精神分裂癥的研究現(xiàn)狀及展望(內(nèi)容清晰)

精神分裂癥的研究現(xiàn)狀及展望一、病因及病理學(xué)研究1.1基因與環(huán)境相互作用目前認(rèn)為精神分裂癥是由遺傳與環(huán)境相互作用所致的復(fù)雜性精神疾病?；谠缒甑倪z傳學(xué)研究結(jié)果曾提出精神分裂癥可能包括多個(gè)微效基因突變，近幾年通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs）有了更重要的發(fā)現(xiàn)，幾項(xiàng)GWAS研究已經(jīng)從700多個(gè)基因中篩查出近百個(gè)與精神分裂癥可能關(guān)聯(lián)的易感基因。美國(guó)精神疾病全基因組研究聯(lián)盟（PsychiatricGenomicsConsortium，PGC）匯總了來(lái)自19個(gè)國(guó)家60個(gè)研究所的遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)五種精神疾病，包括精神分裂癥、抑郁癥、雙相情感障礙、孤獨(dú)癥和注意缺陷多動(dòng)障礙還共享著同樣的致病基因（跨疾病易感基因）[3]。目前認(rèn)為精神分裂癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)可能包括多個(gè)常見(jiàn)微效基因突變和少數(shù)高效能罕見(jiàn)基因變異，罕見(jiàn)基因變異可能占到約20%的貢獻(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)讓研究者非常興奮，并且希望能夠繼續(xù)發(fā)現(xiàn)抗精神病藥的遺傳學(xué)靶點(diǎn)。未來(lái)精神分裂癥的遺傳研究除了在研究方法上要不斷改進(jìn)，而且全基因組關(guān)聯(lián)研究尋找疾病致病基因需要很大的樣本量。如2013年Ripke等[4]從21,000例精神分裂癥患者中，篩選出22個(gè)變異在全基因組水平可能與精神分裂癥關(guān)聯(lián)，目前研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)將樣本量擴(kuò)大到35,000例精神分裂癥患者和47,000名健康對(duì)照，PGC的目標(biāo)研究樣本是100,000例精神分裂癥患者，因此，未來(lái)跨國(guó)多中心的合作非常必要。精神分裂癥遺傳學(xué)研究者提出了這樣的標(biāo)語(yǔ)：“精神分裂癥：一個(gè)最后揭示的現(xiàn)實(shí)（Schizophreniagenetics---arealityatlast）”[5]，反映出未來(lái)精神分裂癥遺傳學(xué)研究的挑戰(zhàn)。近年來(lái)有研究者提出“精神分裂癥可以解釋為是個(gè)體對(duì)社會(huì)環(huán)境因素的適應(yīng)障礙”[6]。雖然說(shuō)精神分裂癥有較高的遺傳度，但疾病的發(fā)生通常與多種環(huán)境因素相關(guān)，如起病于青少年后期或成年早期，在城市環(huán)境中成長(zhǎng)、使用毒品或大麻、經(jīng)受過(guò)早年創(chuàng)傷，特別是在胚胎發(fā)育期損傷或產(chǎn)傷的個(gè)體，具有更高的患病風(fēng)險(xiǎn)等。大量研究結(jié)果顯示早年的社會(huì)、認(rèn)知和情感發(fā)育與成年期精神健康非常重要，精神分裂癥患者出現(xiàn)的認(rèn)知改變和精神病性癥狀，不僅僅涉及到個(gè)體注意、記憶、信息處理速度和推理過(guò)程，還包括社會(huì)認(rèn)知領(lǐng)域的異常，如歸因、意圖、情感等[7]。社會(huì)認(rèn)知是個(gè)體對(duì)他人的心理狀態(tài)、行為動(dòng)機(jī)和意志作出推測(cè)和判斷的過(guò)程，是在特定社會(huì)環(huán)境下形成代表個(gè)體自我的一個(gè)重要過(guò)程，及個(gè)體行為的基礎(chǔ)。因此社會(huì)認(rèn)知的損害可以使精神分裂癥患者表現(xiàn)出各種精神病性癥狀，如偏執(zhí)妄想可能是個(gè)體對(duì)他人行為的傷害性錯(cuò)誤歸因所致。