2021年腦小血管病與認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展(全文)

2021年腦小血管病與認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展（全文）??腦小血管?。╟erebralsmallvesseldisease，CSVD）是指由于腦的穿支動(dòng)脈、小動(dòng)靜脈及毛細(xì)血管的各種病變所導(dǎo)致的一系列臨床、影像和病理綜合征[1]。??CSVD病理類型主要分為病理性和遺傳性，其中病理性CSVD分為腦淀粉樣血管?。–AA）和非淀粉樣腦血管病。CAA是CSVD的常見形式，其發(fā)病率與年齡相關(guān)，是β淀粉樣蛋白在皮層小動(dòng)脈、腦膜小動(dòng)脈血管壁上沉積導(dǎo)致的血管功能障礙及腦實(shí)質(zhì)損傷，被認(rèn)為與血管閉塞及破裂有關(guān)，非淀粉樣腦血管病又稱為動(dòng)脈硬化性、與年齡相關(guān)或與高血壓、糖尿病等血管危險(xiǎn)因素相關(guān)的CSVD，亦或是其他研究中報(bào)道的退行性微血管病變。遺傳性CSVD則包括伴皮質(zhì)下梗死及白質(zhì)病變的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病、伴皮質(zhì)下梗死及白質(zhì)病變的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈病、色素失禁癥、視網(wǎng)膜血管病變、膠原蛋白Ⅳ相關(guān)CSVD、Farby病等[2]。CSVD的發(fā)病機(jī)制目前并不明確，目前認(rèn)為與血－腦脊液屏障功能障礙[3]、內(nèi)皮功能障礙[4]有關(guān)。??認(rèn)知功能障礙包括記憶力、執(zhí)行功能、注意力、語言及視空間功能等認(rèn)知域的損害。輕度認(rèn)知功能障礙是指記憶力或其他認(rèn)知功能進(jìn)行性減退，尚未影響日常生活能力，未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。癡呆是指認(rèn)知功能損害已導(dǎo)致患者日常生活能力、學(xué)習(xí)能力、工作能力及社會(huì)交往能力明顯減退的綜合征。腦小血管病是認(rèn)知障礙最常見的原因之一[5]，腦小血管病引起的認(rèn)知功能障礙可占血管性癡呆的36％－67％[6]。CSVD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的可能機(jī)制，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，與正常大鼠相比，CSVD大鼠認(rèn)知功能下降，在海馬結(jié)構(gòu)中Toll樣受體4（TLR4）的表達(dá)升高，認(rèn)為TLR4影響CSVD大鼠的認(rèn)知功能[7]，自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）中，IL－1beta和TNF－α水平升高海，馬中TLR4，GFAP和Iba1的表達(dá)增加，海馬中TLR4的高表達(dá)和膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)可能是CSVD出現(xiàn)認(rèn)知障礙的可能機(jī)制[8]。??CSVD可呈現(xiàn)典型的磁共振成像（Magneticresonanceimaging，MRI）影像學(xué)改變，包括近期皮質(zhì)下小梗死（RecentSmallSubcorticalInfarcts，RSSI）、血管源性腔隙、腦白質(zhì)高信號(hào)（Whitematterhyperintensity，WMH）、擴(kuò)大的血管周圍間隙（EnlargedPerivascularSpaces，EPVS）、腦微出血（cerebralmicrobleeds，CMB）及腦萎縮（BrainAtrophy，BA）[9]，它們之間互相影響，均與認(rèn)知功能障礙有關(guān)[10－13]，下面將分別綜述CSVD的典型影像學(xué)標(biāo)志物與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。