2021年子宮頸癌術(shù)后輔助治療的規(guī)范化(全文)

2021年子宮頸癌術(shù)后輔助治療的規(guī)范化（全文）子宮頸癌是一種危及生命的惡性腫瘤，全世界每年有56多萬婦女被診斷為子宮頸癌，大多數(shù)發(fā)生在發(fā)展中國家。根治性手術(shù)仍然是早期子宮頸癌的首選治療方法。根據(jù)目前指南推薦，對于術(shù)后存在病理危險因素的患者，同期放化療及單純放療仍是標準治療方案。對于存在高危因素如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁轉(zhuǎn)移、切緣陽性患者，術(shù)后推薦進行同期放化療；而脈管癌栓、大腫瘤（腫瘤直徑＞4cm）、浸潤子宮頸深肌層（間質(zhì)深層）被視為中危因素，術(shù)后參照Sedlis標準給予輔助放療或同期放化療。在不同地區(qū)的臨床實踐和研究中，對子宮頸癌術(shù)后輔助治療采用一些不同治療方式，關(guān)注焦點主要有：（1）對于高?；颊撸谕ㄟ^增加雙藥聯(lián)合化療方案提高療效，如序貫放化療或放療后鞏固化療。（2）采用單純化療作為術(shù)后輔助治療，避免放療所帶來的毒性，并比較單純化療相對于放療或同期放化療對預后的影響。本文將分別對存在高危及中危不良預后因素患者的輔助治療進行討論。此外，對于特殊病理類型的子宮頸癌，由于輔助化療在治療中起著重要作用，我們也將單獨進行討論。1高危因素患者的術(shù)后輔助治療對于術(shù)后存在高危病理因素（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁轉(zhuǎn)移、切緣陽性）的子宮頸癌患者，根據(jù)目前循證醫(yī)學證據(jù)及指南推薦，術(shù)后輔助同期放化療仍是首選的治療方式，盆腔外照射期間，每周給予順鉑單藥同期化療，或每3周1次給予氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑同期化療（順鉑不能耐受患者可選擇卡鉑），陰道切緣陽性或不滿意患者需要補充陰道近距離放療。1.1

術(shù)后輔助同期放化療

在美國婦科腫瘤學組研究（GOG109）中，對術(shù)后存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁轉(zhuǎn)移、切緣陽性的患者隨機接受單純外照射治療，或與氟尿嘧啶和順鉑聯(lián)合同期放化療（外照射期間2療程同期化療，外照射后2療程化療）。結(jié)果表明，同期放化療組患者的無進展生存期和總生存期均有明顯提高。因此，對存在上述高危因素患者，術(shù)后推薦給予同期放化療。然而，由于氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案的同期放化療毒性反應較為明顯，在該研究中超過30%患者出現(xiàn)Ⅲ級以上不良事件，并且氟尿嘧啶需要靜脈維持96h，給藥較為不便，在臨床中該方案并未被廣泛應用。在臨床實踐中，放療同期給予每周順鉑單藥化療已被廣泛地應用于局部晚期子宮頸癌的初始治療。在對FIGOⅡ~Ⅳ期子宮頸癌初始治療的臨床研究中（GOG120研究），相對于氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑的同期放化療，每周使用單藥順鉑的同期放化療顯示出相同的療效和更少的毒性，被推薦作為同期放化療的用藥選擇。在部分回顧性分析中，順鉑單藥同期放化療也展示出優(yōu)于單純放療的治療效果。因此，這個方案也被借鑒用于術(shù)后輔助治療。然而，順鉑單藥同期放化療的方案用于術(shù)后輔助治療是否優(yōu)于單純放療尚缺乏前瞻性隨機對照研究的證實。1.2

