醫(yī)學(xué)教程 黃東平多發(fā)性骨髓瘤治療的患者管理

多發(fā)性骨髓瘤治療的患者管理

—硼替佐米不良反應(yīng)的防治皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院血液科黃東平196219831986199619992000+BisphosphonatesOralmelphalan

andprednisoneVADHigh-dosedexamethasoneHigh-dosetherapywithautologousstemcellsupportProteasomeinhibitorsOtherimmuno-modulatoryagents多發(fā)性骨髓瘤治療的里程碑High-dosemelphalan1984ThalidomideABMT新藥誘導(dǎo)治療：提高治療反應(yīng)率和CR率Harousseauetal.Haematologica2005;90(Suppl1):148(AbstractP0.724)Oakerveeetal.BrJHaematol2005;129:755–62Jakubowiaketal.Bloodabs3093.presentatiaonatASH2006Jagannathetal.ASH2006;abs796＃Popatetal.Blood2005;106(Abstract2554);PosteratASH2005Wangetal.Blood2005;106(Abstract784);PresentedatASH2005RobertZetal.Blood,abs797#.pretationatASH2006硼替佐米為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)+ASCT:更高的CR率(post-transplantresponses)Reduced-dosePADCR+nCRCR+PRB+DexPADVTDVDT-PACE33%57%54%31%64%100%100%95%89%92%90%19%B±Dex96%54%VDD28%79%V+PGLD誘導(dǎo)

ASCT和新藥治療使年輕MM的療效明顯提高（1984-1986-2002-2004）Brenneretal;Blood2008;111:2521-26新藥的應(yīng)用明顯延長中國MM的生存(BDH1990-1999)median=40月(BDH2000-2007)硼替佐米近遠期療效優(yōu)于沙利度胺

方案N

中位療程

ORR

VGPR

PAD

70

4

97.2%77.2%

TAD

30

4

91.3

47.8%

硼替佐米副作用常見應(yīng)予重視

8硼替佐米的神經(jīng)毒性外周感覺神經(jīng)?。鹤畛Ｒ娺\動神經(jīng)障礙聽力損傷中樞神經(jīng)損傷：上行性腦脊髓膜炎

罕見但致命PN是MM的常見并發(fā)癥PN的原因神經(jīng)淀粉樣變性神經(jīng)脫髓鞘脊髓壓迫

藥物損傷長春堿鉑類新藥

沙利度胺：50%以上

硼替佐米：31%to50%PN的危害影響生活質(zhì)量影響后繼治療影響生存增加家庭和社會負擔(dān)少數(shù)威脅生命PN是硼替佐米常見的不良反應(yīng)Cancer2007;110:1042–8硼替佐米治療前后外周神經(jīng)病變比較影響硼替佐米外周神經(jīng)病的因素13硼替佐米引起PN：與累積劑量相關(guān)5個療程之后，PN無顯著增加JPeripherNervSyst.2008;13:27-46.

緩解的深度與長期療效密切相關(guān)MR：微小緩解；PR：部分緩解；VGPR：非常好的部分緩解；nCR：接近完全緩解；CR：完全緩解；sCR：嚴(yán)格意義的完全緩解；Molecular/FlowCR:分子學(xué)上的完全緩解NiesvizkyR,etal.BrJHaematol.2008;143(1):46-53.Harousseauetal.Blood2009;114(15):3139-46Chanan-Khanetal.JClinOncol2010;28(15):2612-24初始治療疾病進展時間VISTA：硼替佐米足程治療（24周）能使更多患者獲得最大療效周數(shù)最大療效患者數(shù)84%N=682