一、RSSI??RSSI是最近提出的新的影像學(xué)檢查標(biāo)準(zhǔn)，以代替之前的“腔隙性腦梗死”，目前認(rèn)為是一種實(shí)用的概念。影像學(xué)上表現(xiàn)為近期位于穿動(dòng)脈分布區(qū)的小梗死，即T1WI低信號(hào)，T2WI、DWI和FLAIR高信號(hào)，軸位切面顯示急性期梗死直徑小于20mm，多為圓形或類圓形病灶，影像或臨床癥狀提示病變發(fā)生于過去數(shù)周。RSSI約占急性腦梗死的25％，有研究結(jié)果表明，RSSI患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較皮層小腦梗死高，提示小血管疾病起源的梗死與認(rèn)知障礙關(guān)系更加密切[14]，JokinenH等研究表明，RSSI與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，主要以執(zhí)行功能受損精主要以執(zhí)行功能受損、神經(jīng)運(yùn)動(dòng)速度減慢為主[15]。二、WMH??WMH曾被認(rèn)為是年齡相關(guān)的良性改變，60歲以上的老年人幾乎都存在WMH，目前認(rèn)為，與血管源性腔隙相比，WMH與認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度更加相關(guān)[16]，WMH在T2加權(quán)序列和FLAIR序列表現(xiàn)為高信號(hào)，在彌散張量成像上可以通過白質(zhì)顯微結(jié)構(gòu)完整性的損傷程度預(yù)測WMH的進(jìn)展。WMH的病理機(jī)制尚未完全了解，目前認(rèn)為WMH的危險(xiǎn)因素主要為年齡、高血壓病、糖尿病、吸煙、大量飲酒等，這些可能降低白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性，引起WMH體積增加[17]，NoHJ等報(bào)道WMH與腦葡萄糖代謝下降有關(guān)[18]。??WMH與認(rèn)知功能障礙之間的研究涉及多個(gè)方面，JokinenH等對560名CSVD患者進(jìn)行了7年的日常行為能力評估，并通過磁共振成像分割工具來量化多種類型的與小血管疾病相關(guān)的腦部改變，認(rèn)為WMH、腔隙、灰質(zhì)和海馬體積的綜合量度可以用作與血管性認(rèn)知障礙相關(guān)的影像學(xué)指標(biāo)[19]，LampeL等研究發(fā)現(xiàn)前額室附近的額葉WMH主要影響執(zhí)行功能，后角附近的頂顳WMH使記憶力下降，上層深部白質(zhì)－包括皮質(zhì)脊髓束受損WMH主要影響運(yùn)動(dòng)速度表現(xiàn)[20]。WMH與大多數(shù)神經(jīng)心理學(xué)指標(biāo)有關(guān)，包括波士頓命名測試，動(dòng)物命名，編碼，數(shù)字排序，執(zhí)行功能復(fù)合和胡珀視覺組織測試表現(xiàn)[21]。WMH相關(guān)的認(rèn)知功能障礙可能是破壞了皮質(zhì)皮質(zhì)下神經(jīng)環(huán)路，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知腦區(qū)的功能紊亂。Zeestraten等研究認(rèn)為，DTI顯示的彌漫性白質(zhì)損害與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，并認(rèn)為是白質(zhì)破壞導(dǎo)致皮質(zhì)－皮質(zhì)下神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接失去完整性從而引起認(rèn)知障礙。損害白質(zhì)纖維在額葉及顳葉皮質(zhì)間的連接，以及額葉皮質(zhì)和紋狀體之間的連接，可能解釋不同的認(rèn)知障礙的表現(xiàn)[22]。??FreezeWM等認(rèn)為由腦白質(zhì)高信號(hào)體積介導(dǎo)的血腦屏障腎透析增加與信息處理速度成負(fù)相關(guān)，腦白質(zhì)高信號(hào)與血腦屏障滲透性增加和認(rèn)知功能下降患者信息處理速度下降有關(guān)[23]，DobrushinaOR等報(bào)道白質(zhì)完整性有關(guān)與理解情緒的能力有關(guān)[24]，而對于WMH導(dǎo)致認(rèn)知障礙的可能機(jī)制，ChenHF等認(rèn)為右下額枕和下縱筋膜的微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致WMH相關(guān)的認(rèn)知障礙[25]。