胰島素及口服降血糖藥課件

18.胰島素及口服降血糖藥胰島素及口服降血糖藥

18.胰島素及口服降血糖藥糖尿病(diabetesmellitus)類型：I型,即胰島素依賴性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)，是由于自身免疫機(jī)制引起β細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏。II型，即非胰島素依賴性糖尿病(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)，是由于β細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)缺乏與胰島素抵抗(insulinresistance，INR)。NIDDM占患者總數(shù)的95%以上。18.胰島素及口服降血糖藥胰島素-

短效：包括普通胰島素(regularinsulin，RI)等-

中效胰島素：包括低精蛋白鋅、珠蛋白鋅胰島素等-

長效胰島素：如精蛋白鋅胰島素口服降血糖藥-磺酰脲類

Sulfonylureas-雙胍類

Biguanides-α-葡萄糖苷酶抑制劑

glycoside-hydrolaseinhibitors-胰島素增敏劑

InsulinActionEnhancer-促胰島素分泌劑-其他降血糖藥18.胰島素及口服降血糖藥胰島素(insulin)胰島是分散在胰腺腺泡之間的細(xì)胞團(tuán)。人體胰腺中約有數(shù)十萬到一百多萬個(gè)胰島，占胰腺總體積的1%～2%。胰島細(xì)胞按其形態(tài)和染色特點(diǎn)主要可分為五種。其中最重要的有A和B細(xì)胞。A細(xì)胞分泌胰高血糖素；B細(xì)胞約占胰島細(xì)胞總數(shù)的60%，分泌胰島素。普通胰島素是由兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)，A鏈含21個(gè)氨基酸殘基，B鏈含30個(gè)氨基酸殘基，通過兩個(gè)二硫鍵以共價(jià)相聯(lián)，一般多由豬、牛胰腺提得。其結(jié)構(gòu)有種屬差異，雖不直接妨礙在人體發(fā)揮作用，但可成為抗原，引起過敏反應(yīng)。

18.胰島素及口服降血糖藥胰島素——藥理作用

糖代謝：降低血糖-可加速葡萄糖的氧化和酵解-促進(jìn)糖原的合成和貯存-抑制糖原分解和異生脂肪代謝-促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，減少FFA和酮體的生成蛋白質(zhì)代謝-促進(jìn)氨基酸進(jìn)入細(xì)胞，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成-抑制蛋白質(zhì)分解鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)-促進(jìn)K+離子內(nèi)流，提高細(xì)胞內(nèi)K+濃度促生長作用與生長激素和性激素有協(xié)調(diào)作用18.胰島素及口服降血糖藥胰島素——臨床應(yīng)用糖尿病

胰島素替代療法是治療糖尿病的最合理措施

-胰島素依賴型（I型）糖尿??；

-重度非胰島素依賴型（II型）糖尿??；

-輕、中度糖尿病人并發(fā)發(fā)熱、感染、甲狀腺功能亢進(jìn)、消耗性疾病，或者分娩、手術(shù)、創(chuàng)傷等情況時(shí)

-發(fā)生酮癥酸中毒或高滲性糖尿病昏迷時(shí)。細(xì)胞內(nèi)缺鉀將葡萄糖、胰島素和氯化鉀三者合用（通常稱為極化液，GIK），可促進(jìn)鉀內(nèi)流，又可減少缺血心肌中的游離脂肪酸，防治心肌梗死時(shí)的心律失常。18.胰島素及口服降血糖藥胰島素——不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)低血糖癥

-出現(xiàn)饑餓感、出汗、心跳加快、焦慮、震顫等癥狀。嚴(yán)重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。

-長效胰島素降血糖作用較慢，不出現(xiàn)上述癥狀，而以頭痛和精神情緒、運(yùn)動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)。

過敏反應(yīng)

胰島素制劑的抗原性引起。一般反應(yīng)輕微而短暫，偶可引起過敏性休克。胰島素耐受性脂肪萎縮

見于注射部位，女性多于男性。應(yīng)用較純胰島素制劑后已較少見。18.胰島素及口服降血糖藥胰島素耐受性insulinresistance急性型短時(shí)間內(nèi)對(duì)胰島素需求量達(dá)數(shù)千單位