大量研究結(jié)果提示了環(huán)境因素作用的生物學(xué)基礎(chǔ)，早年的忽視或者生命周期中的環(huán)境傷害，使體內(nèi)應(yīng)激信號(hào)通路脫抑制，從而破壞大腦神經(jīng)環(huán)路的反應(yīng)，如前額葉皮質(zhì)功能異常，患者則表現(xiàn)出各種精神病性癥狀。并且其它的生物學(xué)機(jī)制可能也參與了環(huán)境因素對(duì)精神癥狀的影響，如很多研究發(fā)現(xiàn)反復(fù)暴露于應(yīng)激環(huán)境中，會(huì)引起哺乳動(dòng)物中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)在多個(gè)生物學(xué)水平表現(xiàn)異常，包括分子轉(zhuǎn)錄水平、神經(jīng)元放電活動(dòng)、信號(hào)傳導(dǎo)通路、D1或D2受體水平、電生理學(xué)水平、神經(jīng)元樹(shù)突結(jié)構(gòu)以及多巴胺受體敏感性等方面均出現(xiàn)異常。因此在精神分裂癥的發(fā)生中，遺傳因素使個(gè)體某些神經(jīng)元或神經(jīng)環(huán)路在特定的發(fā)育階段對(duì)某種環(huán)境因素更敏感，基因通過(guò)改變環(huán)境敏感性，影響到個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)。而精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展，部分是由于個(gè)體對(duì)環(huán)境的不同敏感性所致，特別是在社會(huì)（social）腦發(fā)育敏感期中，負(fù)性社會(huì)應(yīng)激或使用活性物質(zhì)影響到腦功能。由于大腦的發(fā)育軌跡呈動(dòng)態(tài)變化，且對(duì)特定環(huán)境因素敏感的時(shí)期不同，未來(lái)的研究重點(diǎn)則應(yīng)當(dāng)縱向研究基因-環(huán)境的相互作用，尋找精神病性癥狀發(fā)生的原因和發(fā)展軌跡，既要在研究方法學(xué)上有創(chuàng)新，同時(shí)需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作。1.2神經(jīng)生化研究源于上世紀(jì)60-70年代的研究證據(jù)，如給予能增加胞外多巴胺水平的化合物，安非他命，可以誘發(fā)類似于精神分裂癥樣癥狀，抗精神病藥的臨床療效與其對(duì)多巴胺受體的親和性相關(guān)，有學(xué)者在1976提出了精神分裂癥第一個(gè)病理機(jī)制假說(shuō)，即精神分裂癥可能是因?yàn)槎喟桶肥荏w敏感性異常所致。這60年來(lái)，“多巴胺異?！奔僬f(shuō)一直作為精神分裂癥病理征的理論基礎(chǔ)，是重要的研究方向之一，最近發(fā)現(xiàn)了多巴胺參與精神分裂癥發(fā)病的更直接證據(jù)[8]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥前驅(qū)期患者，腦內(nèi)多巴胺的生成增加，活性增強(qiáng)，且特異性地發(fā)生在最終發(fā)展為精神分裂癥的這些個(gè)體中[9,10]，不同于抑郁癥患者，精神分裂癥患者大腦黑質(zhì)特異性地表現(xiàn)出酪氨酸羥化酶顯著增高[9]，來(lái)自精神分裂癥患者尸腦組織的研究發(fā)現(xiàn)患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)突觸前D2自身受體水平增高，突觸后的水平下降，且患者的D4受體水平高于健康對(duì)照6倍[11]。這些結(jié)果為“精神分裂癥患者腦內(nèi)從中腦投射到紋狀體的多巴胺通路多巴胺水平增高，前額葉皮質(zhì)多巴胺功能低下”理論提供了直接證據(jù)。綜合在多巴胺系統(tǒng)的研究,得到肯定的結(jié)論是：“至少，突觸前多巴胺受體功能異常是精神分裂癥的發(fā)病的一個(gè)重要狀態(tài)性指標(biāo)”，而且多巴胺系統(tǒng)其它的環(huán)節(jié)也參與了精神分裂癥的發(fā)病和病程發(fā)展。