醫(yī)學教程 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

第十三章

治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥林棋山西中醫(yī)學院學習指南目的與要求1.左旋多巴藥理作用及其機制、臨床應用和不良反應。2.卡比多巴、司來吉蘭、托卡朋、溴隱亭、金剛烷胺的藥理作用及臨床應用；治療阿爾茨海默病藥的分類及各藥的特點。3.苯海索及苯扎托品的應用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。神經(jīng)細胞發(fā)生退行性病理學改變是其共同的特征。帕金森病（parkinsondisease,PD）阿爾茨海默?。╝lzheimerdisease，AD）亨廷頓病（huntingtondisease，HD）肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）目前除帕金森病患者通過合理用藥可延長其壽命和提高生活質(zhì)量外，其余疾病的治療效果還難以令人滿意。流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，帕金森病和阿爾茨海默病主要發(fā)生于中老年。本組疾病僅次于心血管疾病和癌癥。本章重點介紹治療帕金森病和阿爾茨海默病藥。第一節(jié)抗帕金森病藥

原發(fā)性動脈硬化老年性腦炎后遺癥化學藥物中毒

帕金森病分類病因

DA(-)↓Ach(+)↑△正常人中腦有一條狹長的黑色素沉著部位，那便是正常數(shù)量的黑質(zhì)神經(jīng)元聚集的部位。而在帕金森病人中腦的相應部位則顏色淺淡，這是黑質(zhì)神經(jīng)元減少的緣故。oxidativestressDAO3-+H2O2MAOFe2+羥自由基氧化神經(jīng)膜類脂破壞DA神經(jīng)元膜功能破壞細胞DNA神經(jīng)元變性complexⅠ↓谷胱甘肽消失兩多兩少一、擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥（二）左旋多巴的增效藥（三）多巴胺受體激動藥（四）促多巴胺釋放藥二、抗膽堿藥1.ADCC抑制藥2.MAO-B抑制藥3.COMT抑制藥藥物分類一、擬多巴胺類藥

（一）多巴胺的前體藥左旋多巴(levodopa,L-DOPA)【藥理作用及應用】

1．抗帕金森病外周（>99%）DA→不良反應中樞（<1%）DA→治療作用特點：(1)起效慢：用藥2～3周開始起效，1～6月獲最大療效。(2)對輕癥及較年輕患者療效較好,對重癥及年老體弱者療效差。(3)對肌肉僵直及運動困難療效較好,對肌肉震顫療效差。(4)對抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效。左旋多巴抗帕金森病機制2．治療肝昏迷假遞質(zhì)學說：代謝產(chǎn)物蛋白質(zhì)：苯乙胺

酪胺假遞質(zhì)：苯乙醇胺羥苯乙醇胺假遞質(zhì)導致中樞腎上腺素能神經(jīng)功能障礙提供L-DOPA→DA→NA→恢復NA活動→蘇醒（但不改善肝功能）（1）胃腸道反應（2）心血管反應2.長期反應（1）運動障礙（3）精神障礙1.早期反應（2）癥狀波動【不良反應】

（1）胃腸道反應：80％1.早期反應D2-R阻斷藥多潘立酮（嗎丁林）DA刺激胃腸道；興奮嘔吐中樞D2-R（2）心血管反應①直立性低血壓：30%②心律不齊DA作用神經(jīng)末梢→抑制釋放NE（＋）血管壁的DA-R→血管舒張（＋）心臟β－R2.長期反應DA-R過度興奮→手足、軀體和舌的不自主運動←左旋千金藤啶堿（1）運動障礙（2）癥狀波動：40%～80％“開－關現(xiàn)象”，兩種現(xiàn)象交替出現(xiàn)開：突然多動不安關：隨后又出現(xiàn)全身肌肉僵硬強制運動不能機制：DA的貯存能力↓加用溴隱亭、司來吉蘭等調(diào)整用藥方法（3）精神障礙10％～15％←氯氮平【藥物相互作用】1．維生素B6（多巴脫羧酶輔基）可增加L-DOPA外

周不良反應。2．抗精神病藥能對抗L-DOPA作用。（二）左旋多巴的增效藥

1.AADC抑制藥

卡比多巴2.MAO-B抑制藥

司來吉蘭3.COMT抑制藥

托卡朋L-DOPAAADCDACOMT3-OMD(-)↘競爭轉(zhuǎn)運

載體降解MAO-B降解≠BBBBBB卡比多巴司來吉蘭托卡朋

左旋多巴的增效藥1.氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥卡比多巴（carbidopa）本藥單用基本無藥理作用，與左旋多巴合用提高療效，減少副作用?？ū榷喟团c左旋多巴以1∶10的比例配伍，稱為信尼麥或心寧美（sinemet）芐絲肼（benserazide）

