2021腦小血管病研究(全文)

2021腦小血管病研究（全文）??隨著人口老齡化的加劇和腦血管病危險因素的高發(fā)，腦小血管病日益受到臨床醫(yī)師的重視。腦小血管病系指由大腦小動脈、穿支動脈、毛細血管及小靜脈等小血管的各種結(jié)構(gòu)或功能性病變所導致的臨床、認知、影像及病理學表現(xiàn)的綜合征。其臨床表現(xiàn)復雜多樣，可表現(xiàn)為出血性或缺血性卒中、認知功能障礙及癡呆、運動障礙及血管性帕金森綜合征、抑郁情緒或排尿障礙等癥狀與體征，最終導致患者日常生活活動能力下降。目前針對腦小血管病臨床癥狀的研究尚處于初級起步階段，2013年，國際血管改變神經(jīng)影像學報告標準小組（STRIVEv1）在LancetNeurol公布腦小血管病研究的影像學診斷標準，將頭部MRI所見的近期皮質(zhì)下小梗死（recentsmallsubcorticalinfarct）、血管源性腔隙（lacunaofpresumedvascularorigin）、血管源性腦白質(zhì)高信號（WMHofpresumedvascularorigin）、血管周圍間隙［PVS，Virchow－Robin間隙（VRS）］、腦微出血（CMBs）和腦萎縮等確定為腦小血管病的特征性表現(xiàn)，使國際上對腔隙、腦白質(zhì)高信號、血管周圍間隙等影像學改變診斷標準的不一致性得以統(tǒng)一。隨著神經(jīng)影像學技術(shù)的普及和廣泛應用，大量腦小血管病病例被識別和發(fā)現(xiàn)。根據(jù)近年文獻報道，影像學所見的腦白質(zhì)高信號在社區(qū)老年人群中的患病率高達50％－98％，腦微出血在無認知功能障礙的健康老年人群中患病率為11％－25％。2010年，四川大學華西醫(yī)院采用TOAST分型對我國成都、南京、鄭州、包頭4城市腔隙性梗死（LACI）發(fā)病率和危險因素進行調(diào)查，其中腔隙性梗死約占缺血性卒中的42.3％。一、腦小血管病研究之困惑??盡管近年來關(guān)于腦小血管病的研究取得了飛速的發(fā)展，但仍有一些問題未得到解決。首先，腦小血管病患者的影像學表現(xiàn)與其癥狀學不匹配，例如：臨床上經(jīng)常可以見到影像學檢查呈嚴重腦小血管病表現(xiàn)的病例，但其臨床癥狀與體征卻相對較輕；而臨床癥狀與體征較嚴重的患者，影像學檢查則未必能夠發(fā)現(xiàn)與病情嚴重程度相匹配的征象。其次，腦小血管病的病程特點尚不十分明確，這是由于目前開展的有關(guān)腦小血管病的研究多以橫斷面設(shè)計為主，因缺乏有價值的隊列研究而使其研究進程十分緩慢。上述原因使得臨床醫(yī)務工作者無法對腦小血管病病程的變化有一個清晰的認識，故對其病程特點仍存困惑。再次，腦小血管病之病因不明。盡管腦組織低灌注、血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應、遺傳因素等多種學說都能從某一角度解釋部分發(fā)病機制，但距真正了解腦小血管病的病因還有許多工作要做。二、腦小血管病新理念??從腦小血管病最早被發(fā)現(xiàn)，到本世紀初受到廣泛關(guān)注，其中經(jīng)歷了約百余年的歷程。而自Hachinski2008年在第六屆世界卒中聯(lián)合大會上提出“小血管，大問題”至今，研究者對腦小血管病的認識也隨著研究手段的精進而不斷更新。??1.全腦概念??以往觀點認為，腦小血管病是由多種因素引起的額葉皮質(zhì)－皮質(zhì)下網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)受累導致的一類具有相應額葉癥狀的緩慢進展性疾病，其癥狀包括執(zhí)行功能減退、心理加工速度減慢，最終可能引起癡呆；以步態(tài)和平衡障礙為主要特點的帕金森綜合征，以及情感障礙如抑郁、淡漠等。