2013年來(lái)自于一組健康雙生子對(duì)照者的研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境因素可引起突觸前多巴胺受體功能異常[12]，這一發(fā)現(xiàn)與近期提出的“應(yīng)激因素對(duì)易感個(gè)體多巴胺功能的不良影響可能是精神分裂癥的重要病理機(jī)制之一”假說(shuō)基本吻合。自上世紀(jì)80年代后期，就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦內(nèi)同時(shí)存在谷氨酸功能異常，并提出谷氨酸NMDA受體功能低下和多巴胺功能亢進(jìn)是精神分裂癥的重要神經(jīng)生化病理機(jī)制，其中包括谷氨酸和?-氨基丁酸（GABA）的功能失衡，引起錐體神經(jīng)元的脫抑制放電增加[8]。來(lái)自臨床前的研究發(fā)現(xiàn)NMDA阻斷劑可以改變多巴胺的合成、多巴胺神經(jīng)元放電活動(dòng)、升高多巴胺水平，來(lái)自影像學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮可以升高多巴胺的釋放[13]。谷氨酸系統(tǒng)異?？赡芘c精神分裂癥陰性癥狀的發(fā)生顯著相關(guān)，而且以陰性癥狀為主要前驅(qū)期表現(xiàn)的個(gè)體,其海馬谷氨酸和紋狀體DOPA再攝取異常能預(yù)測(cè)其最終是否發(fā)展到精神分裂癥[12]。然而，由于谷氨酸是腦內(nèi)含量最豐富的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，除了調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)的活性，同時(shí)還參與到神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)可塑性過(guò)程，并且其作用需要與GABA神經(jīng)系統(tǒng)和膠質(zhì)細(xì)胞協(xié)同產(chǎn)生，因此是腦內(nèi)最復(fù)雜的神經(jīng)遞質(zhì)。盡管現(xiàn)有研究揭示谷氨酸系統(tǒng)在精神分裂癥病理機(jī)制中起著非常重要的作用，并且谷氨酸系統(tǒng)的多個(gè)環(huán)節(jié)被認(rèn)為是未來(lái)抗精神病藥可能的作用靶點(diǎn)，最近一個(gè)最有希望的以谷氨酸環(huán)路為靶點(diǎn)的抗精神病藥研發(fā)失敗，為精神分裂癥谷氨酸系統(tǒng)的研究蒙上一層神秘色彩，我們盼望著不久的將來(lái)有令人振奮的研究發(fā)現(xiàn)。1.3尋找生物標(biāo)記物尋找有助于診斷和預(yù)測(cè)治療的生物標(biāo)記物是精神分裂癥研究的目標(biāo)之一。特別是一些現(xiàn)代研究技術(shù)和方法運(yùn)用于精神分裂癥的研究后，人們期待著有新的發(fā)現(xiàn)。這里僅整理最新的組學(xué)研究方法在精神分裂癥患者中的研究結(jié)果[14]。（1）轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究；轉(zhuǎn)錄組學(xué)是一門在整體水平上研究細(xì)胞中基因轉(zhuǎn)錄的情況及轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律的學(xué)科，從RNA水平研究基因表達(dá)的情況。最近有約10項(xiàng)研究，運(yùn)用轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究方法來(lái)尋找精神分裂癥的生物標(biāo)記物。研究采用了首發(fā)未用藥或抗精神病藥治療精神分裂癥患者的全血樣本或患者的尸檢腦皮層組織，發(fā)現(xiàn)了數(shù)十個(gè)可能與精神分裂癥患病或藥物療效相關(guān)的基因表達(dá)蛋白改變。這些基因表達(dá)產(chǎn)物在功能上參與調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝或者免疫反應(yīng)，如調(diào)節(jié)神經(jīng)元的氧化磷酸化和突觸可塑性、星形膠質(zhì)細(xì)胞的免疫和谷氨酸代謝、少突膠質(zhì)細(xì)胞的髓鞘形成等?；谶@些結(jié)果設(shè)計(jì)的基因診斷試劑盒，在各自的研究樣本中診斷精確性可達(dá)70-90%。