三、CMB??CMB是一種由于腦內(nèi)微小血管（＜200μm）病變所致的以微小出血為主要特點(diǎn)的腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害，是腦內(nèi)微小血管破裂或血液微量滲漏所致，微量出血后，血液裂解成分（含鐵血黃素、脫氧血紅蛋白和鐵蛋白）在腦微小血管周圍間隙沉積[26]。磁共振梯度回波成像（gradient－echomagneticresonanceimaging，GRE）及磁敏感加權(quán)成像（susceptibilityweightedimaging，SWI）技術(shù)是研究CMB的有利工具。CMB的發(fā)生機(jī)制亦不明確，近期有研究認(rèn)為深髓靜脈（DMVs）的破壞可能與廣泛的微出血、尤其是非嚴(yán)格的大葉腦出血的發(fā)生有關(guān)[27]。??CMB在血管性癡呆患者中陽性率高達(dá)84.9％[28]，被認(rèn)為與CSVD患者認(rèn)知障礙有關(guān)，但CMB的類型、部位、數(shù)量與認(rèn)知障礙的影響目前仍無定論，高血壓病及CAA是CMB最常見的危險(xiǎn)因素，高血壓患者的CMB主要位于深部（基底節(jié)、丘腦）和幕下（腦干、小腦），反映了高血壓小動(dòng)脈硬化，還會(huì)出現(xiàn)深部、皮質(zhì)、皮質(zhì)下的受累。CAA相關(guān)性CMB多見于腦葉、皮質(zhì)、皮質(zhì)下區(qū)域，嚴(yán)格局限腦葉分布的CMB提示CAA[29,30]，vanNordenAG等報(bào)道CMB的存在和數(shù)量主要影響精神運(yùn)動(dòng)速度和注意力，尤其是額顳葉和大腦深部的CMB對精神運(yùn)動(dòng)速度和注意力的影響更大[31]，而ChungCP等的研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格的腦葉型CMB與認(rèn)知功能下降、執(zhí)行功能受損、記憶障礙有較高的相關(guān)性，而深部幕下CMB與運(yùn)動(dòng)速度相關(guān)[32]，鐵積累和淀粉樣蛋白前體（APP）失調(diào)是CMB病情發(fā)展的病理學(xué)標(biāo)志，細(xì)胞外鐵代謝異常和APP代謝的潛在關(guān)聯(lián)，提示CMB在血管性認(rèn)知障礙中發(fā)病機(jī)制中的作用[33]。四、EPVS??血管周圍間隙（PerivascularSpaces，PVS）又稱V－R間隙，是腦內(nèi)血管與軟腦膜之間的間隙，間隙內(nèi)充滿腦脊液。PVS的影像學(xué)表現(xiàn)為包繞血管、沿著血管走行的間隙，在平行于血管走行時(shí)呈線樣，垂直于血管走行時(shí)，呈現(xiàn)圓形或卵圓形，目前認(rèn)為直徑≤2mm的PVS屬正常解剖結(jié)構(gòu)，見于各個(gè)年齡組的健康人，EPVS是直徑＞2mm的PVS。在血管發(fā)育異常、動(dòng)脈硬化、顱內(nèi)血管炎、腦萎縮等情況下PVS會(huì)擴(kuò)大，病灶在T1低信號(hào)、T2高信號(hào)、FLAIR低信號(hào)，類似腦脊液。目前認(rèn)為EPVS可能的機(jī)制是血管周圍細(xì)胞碎片和其他廢物，導(dǎo)致腦血管反應(yīng)性受損、血－腦脊液屏障功能障礙、血管周圍炎癥，最終又導(dǎo)致廢物清除受損，從而構(gòu)成惡性循環(huán)。高尿酸水平可能CSVD患者EPVS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與高尿酸血癥會(huì)增加高血壓和內(nèi)皮功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[34]。??針對EPVS和認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性目前尚無定論。