但隨著研究的深入，臨床觀察發(fā)現(xiàn)腦小血管病患者在語言、記憶、注意力、視空間等維度的認知損害被嚴重低估，而這些維度的認知損害卻正是典型的皮質(zhì)受累表現(xiàn)；與此同時，臨床上有相當一部分病例具有相似的常規(guī)影像學改變，但在癥狀譜上卻千差萬別。提示腦小血管病的常規(guī)影像學表現(xiàn)下存在某些潛在病變，而常規(guī)影像學檢查不能完全反映其真實病情。近年來，隨著結(jié)構(gòu)和功能成像技術(shù)的進步，對全腦理念的理解更明確清晰，尤其是TerTelgte等提出的全腦概念，可詳細解釋影像學表現(xiàn)與臨床癥狀不匹配的問題，共包括三方面。（1）腦小血管病的周圍效應和遠隔效應（remoteeffect）：周圍效應可以解釋為腦小血管病在傳統(tǒng)影像學上所顯示的病變僅為“冰山一角”，而先進的擴散張量成像（DTI）則可以檢出傳統(tǒng)影像學技術(shù)難以發(fā)現(xiàn)的白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)受損。Maillard等利用DTI技術(shù)對208例腦白質(zhì)高信號患者進行觀察，采用基于FLAIR成像的方法計算鄰近部位白質(zhì)損傷評分（NWI），當將腦白質(zhì)高信號圖像與DTI圖像疊加后發(fā)現(xiàn)，對于每一個腦白質(zhì)高信號病灶，其NWI評分與部分各向異性（FA）分數(shù)均呈負相關(guān)，提示腦白質(zhì)損害周圍的腦組織亦存在常規(guī)序列檢查無法發(fā)現(xiàn)的病理改變。與此同時，腦小血管病遠隔效應的研究也有所突破。Tuladhar等募集426例50－85歲的腦小血管病患者，采用CIVETpipeline圖像處理軟件手工測量這些患者的皮質(zhì)厚度，其結(jié)果顯示，腦白質(zhì)高信號負荷與遠隔部位皮質(zhì)厚度的變化密切相關(guān)，此機制可以解釋腦小血管病患者詞語記憶、信息處理速度、注意力異常等一系列認知功能障礙，提示腦小血管病遠隔效應的存在。（2）腦小血管病的結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡：根據(jù)對大腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡的研究發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)纖維束承擔各腦區(qū)之間的聯(lián)系并是它們互相傳遞信息的樞紐，網(wǎng)絡連接的提出有助于對全腦概念的理解。對腦小血管病結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡的研究主要依賴于DTI，而功能網(wǎng)絡研究則需依靠fMRI技術(shù)。研究顯示，腦小血管病患者網(wǎng)絡連接受損尤其是rich－club節(jié)點受損，與腦小血管病患者執(zhí)行功能減退和心理加工速度減慢密切相關(guān)，該理論可以解釋關(guān)鍵部位梗死若發(fā)生在rich－club節(jié)點上，則有可能引起較為嚴重并廣泛的臨床癥狀與體征。通過fMRI技術(shù)已發(fā)現(xiàn)腦小血管病患者有3個網(wǎng)絡最易受累，即默認網(wǎng)絡（DMN）、背側(cè)注意網(wǎng)絡（DAN）和額葉控制網(wǎng)絡（FPCN）。