（2）表觀遺傳學(xué)研究；表觀遺傳學(xué)研究的是在不改變DNA序列的前提下，因環(huán)境因素引起的核DNA可遺傳的長(zhǎng)期改變（如DNA甲基化、RNA干擾、組蛋白修飾等），比較適合于研究像精神分裂癥這種因環(huán)境與遺傳相互作用所導(dǎo)致的復(fù)雜疾病的病理機(jī)制。7項(xiàng)關(guān)于精神分裂癥患者的表觀遺傳學(xué)研究結(jié)果中，較為一致的發(fā)現(xiàn)是FNDC3B（參與細(xì)胞穩(wěn)定性調(diào)節(jié)）和DCTN2（編碼細(xì)胞骨架蛋白）的甲基化異常。（3）代謝組學(xué)研究；機(jī)體細(xì)胞內(nèi)許多生命活動(dòng)是發(fā)生在代謝物層面的，如細(xì)胞信號(hào)釋放（cellsignaling）、能量傳遞、細(xì)胞間通信等都是受代謝物調(diào)控。代謝組學(xué)是關(guān)于機(jī)體組織及體液成分的系統(tǒng)研究，如果說(shuō)基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)告訴我們可能會(huì)發(fā)生什么，那么代謝組學(xué)則會(huì)告訴我們確實(shí)發(fā)生了什么。過(guò)去五年有10余項(xiàng)研究，運(yùn)用代謝組學(xué)研究方法，篩查精神分裂癥患者的生物標(biāo)記物，如來(lái)自于216名對(duì)照和265例精神分裂癥患者的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血漿精氨酸、谷氨酸和組氨酸下降，鳥(niǎo)氨酸和脂質(zhì)的磷脂酰膽堿水平升高，部分結(jié)果在其他研究中得到重復(fù)，因此研究者認(rèn)為這些改變提示精神分裂癥患者體內(nèi)磷脂酶介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路活性發(fā)生了改變，或者是體內(nèi)的氧化應(yīng)激環(huán)境增加了脂質(zhì)過(guò)氧化等。這些結(jié)果進(jìn)一步來(lái)自支持轉(zhuǎn)錄組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，“精神分裂癥患者存在體內(nèi)能量代謝異常”。匯總這些研究結(jié)果，主要的挑戰(zhàn)是，來(lái)自不同的研究或不同方法學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)存在很多不一致，結(jié)果多是“描述性”而非“診斷性”標(biāo)記物，而且仍無(wú)法回答“研究發(fā)現(xiàn)的變化是精神分裂癥的發(fā)病原因還是因患病所致的結(jié)果”。2013年Weickert[15]綜述了精神分裂癥生物標(biāo)記物的相關(guān)研究，其結(jié)論是目前尚無(wú)精神分裂癥的生物標(biāo)記物存在，來(lái)自于不同研究的可能的生物標(biāo)記物，研究者在下結(jié)論時(shí)，都應(yīng)當(dāng)考慮到每項(xiàng)研究在樣本、方法學(xué)等方面的缺陷。由于精神分裂癥疾病的異質(zhì)性，可能涉及到多種病理機(jī)制，運(yùn)用一種研究方法或來(lái)自單一系統(tǒng)的可能生物標(biāo)記物向臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化，還存在較大缺陷，要找出簡(jiǎn)單明確的精神分裂癥生物標(biāo)記物，還有很長(zhǎng)的路要走。需要有創(chuàng)新的思路、完善的研究方案、基于大樣本的受試者、多學(xué)科團(tuán)隊(duì)參與，以及政府、企業(yè)及多項(xiàng)基金支持下，協(xié)同開(kāi)展研究來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。二、診斷學(xué)研究過(guò)去60多年的研究提供了海量證據(jù)支持精神分裂癥是一種腦部疾病，很多研究者和臨床實(shí)踐者熱切盼望著能將神經(jīng)科學(xué)或遺傳學(xué)等關(guān)于疾病病因和病理的研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到疾病診斷分類和治療選擇判斷過(guò)程中，其中最為關(guān)注的是DSM-5的修訂[16]。