudin-18.2的單克隆抗體唑貝妥昔單抗(Zolbetuximab)也在晚期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出值得信賴的結(jié)果，為相關(guān)存期為10.6個(gè)月，同時(shí)顯著降低了死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.75),盡管治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為87%,但未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題[7]。這些靶向藥物不僅可以單藥使用，還可以與化療、免疫治(Pembrolizumab)已在臨床中廣泛應(yīng)用，其通過(guò)阻斷程序性死亡受體PD-1/PD-L1是免疫檢查點(diǎn)的一部分，PD-1阻斷治療，如使用帕博利珠單抗，已經(jīng)在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的腫瘤中顯示出療效。這些腫瘤具有更多的突變，ATTRACTION-5研究是一項(xiàng)針對(duì)亞洲病理學(xué)Ⅲ期胃癌或食管胃于術(shù)后輔助治療的療效和安全性。該研究納入755例病人，隨機(jī)分配接受無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.90,P=0.44),3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為68.4%和65.3%。然而，在PD-L1表達(dá)≥1%的亞組中觀察到顯著獲益(HR=0.33)段，但靶向治療的研究正朝著多元化、精準(zhǔn)靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證仍是重點(diǎn)，如針對(duì)易導(dǎo)致胃癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制之一的ESM1/c-MET和胃癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移中的PI3K/AKT/mTOR等通路及其對(duì)應(yīng)的抑制劑研究正方興未艾[10-11]。其次，腫瘤微環(huán)境的研究日益受到重視，包括血管正?；呗?、靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等[12-13]。免疫檢查點(diǎn)的研究也處于臨床研究探索階段，正朝型免疫檢查點(diǎn)如T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白(TIGIT)、淋巴細(xì)胞活化基因-3(LAG-3)的抑制劑正在探索中，旨在克服現(xiàn)有治療的局限性[14]。其次，雙特異性抗體如MGD013(針對(duì)PD-1和LAG-3)的開(kāi)發(fā)為增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)提供了新思路[15]。此外，腫瘤疫苗和溶瘤DRAGONIV研究是一項(xiàng)針對(duì)局部晚期可切除胃癌或食管胃結(jié)塞蘭和化療(SOXRC)與單獨(dú)化360例病人，按1:1比例隨機(jī)分配至兩組，主要包括71.4%的胃癌和28.6%的食管胃結(jié)合部腺癌病人，66.7%為T4期，100%為N+。結(jié)果顯組(18.3%vs.5.0%,P<0.0001),主要病理緩解(MPR)率(51.1%vs.37.8%)和總病理完全緩解率(16.7%vs.4.4%)也有明顯提高。RO切除率在SOXRC組達(dá)98.7%,而SOX組為94.2%[16]。vs.16.3%),但手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率相近(27.7%vs.30.1%)。這項(xiàng)研究DOF方案(多西他賽+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶)在HER-2陽(yáng)性局部進(jìn)展后再行手術(shù)治療，其pCR率可達(dá)>20%[17]。這提示，抗HER-2治療《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)胃癌診療指南(2024版)》推薦帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+XELOX/PF方案用于PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分(CPS)≥和中位總生存期[18]?？贵w-藥物偶聯(lián)物(ADCs)為HER2陽(yáng)性晚期胃癌的治療帶來(lái)了里程碑式的重要突破。目前，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)的胃癌診療指南均推薦德曲妥珠單抗作為二線優(yōu)選治療[19-20]。療的一線治療前景[21-22]。