這3個網(wǎng)絡互相配合恰是調(diào)節(jié)完成“注意力和執(zhí)行功能相關(guān)任務”的關(guān)鍵部分，而腦小血管病患者在完成任務時，默認網(wǎng)絡的異常激活，以及背側(cè)注意網(wǎng)絡和（或）背側(cè)注意網(wǎng)絡的異常失活是造成任務失敗的重要原因。（3）腦小血管病的腦儲備和代償能力：腦小血管病患者的腦儲備和代償能力下降，既包括大腦結(jié)構(gòu)異常和功能減退，亦包括認知、運動、情感控制等積累不足或訓練儲備減少，從而導致臨床癥狀與體征?？傊?，全腦概念的提出，使腦小血管病研究可以從更全面并具有綜合性的新視角出發(fā)，從而解釋其所特有的臨床、影像學和病理改變。??2.動態(tài)概念??對腦小血管病病程進展的隊列研究開始的比較早，主要集中于比較影像學生物標志物前后時間點的變化。既往觀點認為，腦小血管病的病程特點是一種進行性進展過程。對于腦小血管病患者而言，凡存在高齡、高血壓等關(guān)鍵危險因素者，無論哪一種腦小血管病，其相關(guān)影像學改變均存在隨時間推移而進展的現(xiàn)象，這一結(jié)果已被大量臨床研究所證實。以2007年開展的歐洲著名的LADIS（LeukoaraiosisandDisability）流行病學研究為例，Gouw等共納入639例老年人，經(jīng)為期3年的影像學評估和縱向比較發(fā)現(xiàn)，分別有74％和19％的受試者MRI出現(xiàn)腦白質(zhì)高信號體積增大和腔隙增多。Nitkunan等在GENIE（StGeorge′sNeuropsychologyandImagingintheElderly）研究中，分別對35例老年腦小血管病患者和70例正常對照者進行為期3.5年的隨訪，對所有受試者前后兩次的MRI腦容積進行比較以獲得其腦萎縮比例，結(jié)果顯示，腦小血管病患者腦萎縮比例明顯高于正常對照者［（0.914±0.800）％對（0.498±0.400）％］。然而，隨著神經(jīng)影像學技術(shù)的進步，以及高分辨力和高級序列MRI檢查技術(shù)的應用，提示腦小血管病的病程可能為一種非進展性過程，故應將其病程特點的研究尤其是影像學相關(guān)研究，視為一個動態(tài)過程（dynamicprocess）。動態(tài)概念常見于腦白質(zhì)高信號、腦微出血和腔隙性腦小血管病研究。Schmidt等對澳大利亞50－75歲的社區(qū)人群進行MRI常規(guī)序列檢查，結(jié)果顯示，融合性或早期融合性腦白質(zhì)高信號患者3或6年融合病灶進展＞1.81cm3的比例分別為36％、75％、58％和100％，明顯高于點狀腦白質(zhì)高信號患者或正常同齡人；而表現(xiàn)為點狀腦白質(zhì)高信號的患者，絕大部分在3年（約95％）或6年（約90％）的觀察期中不出現(xiàn)影像學進展，該作者認為，就病程而言，腦白質(zhì)高信號中的點狀或早期融合性可作為鑒別“良性”或“惡性”進展的指標之一。另一項針對缺血性卒中患者的臨床試驗表明，此類患者MRI可見腦白質(zhì)高信號逆轉(zhuǎn)（即腦白質(zhì)高信號體積縮?。?.5cm3）的比例高達21.5％。對腦微出血患者的觀察也顯示出類似的結(jié)果，據(jù)韓國學者Lee等報告，急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者發(fā)病后12個月復查時，MRI可見約有14.5％的患者腦微出血數(shù)目減少，而出血增多者僅占6.8％。vanLeijsen等對腦小血管病患者共進行9年的隨訪觀察，其中約6.1％的患者腦微出血數(shù)目減少，有3.6％腔隙減少。