2013年5月DSM-5正式發(fā)布,盡管分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)有一些體現(xiàn)，如：（1）精神分裂癥的首次以譜系分類，稱為精神分裂癥譜系及其它精神病性障礙，排列在神經(jīng)發(fā)育障礙之后，提示了精神分裂癥譜系障礙的發(fā)病存在一定的神經(jīng)發(fā)育基礎(chǔ)。（2）適當(dāng)簡(jiǎn)化了診斷標(biāo)準(zhǔn)，提高了診斷的特異性：A.取消了精神分裂癥的分型；過(guò)去的分型在實(shí)踐中的執(zhí)行較差，而且診斷分型的穩(wěn)定性不足、信效度低，未能在長(zhǎng)期治療中表現(xiàn)出有助于區(qū)分患者治療反應(yīng)差別的作用。B.將緊張癥單獨(dú)列為一個(gè)診斷歸類，而取消了精神分裂癥緊張型。C.強(qiáng)調(diào)縱向思維方法在疾病診斷過(guò)程中的重要性。D.由于一級(jí)癥狀的非特異性，而且怪異和非怪異妄想在鑒別時(shí)信度（可靠性）較差，可能會(huì)增加誤診率，因此不再?gòu)?qiáng)調(diào)一級(jí)癥狀的必要性。但是DSM-5的診斷標(biāo)準(zhǔn)依然是以現(xiàn)象學(xué)為依據(jù)，以臨床癥狀或綜合征為基礎(chǔ)的診斷分類，與過(guò)去的診斷分類方法一樣，DSM-5診斷分類方法對(duì)疾病治療新靶點(diǎn)和潛在疾病機(jī)制的發(fā)現(xiàn)仍然沒(méi)有促進(jìn)作用。四年前，美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所（NIMH）啟動(dòng)了“精神疾病研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)（RDoC）”項(xiàng)目[17]。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)涵蓋了從基礎(chǔ)到行為的多個(gè)領(lǐng)域，以分子、細(xì)胞、神經(jīng)環(huán)路、行為以及癥狀學(xué)為基礎(chǔ)的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)有助于闡明從基礎(chǔ)的神經(jīng)環(huán)路功能改變到精神病理癥之間的關(guān)系，目的是希望通過(guò)整合疾病病理學(xué)資料，幫助尋找新治療靶點(diǎn)和提供個(gè)體化治療的預(yù)測(cè)指標(biāo)，在研究結(jié)果和臨床治療決策間，實(shí)現(xiàn)無(wú)縫隙匹配。雖然說(shuō)這個(gè)項(xiàng)目剛剛形成，它為將來(lái)形成以神經(jīng)科學(xué)為導(dǎo)向的診斷分類系統(tǒng)提供了重要的方向和目標(biāo)。三、藥理學(xué)研究精神分裂癥的治療一直是專業(yè)人員面對(duì)的重大挑戰(zhàn)，主要原因如前所述，其病因病理復(fù)雜未明，臨床特征異質(zhì)多樣。自氯丙嗪為代表的第一代藥物上市后，抗精神病藥成為精神分裂癥治療的主要手段。這些以D2受體為主要作用靶點(diǎn)的藥物曾經(jīng)幫助患者走出醫(yī)院大門，由于較嚴(yán)重的錐體外系不良反應(yīng)，特別是容易引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，并且對(duì)陰性癥狀、情感癥狀和認(rèn)知損害的療效不足，近年來(lái)陸續(xù)被第二代抗精神病藥取代。第二代藥物是一大類有著不同化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用、治療癥狀譜和不良反應(yīng)發(fā)生特性的化合物。已有大量研究和薈萃分析提示這些新上市的第二代甚至第三代抗精神病藥總體上療效并未超越60年前上市的第一代藥物（氯氮平除外）。如Leutch（2013）等[18]采用多元薈萃分析方法，分析了2種第一代藥物代表氯丙嗪和氟哌啶醇和13種第二代藥物在多個(gè)臨床維度的效應(yīng)值，結(jié)果顯示這些第二代抗精神病藥物在療效上有差異，但不大；而誘發(fā)不良反應(yīng)方面，表現(xiàn)出很大不同。