術(shù)后輔助序貫放化療

存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其復發(fā)率較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后復發(fā)率升高了約40%，并且更易于發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。因此，術(shù)后輔助治療不僅要控制局部復發(fā)，也要防止遠處轉(zhuǎn)移。有研究者探索了放療基礎(chǔ)上增加雙藥聯(lián)合化療進行序貫放化療，或放療后繼續(xù)給予鞏固化療，希望減少患者遠處復發(fā)轉(zhuǎn)移，進一步改善患者的預后。Sehouli等將263例ⅠB～ⅡB期（FIGO2009分期）子子宮頸癌患者隨機分配至輔助化療加放療（132例）和同期放化療（131例）兩個治療組，入組患者術(shù)后不良預后因素包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管浸潤或切緣陽性。輔助化療組患者術(shù)后接受紫杉醇（175mg/㎡）加卡鉑（AUC5）化療4療程，化療后行盆腔外照射放療50.4Gy；同期化療組在盆腔外照射期間每周給予順鉑40mg/㎡。結(jié)果顯示，輔助化療加放療組有更多的Ⅲ~Ⅳ級脫發(fā)及神經(jīng)性毒性。兩組的2年無進展生存率分別是87.2%和81.8%，5年累積生存率分別為85.8%及78.9%，兩組的生存率無統(tǒng)計學差異。在中山大學附屬腫瘤醫(yī)院一項為期10年的前瞻性隨機對照研究中，存在術(shù)后不良病理因素（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁陽性、切緣陽性、脈管受累、深肌層浸潤）的患者隨機分為單純放療、順鉑單藥同期放化療或序貫放化療治療（紫杉醇聯(lián)合順鉑方案，放療前、后分別給予2療程化療）。研究結(jié)果顯示，相較于單純放療、順鉑單藥同期放化療，序貫放化療明顯提高了患者的無病生存率，降低了患者的復發(fā)風險；并且，序貫放化療相對于單純放療，降低了患者的死亡風險。亞組分析顯示，在具有高危病理因素患者中，相對于其他兩組，序貫放化療顯著降低了患者的遠處復發(fā)風險。我們認為，序貫放化療提高患者無病生存率的原因可能在于：（1）聯(lián)合化療方案降低了患者遠處復發(fā)轉(zhuǎn)移的風險。在有高危因素的患者中，序貫放化療組患者遠處復發(fā)率更低。在一項針對ⅡB~ⅣA期子宮頸癌的研究中，比較了同期放化療加鞏固化療與同期放化療間的療效差異，結(jié)果顯示同期放化療后增加聯(lián)合方案鞏固化療可以提高患者總生存率，并且明顯降低了患者遠處復發(fā)率（遠處復發(fā)率分別為8%及16.4%），這與我們的研究結(jié)果是一致的。（2）相對于單純放療或同期放化療，序貫放化療可以更早地開始術(shù)后化療，及早開始術(shù)后輔助治療可能與患者預后改善有關(guān)。1.3

術(shù)后輔助化療

也有研究者探索對子宮頸癌術(shù)后存在高危因素患者僅使用輔助化療，而不使用輔助放射治療。單純化療的優(yōu)勢包括減少放療相關(guān)副反應及并發(fā)癥，利于保留年輕患者的卵巢功能，提高生活質(zhì)量。Takekuma等回顧分析了111例ⅠB1～ⅡB期（FIGO2009分期）子宮頸癌根治術(shù)后存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或?qū)m旁浸潤的病例，患者分別接受單純化療或同期放化療，兩組患者的4年無進展生存率分別為71.7%和68.3%，總生存率分別為76%和82.7%，差異無統(tǒng)計學意義。研究者認為值得進一步臨床研究比較術(shù)后輔助化療與同期放化療的療效差異。國內(nèi)也有前瞻性隨機對照臨床研究比較術(shù)后輔助放療與輔助化療的療效，顯示兩組的生存結(jié)局無顯著差異。2中危因素患者的術(shù)后輔助治療對于術(shù)后存在中危不良病理因素的患者（脈管受累、子宮頸腫瘤直徑＞4cm、浸潤子宮頸間質(zhì)深層），已有明確證據(jù)表明，對其中符合Sedlis標準患者給予輔助放療將使患者獲益；而采用同期放化療是否優(yōu)于單純放療，目前證據(jù)仍不充分。因此，對符合Sedlis標準患者，術(shù)后推薦采用放療±同期化療。2.1