建議VMP方案治療初治非移植MM患者，至少24周

VMP方案足程治療，使更多的初治非移植MM患者獲得CR84%的顯效患者在24周內(nèi)達到最大療效102例獲得CR的患者中，28%是在24周后的持續(xù)治療中獲得HarousseauJL,etal.Blood.2010;116(19):3743-50.Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547);PosteratASH2005硼替佐米治療有效的患者最大血清M蛋白減少的發(fā)生時間大約20%的硼替佐米治療有效患者在8個或更多療程之后獲得最大的血清M蛋白減少最大療效:M蛋白下降后，指標(biāo)水平持續(xù)2個療程不變*在最初的緩解之后APEX研究：

超過80%患者在24周獲得最大療效萬珂?治療獲得高質(zhì)量緩解確認(rèn)最大療效鞏固和維持療效

最佳療效最佳療效

最佳療效最佳療效

初次判定期確認(rèn)期鞏固期維持期（至少4個療程）（2個療程）（2個療程）

MM指標(biāo)水平持續(xù)不變療程

4

6

8緩解程度足程治療（8療程：24周）是獲得最大療效的保障VHAclinicalguidancefortheinitialmanagementofadultswithmultiplemyeloma.2009.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2011).

中華內(nèi)科雜志[J].2011;50(10):892-896.外周神經(jīng)病變及其處理

周圍神經(jīng)病變的分級分級定義0級1級正常淺感覺異常2級深腱反射消失或感覺異常，但不影響功能3級客觀感覺喪失或感覺異常，影響功能，但不妨礙日常生活4級感覺喪失或感覺異常，妨礙日常生活*NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,Version3.0,Dec.2003預(yù)防：基線評估和密切監(jiān)測

對患者進行密切監(jiān)測

定期評估---每次用藥前---治療期間用特異性的問題積極詢問患者相關(guān)的癥狀

患者很少自己表述不適癥狀—這些癥狀很難描述

在難以確定外周神經(jīng)病等級時—選擇高一級別

用神經(jīng)毒性評估工具對患者PN情況進行監(jiān)測調(diào)查問卷提高了患者對PN癥狀的知曉率并且為追蹤其變化提供了模板問題完全沒有稍微有點有一些相當(dāng)多非常嚴(yán)重我的手/腳有麻木、刺痛感我有耳鳴我扣鈕扣有困難我對感覺手中小物品形狀有困難我行走有困難ColsonK,etal.CancerNurs.2008;31:239-249.PN的藥物預(yù)防：？丙種球蛋白：新加坡氨磷酊：蔡真（中華血液學(xué)雜志）胸腺肽：陳文明神經(jīng)營養(yǎng)藥物PN處理的關(guān)鍵：及時發(fā)現(xiàn)、迅速處理迅速做出反應(yīng)至關(guān)重要

——劑量減少或間隔延長

——更換無神經(jīng)毒性的藥物

——改善癥狀DelforgeM,etal.LancetOncol.2010;11:1086-1095.

周圍神經(jīng)病的處理：Bortezomib的劑量調(diào)整公司推薦NCCN推薦1級無需處理減1個劑量水平或改為1周1次1級（疼痛）/2級減量至1.0mg/m21周2次者：減少1個劑量水平或改為1周1次1周1次者：減少1個劑量水平或暫時停用2級（疼痛）/3級暫停至癥狀恢復(fù)；重新應(yīng)用開始劑量0.7mg/m2并改為1周1次停用4級停用停用1.Velcade[packageinsert].Cambridge,MA;MillenniumPharmaceuticals,Inc.;2011;

2.RichardsonP,etalLeukemia2011,23Dic[Epubaheadofprint]1級無需處理2級減量至50%3級停用至癥狀改善至1級，重新開始應(yīng)用為50%劑量4級停用周圍神經(jīng)病的處理：沙利度胺劑量調(diào)整周圍神經(jīng)病變處理：對癥治療止痛劑：口服或局部用藥抗抑郁藥物營養(yǎng)神經(jīng)藥物：vitaminB1，B6，B12，氨基酸，神經(jīng)妥洛平等穿舒適的鞋，局部按摩及針灸等物理治療提高硼替佐米治療耐受性的策略調(diào)整用藥方法--調(diào)整用藥頻率