在這次多元薈萃分析中，作者同時(shí)發(fā)現(xiàn)醫(yī)生在急性治療期更關(guān)注療效，急性期患者的治療脫落率與療效顯著相關(guān)。對(duì)該薈萃分析評(píng)論中，專家提出對(duì)于精神分裂癥這種慢性進(jìn)展性疾病，應(yīng)當(dāng)從全病程的角度考慮，給患者選擇的每一種治療藥物，都應(yīng)當(dāng)根據(jù)每位患者的個(gè)體情況，在評(píng)估個(gè)體的治療獲益/風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)上進(jìn)行臨床決策。對(duì)抗精神病藥或抗精神分裂癥新藥的研發(fā)一直沒(méi)有間斷過(guò)，但近幾年的研發(fā)似乎正進(jìn)入一個(gè)瓶頸。進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，總計(jì)有超過(guò)200多種化合物進(jìn)行了抗精神病療效驗(yàn)證，自2000年后，只有8種藥物獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)上市，迄今為止尚沒(méi)有滿足上市標(biāo)準(zhǔn)的非D2受體機(jī)制藥物出現(xiàn)。這幾年實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)技術(shù)有很大的進(jìn)步，逐漸運(yùn)用于抗精神病藥的研發(fā)中，目前的最大爭(zhēng)議還是：“對(duì)于這樣一種復(fù)雜性疾病，應(yīng)當(dāng)開(kāi)發(fā)選擇性的單分子作用靶點(diǎn)（被稱為是神奇的子彈，magicbullets）還是選擇性的多分子作用靶點(diǎn)（被稱為是神奇的獵槍，magicshotguns）的藥物？”匯總目前抗精神病藥的研發(fā)策略，包括以下幾個(gè)方面：(1)修飾現(xiàn)有抗精神病藥機(jī)制，改善藥物的療效和安全性特性；(2)開(kāi)發(fā)新型的或非D2受體機(jī)制藥物；(3)開(kāi)發(fā)針對(duì)精神分裂癥某些特定癥狀的增效藥物；（4）從前沿基礎(chǔ)研究，如遺傳學(xué)、神經(jīng)科學(xué)等研究中發(fā)現(xiàn)新型作用靶點(diǎn)，篩選抗精神病藥；（5）加強(qiáng)對(duì)精神分裂癥早期識(shí)別和早期干預(yù)研究，希望找出能阻止或逆轉(zhuǎn)精神病理癥進(jìn)行性發(fā)展的干預(yù)措施，這將鼓勵(lì)從神經(jīng)保護(hù)這一方向發(fā)現(xiàn)新型藥物。這里整理了正處于研發(fā)過(guò)程中的四種有前景的非D2受體新藥[19]：甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑：甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體有兩種亞型，GlyT1和GlyT2，其中GlyT1和NMDA受體交叉表達(dá)，因此GlyT1對(duì)甘氨酸和NMDA受體均有調(diào)控作用。RG1678（Bitopertin）是一個(gè)選擇性GlyT1抑制劑，臨床前研究發(fā)現(xiàn)RG1678對(duì)突觸可塑性有改善作用，長(zhǎng)期治療可提高大鼠海馬的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，并對(duì)谷氨酸異常和多巴胺異常的行為均有逆轉(zhuǎn)效應(yīng)。該化合物已經(jīng)進(jìn)入臨床研發(fā)期，靶癥狀為精神分裂癥的陰性癥狀。遺憾的是，在3期臨床研究中，2項(xiàng)研究失敗，但在這個(gè)方向的新藥研發(fā)并未終止。代謝型谷氨酸受體（mGluR）2/3激動(dòng)劑：大量研究發(fā)現(xiàn)激活mGluRs的mGluR2和mGluR3受體亞型，可顯著改善精神分裂癥的陰性癥狀和認(rèn)知損害。