-產(chǎn)生原因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等所致應(yīng)激狀態(tài)時(shí)血中拮抗胰島素作用之物質(zhì)增多，使胰島素的作用明顯降低

-處理方法：消除誘因并加大胰島素劑量慢性型日需胰島素

2OOU以上，且無并發(fā)癥的糖尿病人：

-產(chǎn)生原因：①受體前異常：因胰島素抗體與胰島素結(jié)合后妨礙胰島素向靶部位轉(zhuǎn)運(yùn)所致。換用其他種屬動(dòng)物的胰島素制劑,并適當(dāng)調(diào)整劑量，?？捎行А＂谑荏w調(diào)節(jié)變化：胰島素受體數(shù)目減少或受體與胰島素之親和力減低。③受體后異常：靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)及某些酶系統(tǒng)失常及某些微量元素含量異常。

-處理方法：使用抗原性小的制劑，或改服口服降糖藥18.胰島素及口服降血糖藥口服降血糖藥-磺酰脲類

Sulfonylureas-雙胍類

Biguanides-α-葡萄糖苷酶抑制劑

glycoside-hydrolaseinhibitors-胰島素增敏劑

InsulinActionEnhancer-促胰島素分泌劑-其他18.胰島素及口服降血糖藥磺酰脲類

sulfonglureascompounds第一代：甲苯磺丁脲（tolbutamide,D-860）氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代：格列本脲（glyburide,優(yōu)降糖）格列吡嗪(glipizide)

格列美脲（glimepiride）第三代：格列齊特(gliclazide,達(dá)美康)

格列喹酮（gliquidone,糖適平)18.胰島素及口服降血糖藥藥理作用和作用機(jī)制降血糖作用

-特點(diǎn)（1）降低糖尿病人及正常人血糖（2）對(duì)胰島功能尚存的病人有效

-原理（1）直接刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素，長期用藥可使胰島β細(xì)胞增生.機(jī)制：胰島β細(xì)胞膜含有磺酰脲受體及與之相耦聯(lián)的ATP敏感的鉀通道和電壓依賴性的鈣通道。當(dāng)磺酰脲類藥物與受體結(jié)合后，阻滯鉀通道而使鉀離子外流↓，致使細(xì)胞膜去極化，增強(qiáng)電壓依賴性鈣通道開放，胞內(nèi)游離鈣濃度增加，觸發(fā)胞吐作用及胰島素的釋放。（2）抑制胰高血糖素的分泌（3）靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性↑，胰島素代謝↓

18.胰島素及口服降血糖藥對(duì)水排泄的影響氯磺丙脲有抗利尿作用，是促進(jìn)ADH分泌和增強(qiáng)其作用的結(jié)果，可用于尿崩癥。對(duì)凝血功能的影響（格列齊特）能使血小板粘附力減弱，代謝旺盛的血小板數(shù)減少，刺激纖溶酶原的合成。18.胰島素及口服降血糖藥

臨床應(yīng)用糖尿病用于胰島功能尚存的II型糖尿病且單用飲食控制無效者。對(duì)胰島素產(chǎn)生耐受的患者用后可刺激內(nèi)源性胰島素的分泌而減少胰島素的用量。尿崩癥

用氯磺丙脲，可使病人尿量明顯減少。不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)為胃腸不適，皮膚過敏大劑量嗜睡、眩暈、神經(jīng)痛，也可致黃疸和肝損害，氯磺丙脲尤較多見。少數(shù)病人有白細(xì)胞和血小板減少及溶血性貧血。18.胰島素及口服降血糖藥雙胍類Biguanidescompounds化學(xué)結(jié)構(gòu)本類藥的基本結(jié)構(gòu)是雙胍。臨床應(yīng)用的藥物苯乙雙胍（降糖靈）二甲雙胍（降糖片）18.胰島素及口服降血糖藥藥理作用降低血糖特點(diǎn)（1）只降低糖尿病人血糖，正常人作用不明顯（2）降糖作用不依賴于胰島β細(xì)胞