在我國(guó)，維迪西妥單抗(R多學(xué)科綜合治療協(xié)作組(MDT)理念的應(yīng)用對(duì)于HER2陽(yáng)性晚期胃癌病人的管理至關(guān)重要[23].通過(guò)合理排列各種抗HER2治療藥物，的目標(biāo)[24]。未來(lái)的研究方向主要集中在以下方面：深入探索HER2信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，研究HER2表達(dá)的時(shí)空異質(zhì)性，開(kāi)發(fā)新一代HER2靶模型，研究HER2靶向治療的心臟毒性機(jī)制，以及探索HER2在腫瘤干細(xì)胞維持和轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用[25]。這些研究旨在優(yōu)化治療策略，克服2.2血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及其受體(VEGFR)通路的藥物主要包括單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)。單克隆抗體如貝伐珠單抗通過(guò)直接結(jié)合VEGF-A,阻止其瘤血管的結(jié)構(gòu)和功能，增加化療藥物的遞送效率[26]。拉非尼、舒尼替尼等則通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF受體的自身磷酸化和下游信號(hào)激活。與單克隆抗體相比，TKIs通常具有然而，這也可能帶來(lái)更復(fù)雜的不良反應(yīng)譜[27]。MAGIC-B是一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估貝伐珠單抗聯(lián)合MAGIC方案(perioperative化療)相比單獨(dú)MAGIC方案在局部晚期或轉(zhuǎn)移性可切除胃癌病人中的療效。該試驗(yàn)隨機(jī)入組約1200例病等。MAGIC方案包括手術(shù)前后4個(gè)周期的化療，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用貝伐珠單抗[28]。目前，該試驗(yàn)正在積極招募病人，預(yù)計(jì)2024年深入探索耐藥機(jī)制，特別是腫瘤微環(huán)境中血管細(xì)胞的相互作用，以開(kāi)發(fā)新的聯(lián)合治療策略技術(shù)，研究腫瘤血管的異質(zhì)性及其對(duì)治療反的思路。對(duì)Claudin18.2的新型治療手段，包括高親和力單克隆抗體、雙特異性在I期臨床試驗(yàn)中顯示出ORR33.3%和中位無(wú)進(jìn)展生存期130d的積極結(jié)果[30]。深入研究其在正常組織和腫瘤中的表達(dá)調(diào)控機(jī)現(xiàn)和監(jiān)測(cè)Claudin18.2的異常表達(dá)。同時(shí)，優(yōu)化現(xiàn)有的靶向治療策略，減少副反應(yīng)，提高治療效果，特別是針對(duì)耐藥性問(wèn)題的解決方案。此外，探索Claudin18.2在其他類型癌癥中的作用和靶向治療潛力，擴(kuò)展其臨2.4EB病毒誘導(dǎo)型胃癌EB病毒是一種人類皰疹病毒，與包括胃酶2(JAK2)基因擴(kuò)增，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)催化亞單位a(PIK3CA)突變，為靶向治療提供了潛在靶點(diǎn)[31]。EB病毒誘導(dǎo)型胃癌(EBVaGC)是癌癥基因組圖譜(TCGA)計(jì)劃確定的胃癌的一個(gè)獨(dú)特亞群，與豐富的CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)和PD-L1和PD-L2表達(dá)增高有關(guān)，這可能使其更易受到PD-1阻斷的影響[32]。治療39例PD-L1陽(yáng)性晚期胃癌病人，顯示出良好的耐受性和22.2%的察到了有效趨勢(shì)[35]。物標(biāo)記物，以便更準(zhǔn)確地篩選出可能受益的病一個(gè)重要的挑戰(zhàn)。在免疫治療中，獲得性耐藥常導(dǎo)致疾病進(jìn)展，例如KEYNOTE-062研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗治療組的生存曲線最終與括腫瘤微環(huán)境的變化、免疫逃逸途徑的激活等3.2基礎(chǔ)研究的不足盡管在胃癌靶向治療方面取得了顯著進(jìn)展，但相關(guān)的基礎(chǔ)研究仍存在不足。例如，關(guān)于Claudin18.2在正常組織中異性副反應(yīng)。在HER2靶向治療中，耐藥機(jī)制的復(fù)雜性，如HER2表達(dá)下調(diào)和旁路信號(hào)通路的激活，也為基礎(chǔ)研究提出了新的挑戰(zhàn)。此外，腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性和異質(zhì)性顯著影響免疫治療癌中，腫瘤相關(guān)間質(zhì)細(xì)胞的浸潤(rùn)可能抑制T細(xì)胞的功能，導(dǎo)致免疫逃逸