LY40403是一個(gè)mGluR2/mGluR3激動(dòng)劑，已在動(dòng)物研究和早期臨床研究中表現(xiàn)出抗精神病的顯著療效，并發(fā)現(xiàn)對(duì)急性期患者的療效優(yōu)于慢性患者，在大腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)可塑性水平有改善的效果。我們期待著能在大樣本人群以及其他的研究中驗(yàn)證這些研究結(jié)果。PDE10A抑制劑：PDE10A是磷酸二酯酶(PDE)家族中一個(gè)雙重PDE，降解cAMP和cGMP，在紋狀體棘狀神經(jīng)元上表達(dá)，影響著cAMP細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，快速介導(dǎo)D2受體的活性反應(yīng)，是抗精神病藥起效的一個(gè)重要靶點(diǎn)。MP-10和PF-02545920是兩種正在研發(fā)中的PDE10A抑制劑，來(lái)自于臨床前研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)了其抗精神病效果，這類化合物正作為有前景的抗精神病藥進(jìn)行著下游的研發(fā)活動(dòng)。α7煙堿樣尼古丁受體(nAChR)激活劑：α7-nAChR在腦內(nèi)主要調(diào)節(jié)海馬和大腦皮層的認(rèn)知和感覺(jué)處理過(guò)程。大量研究證實(shí)α7-nAChR激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑和正性異構(gòu)調(diào)節(jié)劑，能改善如精神分裂癥或阿爾茨海默?。ˋD）的認(rèn)知損害。臨床前研究和在人體的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)α7-nAChR部分激動(dòng)劑可以顯著改善注意和認(rèn)知功能。GTS-21（也被稱為DMXB-A）和EVP-6124（選擇性α7-nAChR激動(dòng)劑）正被作為抗精神病藥進(jìn)行研發(fā)，EVP-6124已進(jìn)入到3期臨床研究。這些新型作用機(jī)制和靶點(diǎn)的藥物能否真正上市用于臨床，目前尚不清楚。但是從這些藥物的研發(fā)過(guò)程中，幫助我們進(jìn)一步了解精神分裂癥的疾病機(jī)制，未來(lái)仍需要有創(chuàng)新的研究思路、方案以及臨床研究策略，以改進(jìn)抗精神病新藥的探索研究。四、小結(jié)經(jīng)過(guò)近一個(gè)世紀(jì)的研究，積累了海量的數(shù)據(jù)和信息，我們對(duì)精神分裂癥的了解依然有限。這是一種遺傳和環(huán)境相互作用所致的復(fù)雜、慢性、嚴(yán)重的精神疾病，目前尚未發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)潔明確的生物標(biāo)記物。疾病診斷依然是基于現(xiàn)象學(xué)，通過(guò)對(duì)臨床癥狀的識(shí)別和描述，完成診斷過(guò)程。治療選擇用“試驗(yàn)性”方式，根據(jù)患者的個(gè)體特點(diǎn)和藥物的作用特性，權(quán)衡治療風(fēng)險(xiǎn)和獲益后進(jìn)行決策?；谶@種現(xiàn)狀，對(duì)于精神分裂癥這種慢性，甚至是“終身性”疾病，治療模式正逐漸地從單一藥物治療轉(zhuǎn)變到醫(yī)院（藥物+心理）+社會(huì)（社區(qū)+家庭）的綜合治療，在目前全球化的精神疾病“去機(jī)構(gòu)化”管理氛圍中，對(duì)精神分裂癥患者采取綜合治療能改善其治療預(yù)后。最近的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行訓(xùn)練干預(yù)，包括認(rèn)知治療和認(rèn)知行為訓(xùn)練治療，能顯著改善患者的治療結(jié)局和增強(qiáng)大腦神經(jīng)環(huán)路的功能，對(duì)新近被診斷為精神分裂癥的患者進(jìn)行訓(xùn)練干預(yù)，可以保護(hù)其大腦在疾病早期避免發(fā)生大腦灰質(zhì)的進(jìn)行性萎縮。這些措施不僅僅是針對(duì)癥狀的治療，而是可以改變疾病進(jìn)程。因此，在未來(lái)新技術(shù)推動(dòng)精神分裂癥研究的同時(shí)，應(yīng)用現(xiàn)有手段綜合治療，使患者獲得最優(yōu)的治療結(jié)局，是目前臨床實(shí)踐者的最大挑戰(zhàn)。