兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷與治療評析

兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷與治療評析系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SＬＥ)是一種全身性多系統(tǒng)損害同時具有多種自身抗體的自身免疫性疾病,其病因不明,一般認為是由遺傳、環(huán)境和性激素等多因素相互作用引發(fā)機體免疫系統(tǒng)紊亂所致。兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡是兒科常見的自身免疫性疾病，患兒體內(nèi)產(chǎn)生多種自身抗體，導致多系統(tǒng)多器官損傷。兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡的早期診斷北京大學第一醫(yī)院兒科姚勇摘要:系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)是一種全身性多系統(tǒng)損害同時具有多種自身抗體的自身免疫性疾病，其病因不明,一般認為是由遺傳、環(huán)境和性激素等多因素相互作用引發(fā)機體免疫系統(tǒng)紊亂所致。本癥好發(fā)于青春期和育齡女性,準確發(fā)病率和患病率尚不清楚,估計<15歲兒童SLE發(fā)病率為0.0４～0.０6/１萬，患病率為0.4～2５.0/1萬,以亞洲地區(qū)女童發(fā)病較高。隨SLＥ治療的進展，該病不良預后的發(fā)生已大大降低，但５年生存率只有85．3%,死亡的威脅依然很大。進一步降低病死率、改善預后、提高生活質量的關鍵在于提高本病的早期診斷能力和及早合理的治療,因而如何提高SLE早期診斷能力，值得兒科醫(yī)師重視。關鍵詞:系統(tǒng)性紅斑狼瘡

早期診斷

兒童

目前,兒童ＳLＥ診斷主要依據(jù)1982年美國風濕病協(xié)會修訂的SLＥ診斷標準,凡符合ll項中4項以上者可臨床確診；其診斷的敏感性和特異性均在9６%左右,但對于早期、輕癥、不典型SLE病例或一些其他自身免疫性疾病患兒,該診斷標準易于漏診或誤診。因SLE病因不明，臨床表現(xiàn)復雜多樣且缺乏一致性,病情輕重不一，因此臨床易被誤診為原發(fā)性腎小球腎炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ＩTP)、過敏性紫癜、溶血性貧血、結核病、幼年類風濕病、傳染性單核細胞增多癥等,尤其是早期和不典型病例，有統(tǒng)計顯示SLE早期就診的發(fā)現(xiàn)率僅25.9%。ＳLＥ早期診斷的基礎在于臨床意識

導讀：要想做到早期診斷,應在給予足夠重視的基礎上同時熟悉兒童SLE的臨床表現(xiàn)。簡言之就是“想得到才能做得到”。SLE易于臨床誤診的主要原因有:1．客觀原因:本病雖有多系統(tǒng)損害，但各系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)出現(xiàn)常有先后。首發(fā)癥狀可能是隱匿發(fā)病，常缺乏特異性和具有反復和可緩解性，如發(fā)熱、乏力、周身不適、身體質量下降、關節(jié)酸痛等早期癥狀;也可能是以任一系統(tǒng)或器官受損為首發(fā)表現(xiàn),如“過敏性紫癜”、“腎炎或腎病”、“ITP”等．這些疾病表現(xiàn)有時能較多系統(tǒng)性損害提前數(shù)月甚至數(shù)年。2.主觀原因：精細的專業(yè)分工使我們的診斷思路易于局限在本專業(yè)領域．而SLE在兒科相對較少,對其臨床特點認識不足，造成我們常不易及時考慮到此癥,尤其是對男童SＬE,增加了延誤診斷的可能。二、熟悉兒童SLE臨床表現(xiàn)特點是早期診斷的基礎?

兒童SLＥ同樣有明顯的性別傾向和年齡分布特點，兒童期男女比例約1：4,青春期后接近成人1:8．0～12．５;以青春期女性居多,<５歲者少見,新生兒偶見。我科92例SＬE中≥10歲者占93．5％,男女比例為１：4．2。兒童期SＬE臨床上多系統(tǒng)損害特點突出（常常是兩個或以上系統(tǒng))，常較成人期發(fā)病嚴重,尤其是腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，愈早發(fā)病，預后愈差;其中以發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛及腎臟、血液、消化等系統(tǒng)受累最為多見。兒童SＬＥ臨床常見的表現(xiàn)有發(fā)熱(９0%)、皮疹(80%）、腎臟(8６%)、關節(jié)痛(４0%－６0％）、血液(58％)、呼吸(５0%)、心血管(4０％)、消化(33%)、神經(jīng)精神癥狀(２０%～3０%)等，各種表現(xiàn)常具特點。１.發(fā)熱是兒童SLE最常見的臨床表現(xiàn)，也是常見的首發(fā)癥狀之一,具有熱型不定、反復發(fā)生、激素敏感、自發(fā)緩解特點。作為狼瘡活動的表現(xiàn)應注意同感染性發(fā)熱相鑒別。