作用與卡比多巴相似。芐絲肼與左旋多巴以1∶4的比例配伍，制劑名為美多巴（madopar）。2.MAO-B抑制藥單胺氧化酶（MAO）分類MAO-A→腸道→食物中、腸道內(nèi)和血液循環(huán)→黑質(zhì)－紋狀體→降解DAMAO-B低劑量（＜10mg/d）→抑制MAO－B司來吉蘭（selegiline,思吉寧）大劑量（＞10mg/d）→抑制MAO－A神經(jīng)保護劑→抑制超氧陰離子和羥自由基生成→延遲神經(jīng)元變性和PD的發(fā)展一種半合成的麥角生物堿，DA-R激動劑。1.抗帕金森病激動黑質(zhì)-紋狀體通路的DA受體，療效與L-DOPA相似。2.減少催乳素及生長激素釋放用于回乳，治療催乳素分泌過多癥與肢端肥大癥等。（三）DA受體激動藥溴隱亭（bromocriptine）金剛烷胺（amantadine）特點：1.機制促進L-DOPA進入腦循環(huán)促使DA合成、釋放減少DA的再攝?。ㄋ模┐俣喟桶丰尫潘?/p>

金剛烷胺（amantadine）

特點：2.肌肉強直、震顫和運動障礙的緩解抗膽堿藥＜金剛烷胺＜L-DOPA二、抗膽堿藥苯海索（benzhexol,安坦artane）阻斷中樞M膽堿受體，減弱紋狀體Ach的作用，治療PD。療效不如L-DOPA，抗震顫效果好，對動作遲緩、僵直療效較差?！具m應證】

輕癥患者；

難耐受或禁用L-DOPA者；

合用L-DOPA可使半數(shù)患者癥狀進一步改善；

對抗精神病藥所致的帕金森綜合征有效。

【不良反應及禁忌】口干、散瞳、尿潴留、便秘等窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥1.定義老年性癡呆癥可分為阿爾茨海默?。╝lzheimerdisease，AD）、血管性癡呆（vasculardementia，VD）和兩者的混合型，其中AD最為常見，約占70%。

AD是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。其主要病理特征：中樞的膽堿能功能不足，大腦萎縮，腦組織內(nèi)出現(xiàn)老年斑、腦血管淀粉樣蛋白沉積，海馬的組織結(jié)構(gòu)萎縮，ACh能神經(jīng)興奮傳遞障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Ach-R變性及神經(jīng)元數(shù)目減少等。藥物分類：

★膽堿酯酶抑制藥

★

M膽堿受體激動藥

★

NMDA受體非競爭性拮抗藥

★神經(jīng)生長因子增強藥和神經(jīng)保護藥一、膽堿酯酶抑制藥是目前常用于治療AD的藥物之一。按藥物研制開發(fā)的順序，大致分為三代：1．第一代如毒扁豆堿，已少用。因選擇性低、個體差異大、作用時間短、不良反應多以及化學不穩(wěn)定等。2．第二代如加蘭他敏、美曲磷脂等，具有選擇性高且作用時間較長的優(yōu)點。3．第三代如他克林、多奈哌齊等，是目前治療AD較常用藥物。他克林tacrine【體內(nèi)過程】口服個體差異大，食物可明顯影響其吸收。飯后服，t1/2約2～4h?！舅幚碜饔谩颗R床使用始于1993年。脂溶性高，易透過血腦屏障，對AChE有抑制作用，是常用藥物?！緳C制】①

抑制腦內(nèi)AChE，增加腦內(nèi)ACh含量。②

促進腦內(nèi)AChE的釋放。③

增加大腦皮質(zhì)和海馬的N型膽堿受體密度。④促進腦組織對葡萄糖的利用，改善學習、記憶能力的降低?！九R床應用】

多與卵磷脂合用治療AD，可延緩病程6～12個月，提高患者的認知能力和自理能力。【不良反應】

最常見的不良反應為肝毒性及消化道反應。多奈哌齊肝臟毒性較低，患者耐受較好。石杉堿甲【藥理作用】

為高選擇性第三代AChE抑制藥，有很強的擬膽堿活性，能易化神經(jīng)肌肉接頭遞質(zhì)傳遞，對改善衰老性記憶障礙及老年癡呆患者的記憶功能有良好作用?！九R床應用】

可用于各型癡呆癥的治療。對老年性記憶功能減退及老年性癡呆癥，能改善患者記憶和認知能力。二、M膽堿受體激動藥

占諾美林

占諾美林為M1受體激動藥，易透過血腦屏障。用藥后，AD患者的認知功能和行為能力可明顯改善，但有胃腸道及心血管方面（心動過緩、低血壓）的不良反應。三、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體非競爭性阻斷藥美金剛(memantine，美金剛胺)