--調(diào)整用藥劑量

改變給藥途徑硼替佐米靈活的給藥方法和給藥劑量VMPⅢ期相關(guān)臨床研究匯總30weeks4x6weekcycles(4x42d)Bortezomib:d1,4,8,11,22,25,29,32ineachcycle;twice-weekly5x6weekcycles(5x42d)Bortezomib:d1,8,22,29ineachcycleonce-weekly24weeksVMPVISTA1-39x5weekcycles(9x35d)Bortezomibond1,8,15,22ineachcycle;

once-weekly

54weeks4x6weekcycles(4x42d)Bortezomib;twice-weeklyVMP5x6weekcycles(5x42d)Bortezomib;once-weekly45weeksGIMEMA4,525weeks6weeksUpto3years5x5weekcycles(5x35d)Bortezomib:d1,8,15,22ineachcycleonce-weekly1x6weekcycles(4x42d)Bortezomib:d1,4,8,11,22,25,29,32ineachcycle;twice-weeklyBortezomib:every3monthsone21-dcycle(d1,4,8,11)PETHEMA/GEM6VMP1.SanMigueletal.NEJM2008;359:906-17.2.SanMigueletal.NEJM2008;359:906;Suppl.App.3.Mateosetal.JClinOnco.2010;28:2259-66.4.Palumboetal.JClinOncol2010;28:5101-9.5.bringhenSetal.Blood2010;116:4745-53.6.mateosetal.LcncetOncol.2010;11:934-41.硼替佐米實際給藥劑量：一周1次與一周2次相同研究計劃給藥總量實際給藥總量VMPwithtwice-weeklybortezomibadministrationVISTA1-3,767.6mg/m238.5mg/m2VMPwithonce-weeklybortezomibadministrationGIMEMA4,5,7

46.8mg/m239.4mg/m2PETHEMA/GEM6,736.4mg/m2n/aGIMEMA4

twice-weeklyonce-weeklyPlanneddose67.6mg/m246.8mg/m2

Delivereddose40.1mg/m239.4mg/m2

**Estimatedtotalmgperpatient68mg67mg**Estimatedwithaveragepatient1.7m21.SanMigueletal.NEJM2008;359:906-17.2.SanMigueletal.NEJM2008;359:906;Suppl.App.3.Mateosetal.JClinOnco.2010;28:2259-66.4.Palumboetal.JClinOncol2010;28:5101-9.5.bringhenSetal.Blood2010;116:4745-53.6.mateosetal.LcncetOncol.2010;11:934-41.硼替佐米一周一次療效相當(dāng)?shù)褪苄愿纳芐tudydetailsEfficacySensoryPNDiscont.duetoPNDiscont.duetoAEsoverallORRCRMedianPFS3-yrOSAllgradesGrade3/4VMPwithtwice-weeklybortezomibadministrationVISTA1-3,771%30%21.7m68.5%47%13%14%*34%VMPwithonce-weeklybortezomibadministrationGIMEMA4,5,7

79%23%27m87%22%2%4%17%PETHEMA/GEM6,780%20%34m74%n/a7%n/a12%?1.SanMigueletal.NEJM2008;359:906-9172.SanMigueletal.NEJM2008;359:906;Suppl.App.3.Mateosetal.JClinOncol2010;28:2259-22664.Palumboetal.JClinOncol2010;28:5101-51095.Bringhenetal.Blood2010;116:4745-47536.Mateosetal.LancetOncol2010;11:934-9417.Mateosetal.Haematologica2011;96(s1):S81(AbstractP-175);posterpresentationatIMW2011?DiscontinuationsduetoSAEs*3%discontinuedVMP;11%selectivelydiscontinuedbortezomibduetoPN54例患者隨機分為兩組：1.3mg/m2(n=26)

或1.0mg/m2(n=28)