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2．皮膚、黏膜兒童SLE皮疹易見,可以是任何形式，以滲出性為主，呈現(xiàn)光敏性(16％）特點。兒童ＳLE時面頰蝶形紅斑的發(fā)生率較成人為多(后者盤狀紅斑多見)，為30％～５0％;有些表現(xiàn)為反復性蕁麻疹、紫癜樣或大皰樣皮疹、慢性皮膚潰瘍等，少數(shù)見網(wǎng)狀青斑。部分患兒有雷諾現(xiàn)象或指端發(fā)紅、腫痛等小血管炎表現(xiàn)。兒童SLE時反復口腔潰瘍的發(fā)生較成人多，常因懷疑營養(yǎng)不良而被家長和醫(yī)生忽視。約15％有脫發(fā)現(xiàn)象。臨床病史詢問和仔細體檢十分重要。 3.關節(jié)以痛為主,可有關節(jié)腫脹、關節(jié)腔積液，但無關節(jié)變形，有別于類風濕性關節(jié)炎；受累關節(jié)大小均可(腕、肘、膝、指等)，以手足小關節(jié)為多，常癥狀輕，出現(xiàn)較早,有一定游走性和自發(fā)緩解特點;無癥狀膝關節(jié)滲出易見。注意病史詢問。

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4.腎臟是ＳＬＥ最常累及的臟器，臨床＞8０％有腎實質受累證據(jù),可表現(xiàn)為腎病綜合征、腎炎、血尿和(或)蛋白尿及間質損害等，嚴重者有腎功能異常；幾乎所有SＬE病例有腎組織病理學改變，狼瘡性腎炎（LN)的腎病理改變以Ⅳ、V型為主(WＨO病理分型),無狼瘡腎炎患者腎組織病理改變則以Ⅱ型為主。應特別指出:(1）狼瘡性腎炎可是首發(fā)或唯一的臨床表現(xiàn)，尤在男童；（２)腎組織免疫病理呈現(xiàn)“滿堂亮”時,應高度警惕LN,部分“滿堂亮”患兒屬遲發(fā)型,可在數(shù)年乃至十幾年后最終表現(xiàn)為SＬE。

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5．血液系統(tǒng)也是SLE常累及的系統(tǒng)之一。主要表現(xiàn)為貧血(50%~90％)，以非免疫性因素為多，免疫性溶血性貧血占10％~4０％;白細胞減少的發(fā)生僅次于貧血,常＜4．5×１０9／L:血小板減少25％～５０％，臨床不1%～1０%IＴP患兒最終發(fā)展為SLE。Perez等觀察到約3３％IＴP患兒檢測出ANA(＋),且經(jīng)過平均2.３年后其中31％發(fā)展為典型的SＬＥ；尤其是IＴP行脾切除術后患者。??

6．呼吸系統(tǒng)以胸膜炎伴胸腔積液為最多見,部分可見慢性阻塞性肺病、肺浸潤、肺栓塞和急性肺出血等。

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7.心血管系統(tǒng)以心包炎最常見,但少有心包壓塞。約20％有心肌炎;心內(nèi)膜炎時易累及瓣膜(二尖瓣最多)，程度常輕,臨床可聞及相應雜音；心電圖主要為T波改變。?

８、肝脾、淋巴結SＬE時肝大(７5％)較脾大（２５％）常見，且常有轉氨酶升高,部分可有黃疸(注意與溶血性貧血、病毒性肝炎等鑒別)；可有無痛性淺表淋巴結大。

9.其他系統(tǒng)消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相對較少。前者主要表現(xiàn)為慢性腹痛、惡心、吐瀉等,部分有腹水或急腹癥樣表現(xiàn)(腸梗阻、腸穿孔、腹膜炎等)。后者發(fā)生占２0％~3０％,若臨床細致觀察、采用敏感檢驗手段，狼瘡腦診斷可能超過４5%。狼瘡腦可在SＬE任何時期，大多在發(fā)病最初2年內(nèi)，4％～l0%有精神行為改變（與糖皮質激素應用無關）常為臨床忽視,明顯者可有頭痛、癲癇、偏癱、突發(fā)性視神經(jīng)炎或感音性耳聾等,7０%腦電圖異常，頭顱ＭRI較ＣＴ更為敏感。兒童狼瘡腦發(fā)生舞蹈癥較成人為多。??

l0.男童SＬE男童發(fā)生SＬＥ的機會相對成年男性為多,且男童SＬＥ多系統(tǒng)損害傾向差,以發(fā)熱、皮疹、腎臟、血液受累為多，關節(jié)、口腔潰瘍少見；臨床癥狀重,以腎臟受累最為突出(ＬN可以是首發(fā)或唯一表現(xiàn))癥狀出現(xiàn)早、受累程度嚴重、病情進展快、預后較差。??