是具有使用依賴性的NMDA受體非競爭性阻斷藥。可與NMDA受體上的環(huán)苯B哌啶(phencyclidine)結(jié)合位點結(jié)合。當谷氨酸大量釋放時，本藥可減少谷氨酸的神經(jīng)毒性作用，當谷氨酸釋放過少時，美金剛可改善記憶過程所需谷氨酸的傳遞。美金剛是第一個用于治療晚期AD的NMDA受體非競爭性阻斷藥。美金剛與AChE抑制藥同時使用效果更好?！静涣挤磻白⒁馐马棥?/p>

①服后有輕微眩暈不安、頭重、口干等。飲酒可能加重不良反應；

②肝功能不良、意識紊亂患者以及孕婦哺乳期婦女禁用；

③腎功能不良時減量。

四、神經(jīng)生長因子增強藥和神經(jīng)保護藥（一）神經(jīng)生長因子增強藥屬基因工程藥物，包括神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、成纖維細胞生長因子（BFGF）和神經(jīng)營養(yǎng)素等，1.促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用。2.具有保護和促進神經(jīng)元生長、分化、存活、修復損傷作用。3.以及延緩中樞神經(jīng)退行性病變等作用。有望成為新的抗老年癡呆藥。（二）神經(jīng)保護藥主要是鈣通道阻滯藥，如尼莫地平、海得琴等。該類藥物抑制Ca2+內(nèi)流，起到保護神經(jīng)的作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前臨床仍以藥物治療為主，只能對癥治療，尚不能改善病變過程。帕金森病主要治療藥物是L-DOPA，輔以苯海索等其它藥物。一般兩類藥物合用可增強療效，減少用量，降低不良反應。學習小結(jié)阿爾茨海默病現(xiàn)有的藥物治療策略是增加中樞膽堿能神經(jīng)功能，主要有膽堿酯酶抑制藥他克林和M1受體激動藥占諾美林。學習小結(jié)1.抗帕金森病藥通過哪些途徑發(fā)揮治療作用？2.用左旋多巴治療帕金森病時，如何提高療效減輕不良反應？3.他克林治療AD的作用機制。4.神經(jīng)保護藥為何能用于AD治療？思考題1.抗帕金森病藥通過增強中樞多巴胺能神經(jīng)功能或降低中樞膽堿能神經(jīng)功能、發(fā)揮治療作用。2.同時服用外周多巴脫羧酶抑制劑如卡比多巴和芐絲肼，可使通過血腦屏障的左旋多巴增加，減少外周不良反應。參考答案：3.①抑制腦內(nèi)相關部位的膽堿酯酶，增加腦內(nèi)相關部位的乙酰膽堿含量；②促進腦內(nèi)相關部位乙酰膽堿的釋放；③增加大腦皮質(zhì)和海馬的N型膽堿受體密度。4.①抑制神經(jīng)元腺苷重攝取和抑制磷酸二酯酶；②抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細胞過度活躍和降低氧自由基水平產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。

參考答案：樹立質(zhì)量法制觀念、提高全員質(zhì)量意識。12月-2412月-24Wednesday,December18,2024人生得意須盡歡，莫使金樽空對月。10:26:1310:26:1310:2612/18/202410:26:13AM安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦繃。12月-2410:26:1310:26Dec-2418-Dec-24加強交通建設管理，確保工程建設質(zhì)量。10:26:1310:26:1310:26Wednesday,December18,2024安全在于心細，事故出在麻痹。12月-2412月-2410:26:1310:26:13December18,2024踏實肯干，努力奮斗。2024年12月18日10:26上午12月-2412月-24追求至善憑技術開拓市場，憑管理增創(chuàng)效益，憑服務樹立形象。18十二月202410:26:13上午10:26:1312月-24嚴格把控質(zhì)量關，讓生產(chǎn)更加有保障。十二月2410:26上午12月-2410:26December18,2024作業(yè)標準記得牢，駕輕就熟除煩惱。2024/12/1810:26:1310:26:1318December2024好的事情馬上就會到來，一切都是最好的安排。10:26:13上午10:26上午10:26:1312月-24專注今天，好好努力，剩下的交給時間。12月-2412月-2410:2610:26:1310:26:13Dec-24牢記安全之責，善謀安全之策，力務安全之實。2024/12/1810:26:13Wednesday,December18,2024相信相信得力量。12月-242024/12/1810:26:1312月-24謝謝大家！踏實，奮斗，堅持，專業(yè)，努力成就未來。12月-2412月-24Wednesday,December18,2024弄虛作假要不得，踏實肯干第一名。10:26:1310:26:1310:2612/18/202410:26:13AM