五、參考文獻(xiàn)：[1]HallerCS,PadmanabhanJL,LizanoP,etal.Recentadvancesinunderstandingschizophrenia[J].F1000PrimeReport,2014,6(57):1-11.[2]CampbelP.Adecadeforpsychiatricdisorders[J].Nature,2010,463(7277):9.[3]Cross-disorderGroupofthepsychiatricgenomicsconsortium.Identificationofrisklociwithsharedeffectsonfivemajorpsychiatricdisorders:agnome-wideanalysis[J].Lancet,2013,381:1371-1379.[4]RipkeS,O'DushlaineC,ChambertK,etal.Genome-wideassociationanalysisidentifies13newrisklociforschizophrenia[J].NatureGenet,2013,45(10):1150-1159.[5]WrightJ.Unravellingcomplexity[J].Nature,2014,508(7494):S6-7.[6]VanOsJ,KenisG,RuttenBP.Theenvironmentandschizophrenia[J].Nature,2010,468(7321):203-213.[7]TostH,Meyer-LindenbergA.Puzzlingoverschizophrenia:schizophrenia,socialenvironmentandthebrain[J].NatureMedicine,2012,18(2):211-213.[8]HowesO,McCutcheonR,StoneJ.Glutamateanddopamineinschizophrenia:Anupdateforthe21stcentury[J].JournalofPsychopharmacology,2015,29(2):97-115.[9]HowesOD,WilliamsM,IbrahimK,etal.Midbraindopaminefunctioninschizophreniaanddepression:Apost-mortemandpositronemissiontomographicimagingstudy[J].Brain,2013,136(11):3242-3251.[10]EgertonA,ChaddockCA,Winton-BrownTT,etal.Presynapticstriataldopaminedysfunctioninpeopleatultra-highriskforpsychosis:Findingsinasecondcohort[J].BiolPsychiatr,2013,74(2):106-112.[11]KaalundSS,NewburnEN,YeTetal.ContrastingchangesinDRD1andDRD2splicevariantexpressioninschizophreniaandaffectivedisorders,andassociationswithSNPsinpostmortembrain[J].MolPsychiatry,2013,19(12):1258-1266.[12]StokesPR,ShotboltP,MehtaMA,etal.Natureornurture?Determiningtheheritabilityofhumanstriataldopaminefunction:An[18F]-DOPAPETstudy.Neuropsychopharmacology[J].Neuropsychopharmacology,2013,38(3):485-491.[13]PoelsEM,KegelesLS,KantrowitzJT,etal.Glutamatergicabnormalitiesinschizophrenia:AreviewofprotonMRSfindings[J].SchizophrRes,2014,152(2-3):325-332.[14]PickardBS.Schizophreniabiomarkers:Translatingthedescrip