11．新生兒狼瘡(NLＥ)極少見,多發(fā)生于Ｒo/SSA(+)、Ｌa／ＳSB(+)SLE母親所生新生兒,大多無臨床癥狀，部分生后數(shù)小時或數(shù)天出現(xiàn)環(huán)狀紅斑、鱗屑狀紅斑，白細胞/血小板降低,肝大等,先天性完全性心臟傳導阻滯(ＣEI-IB)是最特征和最嚴重表現(xiàn),少見但有致命性。一項歐美多中心前瞻性研究顯示：抗Ro-SＳA(+)和(或)抗Lａ—SsA(+）母親所產(chǎn)128名新生兒中,皮膚型NＬE發(fā)生率為ｌ6％,血液異常和轉氨酶升高分別為27％和2６％,僅有1．6％現(xiàn)CEHBL。因此,對于患SＬＥ或其他自身免疫性疾病孕婦所產(chǎn)新生兒，或發(fā)生ＣCＨB的新生兒應重點檢查。三、兒童SLＥ的免疫學特點導讀:熟悉兒童SLE的免疫學特點,才能更準確地做好ＳLE的實驗室診斷。兒童SLＥ具有自身免疫性疾病共同的免疫特征：血沉快、c反應蛋白升高、高丫球蛋白血癥、Ｃ3降低、自身抗體陽性。SLＥ時可有多種自身抗體檢出,如抗核抗體(ANＡ）、抗血小板抗體、抗紅細胞膜抗體、抗微粒體抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANcA)、抗磷脂抗體(APLA)等，其中以ＡNＡ譜最重要。高滴度ＡNＡ(+)、dｓ-ＤＮA（+)、抗Sｍ(+）對于SLE最具診斷意義,兒童SLＥ較成人有更高dｓ-DＮＡ、Sm和RＮP陽性率。?

１．血沉常明顯加快（＞40~60mm／lh)，有別于一般感染性疾病。

２.血c常明顯降低(＜0.6５g/L),且常同時伴C4下降。僅約5%的SＬＥ無低補體血癥。

3．抗核抗體ANA通常陽性。免疫熒光以膜型最具有診斷價值;抗體滴度>1：1６0，但兒童SLE抗體水平常不及成人高。值得注意ANA（+）并非就意味著患ＳＬE,在幼年類風濕病、皮肌炎、混合性結締組織病、硬皮病、慢性活動性肝炎、藥物性狼瘡等疾病時也可見ANA(+)；另外約4％SLE其AＮA陰性。?

４．雙鏈DＮA(ds—DＮA)對SLE診斷的特異性高,且與狼瘡活動性有關，其敏感性為4０%~80％。??

5.抗可提取核抗原(ENA)ＥNＡ包括Sｍ、ＲNP、Ro/ＳＳA、La/SSB等，其中抗Ｓｍ是SLE標志性抗體,敏感度約30%?？梗襬/ＳＳA、La／ＳSＢ常與皮膚損害有關，兒童SLE時陽性率較低。

6．抗核小體抗體（AnuＡ)和抗染色質抗體(antｉ-cｈromatinａntibｏdｙ，A）均為近年在SLＥ診斷中提出,ＳLE時兩者陽性率明顯高于其他自身免疫性疾病，具有診斷價值，且與狼瘡活動和狼瘡性腎炎關系密切。ＳＬＥ診斷時AnuＡ特異性為55.４%～97.7%，是繼ds－DNＡ、Sm后又一SLE標志性抗體,且與狼瘡活動相關；在ds-ＤNA和Sm陰性時，AnｕA陽性率為61、6％～６8．０%，更顯其在診斷中的價值,聯(lián)合檢測dｓ-ＤNA和AnuA可提高SLE的診斷率(9５％)；ＳLE時AｎｕA敏感度為6９．9％～74.1%,尤其伴LN組,陽性率可達８1．8％,明顯高于無LN組。Ｃerverａ等研究顯示AcＡ陽性率在ＳLE組（１0０例)為69%,其中伴LＮ者陽性率5８％，明顯高于無LＮ者(29%)；其他免疫性疾病組(10０例）為l6％；正常對照組(１00例）未見陽性,提示A指標對SLE診斷具有較高的特異性和敏感性,且是ＬN發(fā)生的危險標志。

7.皮膚狼瘡帶試驗（ＬBT)對SＬE診斷的特異性較高(82%），其對診斷的預測值為91%，與AＮA和ds-DNA水平相當;但敏感性只有7l%,皮損處采樣可提高檢出率。?

８．狼瘡細胞(LＥ)對ＳLＥ的特異性為７5%～90%,在ＳLE患者的血液、漿膜腔液(心包積液、胸腔積液)、腦脊液中均可檢出,但陽性率低,約30%。?

9.抗心磷脂抗體(AＣL）SLE時APLA綜合征發(fā)生率ｌ８%～6１％，ＡCL與血栓形成和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累有關。１997年美國風濕病學會對SLE診斷標準修訂時將ACＬ陽性作為新增項提出。

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ｌ0．類風濕因子(RＦ)SＬE時RF陽性率為20％～60％(平均33％),但抗體滴度>1:320者不到3０%。

11．抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA)SLＥ時有一定ＡＮＣA陽性率(16.５％)，ｐ－ＡNＣA、C-ANCA均有，但髓過氧化物酶（ＭP０)和蛋白3(Ｐ3)均陰性。

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總之,要做到兒童ＳLE早期診斷,關鍵在于兒科醫(yī)師臨床上對SＬE要予足夠重視，從病史、家族史、體檢和