2個療程時疾病進展或4個療程時疾病穩(wěn)定的患者，可以加上地塞米松治療。中位既往3線治療失?。?8%接受過SCT）。21天為1個療程。第1、4、8和11天給藥，休息10天，最多應(yīng)用8療程總緩解率由獨立評估委員會判定，采用Bladé等制定的

EBMT判定標(biāo)準(zhǔn)CREST試驗（II期）：標(biāo)準(zhǔn)劑量優(yōu)于低劑量療效對比

CREST

分組萬珂劑量ORR中位TTP中位OS1.3mg/m250%1.0mg/m233%1.3mg/m262%11.7

月60月1.0mg/m244%7.0月26.7

月硼替佐米單藥硼替佐米

+/-地塞米松1.3mg/m2組的療效明顯優(yōu)于1.0mg/m2組Jagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.JagannathASH2007,abstract#2717Jagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.CREST試驗：兩個劑量組安全性相似硼替佐米皮下注射：

——減少PN，維持療效硼替佐米皮下給藥和靜脈給藥

在MM患者的I期對照試驗

主要目標(biāo)和次要目標(biāo)藥代動力學(xué)（PK）和藥效動力學(xué)（PD）有效性和安全性24例RRMM患者隨機（未分層）接受8個療程的硼替佐米治療，在第1、4、8和11天給予：1.3mg/m2

靜脈（IV）推注

（A組）1.3mg/m2

皮下（SC）注射（B組）

患者接受既往治療的中位療程數(shù)為2Moreauetal.Haematologica2008;93(12):1908-1911治療暴露與副反應(yīng)A組-IV(n=12)B組-SC(n=12)治療暴露中位療程數(shù)66平均總劑量28.55mg/m224.25mg/m2副反應(yīng)所有AE12(100%)11(92%)所有

≥3級的AE9(75%)7(58%)所有SAE5(42%)1(8%)所有引起停藥的AE6(50%)3(25%)所有需要減量的AE4(33%)7(58%)Moreauetal.Haematologica2008;93(12):1908-1911兩組副反應(yīng)（AEs）的發(fā)生率與類型類似(AEs)3/4級副反應(yīng)A組-IV(n=12)B組-SC(n=12)中性粒細胞減少6(50%)2(17%)血小板減少3(25%)3(25%)周圍神經(jīng)病變2(17%)2(17%)貧血1(8%)1(8%)白細胞減少1(8%)1(8%)Moreauetal.Haematologica2008;93(12):1908-1911緩解率：兩組ORR類似A組-IV(n=12)B組-SC(n=12)ORR(CR+VGPR+PR)5(42%)7(58%)CR1(8%)1(8%)VGPR3(25%)2(17%)PR1(8%)4(33%)

MR4(33%)1(8%)

NC3(25%)1(8%)

PD01(8%)

無法評估02(17%)NC–無變化Moreauetal.Haematologica2008;93(12):1908-1911

一項III期前瞻性隨機研究（MMY-3021）：

硼替佐米皮下與靜脈用藥治療復(fù)發(fā)性MM患者的比較主要目的硼替佐米SC與IV給藥治療既往治療過的MM患者4個療程后，ORR（CR+PR）的比較。評估兩種用藥方式的安全性和耐受性，包括SC給藥的局部耐受性Moreauetal.LancetOncol2011?12:431–40.研究設(shè)計SC:

硼替佐米1.3mg/m2，第1、4、8、11天如4個療程后≤PR：添加地塞米松20mg，第1、2、4、5、8、9、11、12天IV:

硼替佐米1.3mg/m2，第1、4、8、11天如4個療程后≤PR：添加地塞米松20mg，第1、2、4、5、8、9、11、12天18個21天療程隨機22:1隨機分配到SC組和IV組

(N=222)