PassiakBS等研究發(fā)現(xiàn)EPVS與多種信息處理和執(zhí)行功能效率有關(guān)[21]，EPVS使血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍多[35]，Ding等基于臨床的研究結(jié)果顯示，≥3mm的EPVS與認(rèn)知功能下降和血管性癡呆相關(guān)。而一項(xiàng)薈萃分析顯示：血管周間隙與年齡、高血壓、腔隙、微出血相關(guān)，而與WMH、中風(fēng)、認(rèn)知障礙不相關(guān)。[36]五、血管源性腔隙??血管源性腔隙在MRI上表現(xiàn)為圓形或卵圓形的位于皮質(zhì)下的充滿液體的腔隙（信號(hào)類似腦脊液）。影像學(xué)特征為T1WI低信號(hào)，T2WI和FLAIR低信號(hào)，其直徑在3－15mm，腔邊緣高信號(hào)，多位于穿支動(dòng)脈供血區(qū)，常與急性皮質(zhì)下小梗死或出血部位伴行。??血管源性腔隙和WMH引起的認(rèn)知功能障礙多見于存在2個(gè)以上腦干外的腔隙梗死，1－2個(gè)關(guān)鍵部位的腔隙梗死同時(shí)合并有廣泛WMH。BenjaminP等在121名CSVD患者中研究對比了血管源性腔隙和EPVS對認(rèn)知功能障礙的影響，入選者每年進(jìn)行認(rèn)知功能評估和多模式MRI，結(jié)果顯示血管源性腔隙與認(rèn)知功能相關(guān)，而EPVS與認(rèn)知功能不相關(guān)[37]。六、腦萎縮??CSVD引起的腦萎縮指的是腦體積減小，不包括腦梗死所致的局部體積減小。CSVD中出現(xiàn)的腦萎縮可能是由于CSVD繼發(fā)性引起遠(yuǎn)端腦組織的神經(jīng)退行性改變[38]，CSVD引起的腦萎縮是CSVD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的預(yù)測因子，有研究提示皮質(zhì)下缺血性損傷對認(rèn)知功能的影響是由皮層灰質(zhì)損傷介導(dǎo)的[39]。??另外，CSVD中腦網(wǎng)絡(luò)與認(rèn)知障礙相關(guān)的研究也多有報(bào)道，腦網(wǎng)絡(luò)通常定義為映射大腦結(jié)構(gòu)和功能的大規(guī)模復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，腦部網(wǎng)絡(luò)特征具有解釋認(rèn)知功能障礙的優(yōu)勢，它可能成為CSVD的可靠替代生物標(biāo)志物[40]。LiuR等研究是否存在認(rèn)知功能障礙的兩組CSVD患者，發(fā)現(xiàn)在存在認(rèn)知功能障礙的CSVD患者的額葉控制網(wǎng)絡(luò)（FPCN）的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能增強(qiáng)，而與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）的負(fù)性連接降低，而FPCN和DMN的網(wǎng)絡(luò)間連接與CSVD受試者的深白質(zhì)高信號(hào)（DWMH）量呈負(fù)相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)表明，CSVD受試者的認(rèn)知改變可能主要由與DWMH負(fù)擔(dān)相關(guān)的FPCN調(diào)控。[41]，而ChenHF[42]等報(bào)道，隨著認(rèn)知能力的下降，在CSVD輕度認(rèn)知障礙的患者中執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（ECN）內(nèi)部網(wǎng)絡(luò)中斷和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）連接增加。??CSVD患者中皮層腦血流量異常下降可能與認(rèn)知功能障礙相關(guān)，SunY等的研究表明顳葉和額葉，海馬，丘腦和島狀腦灌注不足與認(rèn)知障礙的程度有關(guān)[43]，血漿脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2（Lp－PLA2）和超氧化物歧化酶（SOD）是CSVD患者認(rèn)知障礙的獨(dú)立預(yù)測因子，Lp－PLA2和SOD與認(rèn)知障礙和WMH病變獨(dú)立相關(guān)，可能對快速評估CSVD中的認(rèn)知障礙有用。Lp－PLA2/SO