以上有關(guān)腦小血管病病程的研究結(jié)果，應歸功于影像學技術(shù)的進步，使得對腦白質(zhì)高信號、腔隙的定量更為精準。提示腦小血管病確實可以好轉(zhuǎn)，例如病灶水腫消退、腦微出血吸收等，因此不能將其視為一種慢性進展性疾病，但影像學顯示好轉(zhuǎn)的腦小血管病患者，其臨床癥狀是否亦相應改善，目前尚無足夠的證據(jù)。與此同時，這種動態(tài)概念的提出，預示針對腦小血管病進行的控制血壓、危險因素等干預措施對改善病情具有更為積極的臨床意義。??3.全血管概念??一般而言，顱內(nèi)小血管系指直徑為5μm至2mm的血管，即進入腦實質(zhì)或蛛網(wǎng)膜下隙（軟腦膜血管）的血管，源于Willis環(huán)的動脈向基底部腦組織發(fā)出的穿支動脈和腦表面動脈向皮質(zhì)和深部腦組織發(fā)出的樹枝狀動脈，包括小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈，發(fā)生于上述血管的各種病變統(tǒng)稱為腦小血管病。但最近報道的病理生理學研究結(jié)果表明，對腦小血管病的研究不能單純局限于顱內(nèi)小血管，顱內(nèi)血管樹是由顱內(nèi)大、小血管共同構(gòu)成，彼此在結(jié)構(gòu)上具有連續(xù)性，共同暴露于危險因素下，與血流動力學關(guān)系密切。因此，顱內(nèi)大血管病變對腦小血管病的發(fā)生與發(fā)展有至關(guān)重要的影響，針對顱內(nèi)大血管病變的治療同樣可能影響腦小血管病的發(fā)生與發(fā)展，這方面的研究近年具有突破性進展。針對顱內(nèi)大血管病變的研究顯示，各種原因，如動脈壁脂質(zhì)沉積等引起的血管寬度驟然縮小、搏動性血流反復作用于大血管壁引起的中央動脈彈性蛋白層斷裂和彈性不足形成的脈沖波（搏動性血流），均可對小血管壁產(chǎn)生強大的縱向剪切力，從而損傷血管壁并引起血管壁重構(gòu)，類似“颶風效應”，為誘發(fā)腦小血管病的病因之一。Zarrinkoob等采用相位對比MRI技術(shù)對45例健康老年人（平均71歲）和49例健康年輕人（平均25歲）的顱內(nèi)動脈搏動指數(shù)進行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，遠端動脈搏動性血流所占比例顯著增加，其結(jié)論支持脈沖波性腦病的理論。早在20世紀末，腦靜脈膠原病即被認為是腦小血管病的病因之一，隨著神經(jīng)影像學技術(shù)的進步，腦小血管病患者靜脈引流紊亂即有了更加明確的證據(jù)。Yan等利用3.0TMRI磁敏感加權(quán)成像（SWI）對158例腦白質(zhì)高信號患者的腦深部靜脈三維像素進行觀察，另以50例健康人群作為對照，其結(jié)果顯示，腦白質(zhì)疏松組患者深部靜脈像素明顯增高，且與腦白質(zhì)疏松嚴重程度呈正相關(guān)。提示腦深部靜脈功能缺陷或靜脈缺血為腦小血管病的病因之一，通過測量深部靜脈結(jié)構(gòu)作為判斷腦小血管病預后的評價指標。最近發(fā)表的一系列關(guān)于顱內(nèi)各級血管血壓梯度的研究頗受關(guān)注，Spence利用解剖學詳細動脈網(wǎng)絡模型，對引起高血壓性腦小血管病患者的發(fā)病原因進行探討，認為就脂質(zhì)動脈硬化以外的血流動力學原因而言，鄰近皮質(zhì)下凸面位置腦白質(zhì)高信號的出現(xiàn)與常規(guī)測量的血壓關(guān)系不甚明顯，可能主要與腦淀粉樣血管病（CAA）有關(guān)，對于此類患者切忌采取過度降壓治療，尤其禁忌應用可能減慢心率的藥