10個國家的53個中心（歐洲、亞洲和南美）Moreauetal.LancetOncol2011?12:431–40.皮下（SC）注射部位旋轉(zhuǎn)在同一個療程內(nèi)應(yīng)該避免在相同部位注射在下列部位之間交替右側(cè)和左側(cè)腹部上象限和下象限或者在下列部位之間右側(cè)和左側(cè)大腿近端部位和遠端部位12345678LRMoreauP,etal.LancetOncol.2011;12(5):431-40.治療暴露硼替佐米

IV(N=74)硼替佐米

SC(N=147)中位治療療程數(shù),n

(范圍)8

(1–10)8

(1–10)中位研究治療時間，周(范圍)22.6(0.6–30.7)22.6

(0.1–33.1)中位硼替佐米蓄積劑量，mg/m2

(范圍)31.46

(2.6–51.8)33.76

(1.2–52.8)接受地塞米松治療的患者，%5356中位地塞米松劑量強度，mg/cycle

(范圍)160

(72–160)160

(40–163.3)患者安全性數(shù)據(jù)：SC組1例患者未接受治療Moreauetal.LancetOncol2011?12:431–40.主要終點：

—4療程緩解率（硼替佐米單藥治療）緩解率,%硼替佐米IV

(N=73)硼替佐米SC(N=145)相對風(fēng)險

(95%CI)ORR(CR+PR)42420.99(0.71,1.37),p=0.002CR86CR+nCR1412PR3436nCR56VGPR34≥VGPR(CR+nCR+VGPR)1616緩解可評估患者數(shù)據(jù)清晰闡述了4個療程后ORR非劣效假說Moreauetal.LancetOncol2011?12:431–40.8療程緩解率(硼替佐米

±地塞米松)

緩解率,%硼替佐米IV

±地塞米松

(N=73)硼替佐米SC±地塞米松(N=145)ORR(CR+PR)5252

CR*1210

PR4042nCR1010VGPR35≥VGPR(CR+nCR+VGPR)2525患者接受地塞米松治療后緩解改善(療程

48)，n/N(%)n=39n=82PR

CR2/15(13)4/31(13)<PRPR7/23(30)14/47(30)緩解可評估患者數(shù)據(jù)*骨髓評估確定CRsMoreauetal.LancetOncol2011?12:431–40.至緩解時間及DOR緩解患者硼替佐米

IV,N=38硼替佐米SC,N=76中位至首次緩解時間,月(范圍)1.4(0.7–5.3)1.4(0.7–5.9)中位至最佳緩解時間,月(范圍)1.5(0.7–6.3)1.6(0.7–9.1)中位DOR,月(95%CI)8.7(7.6,12.1)9.7(8.4,15.3)1009080706050403020100

患者緩解率(%)IVSC隨機分配天數(shù)

0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780Moreauetal.LancetOncol2011?12:431–40.至疾病進展時間1009080706050403020100

無進展患者(%)IVSC隨機分配天數(shù)TTPIVSCP值中位數(shù),天

(95%CI)(11.6–10.6)9.4個月(8.5–11.7)10.4個月0.387風(fēng)險比

(95%CI)0.839(0.564,1.249) 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600Moreauetal.LancetOncol2011?12:431–40.1年存活率1009080706050403020100患者存活率(%)

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600IVSC隨機分配天數(shù)IVSC1年存活率,%(95%CI)76.7(64.1,85.4)72.6(63.1,80.0)Moreauetal.LancetOncol2011?12:431–40.

藥動學(xué)SC注射后硼替佐米暴露與IV推注相同硼替佐米

IV

(N=14)硼替佐米

SC

(N=17)Cmax(ng/mL),平均

(SD)223(101)20.4(8.87)Tmax(min),平均(范圍)2(2–5)30(5-60)AUClast(ng.h/mL),平均

(SD)151(42.9)155(56.8)10001001010.10.01硼替佐米平均濃度

(ng/mL)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72時間(小時)IV(n=14)SC(n