作用機(jī)制；-促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的攝??；-增加肌肉組織中糖的無氧分解；-減少葡萄糖在腸道的吸收；-減少肝葡萄糖的生成；-改善胰島素與其受體的結(jié)合，增強(qiáng)胰島素的作用；-拮抗胰高血糖素等的作用。降脂作用18.胰島素及口服降血糖藥

臨床應(yīng)用

用于輕癥非胰島素依賴性糖尿病，特別是肥胖病人。不良反應(yīng)-食欲下降、惡心、腹部不適、腹瀉及低血糖等，發(fā)生率較磺酰脲類為高-乳酸性酸血癥、酮血癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)嚴(yán)格控制其應(yīng)用，只在必須用藥而由于各種原因不能應(yīng)用胰島素或磺酰脲類時(shí)用之。美國等國家則已禁止使用雙胍類。

18.胰島素及口服降血糖藥α-葡萄糖苷酶抑制劑：藥物：阿卡波糖（acarbose）伏格列波(voglibose)降糖機(jī)制：在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的糖苷水解酶（glycoside-hydrolase)，從而減慢水解及產(chǎn)生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收。應(yīng)用：單獨(dú)應(yīng)用或與其他降糖藥合用，可降低病人的餐后血糖。主要副作用為胃腸道反應(yīng)。18.胰島素及口服降血糖藥胰島素增敏劑

InsulinActionEnhancer噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones，TZDs）β3受體激動(dòng)劑高血糖素受體拮抗劑脂肪酸代謝干擾劑

18.胰島素及口服降血糖藥噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones，TZDs）

包括羅格列酮（rosiglitazone）吡格列酮（pioglitazone）曲格列酮（troglitazone）等18.胰島素及口服降血糖藥藥理作用提高組織對(duì)胰島素的敏感性

-降低高血糖

-顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂糾正脂質(zhì)代謝紊亂對(duì)抗胰島素抵抗時(shí)的脂質(zhì)代謝異常,使FFA↓、TG↓、HDL-C↑、LDL氧化修飾減弱防治2型糖尿病的血管并發(fā)癥抑制血小板聚集、抗動(dòng)脈粥樣硬化等改善胰島B細(xì)胞功能胰島面積↑胰島素含量↑阻止B細(xì)胞衰退等18.胰島素及口服降血糖藥作用機(jī)制競爭性激活過氧化物酶增殖體受體γ（PPAR-γ

）活化的PPAR-γ

與幾種核蛋白結(jié)合，提高胰島素的敏感性PPAR–γ阻止高血糖對(duì)酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，增強(qiáng)胰島素的信號(hào)傳遞減少脂肪細(xì)胞瘦素（Leptin）和TNF-α的表達(dá)，緩解胰島素抵抗改善胰島B細(xì)胞功能增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的合成18.胰島素及口服降血糖藥臨床應(yīng)用產(chǎn)生胰島素抵抗的糖尿病者II型糖尿病及其心血管并發(fā)癥有顯效不良反應(yīng)

TDs具有良好的安全性和耐受性，低血糖少見副作用主要有嗜睡、水腫、血液稀釋、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀及上呼吸道感染等。曲格列酮已被發(fā)現(xiàn)具有明顯的肝毒性18.胰島素及口服降血糖藥促胰島素分泌劑是一種快速促進(jìn)胰島B細(xì)胞釋放胰島素的口服降糖藥特點(diǎn)：

-促進(jìn)糖尿病患者胰島素生理性分泌曲線的恢復(fù)

-作用迅速，代謝極快，可靈活控制血糖，被稱為“餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑”代表藥物瑞格列奈(repaglinide)

那格列奈（nateglinide）18.胰島素及口服降血糖藥瑞格列奈(repaglinide)作用機(jī)制

-通過與胰島B細(xì)胞膜特異位點(diǎn)結(jié)合促進(jìn)胰島細(xì)胞膜上ATP敏感性K+通道關(guān)閉，抑制K+從β細(xì)胞外流，使細(xì)胞膜去極化，從而開放電壓依賴的Ca2+通道，使細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入胞內(nèi)，促進(jìn)儲(chǔ)存的胰島素分泌。

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瑞格列奈對(duì)功能受損的胰島細(xì)胞能起到保護(hù)作用。應(yīng)用

-主要適