術(shù)后輔助放療聯(lián)合化療

GOG092研究顯示，對符合Sedlis標準的患者：（1）脈管受累，且子宮頸間質(zhì)外1/3浸潤。（2）脈管受累，且子宮頸間質(zhì)中1/3浸潤，腫瘤直徑≥2cm。（3）脈管受累，且子宮頸間質(zhì)內(nèi)1/3浸潤，腫瘤直徑≥5cm。（4）間質(zhì)中或外1/3浸潤，且腫瘤直徑≥4cm。采用輔助放療相對于觀察，可顯著提高患者無復發(fā)生存率，兩組患者2年無復發(fā)生存率分別為88%和79%，并且長期隨訪（12年）后顯示出有提高總生存率的趨勢。然而，對于這部分患者，輔助放療時聯(lián)合化療是否會給患者帶來生存獲益尚未有定論。一些小樣本回顧性分析提示，對這部分患者術(shù)后放療加同期化療可以改善患者預后。一項比較此類患者同期放化療與單純放療療效的研究正在進行中（GOG263）。2.2

術(shù)后輔助單純化療

同樣，有少量小樣本的回顧性分析探討術(shù)后僅以化療作為輔助治療對患者預后的影響。如Lee等回顧性分析了1997—2005年間行手術(shù)治療的80例ⅠB～ⅡA期（FIGO2009分期）子宮頸癌病例，術(shù)后進行輔助治療的危險因素包括浸潤間質(zhì)深層、脈管癌栓、腫瘤直徑3～6cm、切緣距離腫瘤＜1cm，其中38例患者術(shù)后補充化療，42例患者補充放療，隨訪14～73個月，兩組患者的無瘤生存率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.68）。作者認為，術(shù)后輔助化療可以作為術(shù)后有中危因素的ⅠB～ⅡA期患者的輔助治療選擇。Hosaka等對50例ⅠB～ⅡB期（FIGO2009分期）患者行保留神經(jīng)的廣泛性子宮切除術(shù)，其術(shù)后危險因素包括浸潤間質(zhì)深層、脈管癌栓、宮旁轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑＞4cm，其中23例患者術(shù)后輔助放療，27例輔助化療，兩組的3年無瘤生存率分別為82.6％和96.3％，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.16）。該研究者認為，對于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的子宮頸癌患者，術(shù)后化療與放療有相同的治療效果。然而，上述研究均為小樣本的回顧性分析，還需要進行多中心大樣本量的前瞻性研究以進一步得出明確結(jié)論。對這些有中危因素的患者，在術(shù)后輔助放療的基礎(chǔ)上增加同期化療是否可改善患者預后，GOG263研究的結(jié)果值得期待。有文獻報道，對子宮頸腺癌、腺鱗癌，或腫瘤低分化等患者，術(shù)后輔助化療可能有助于改善這些患者的預后。但由于缺乏較好的循證醫(yī)學證據(jù)，尚未能達成共識在臨床應用。3子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的術(shù)后輔助治療輔助化療在子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrinalcarcinomaofcervix，NECC）的治療中有著重要作用。此類腫瘤是一種罕見的子宮頸惡性腫瘤，占子宮頸癌的0.9%～1.5%，包括典型類癌、非典型類癌、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。其中，子宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是最常見的一類子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌；子宮頸大細胞癌更為少見，生物學行為及臨床治療類似于小細胞癌。這2種子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移，預后遠差于其他常見病理類型的子宮頸癌。由于比較罕見，缺乏前瞻對照研究數(shù)據(jù)指導臨床實踐，基本所有的相關(guān)研究都是小樣本的回顧性觀察研究。大部分研究均支持化療對子宮頸小細胞癌治療的重要性，順鉑加依托泊苷（EP方案）是子宮頸小細胞癌的首選化療方案。Kuji等分析了日本25個醫(yī)療機構(gòu)57例子宮頸小細胞癌，發(fā)現(xiàn)根治性手術(shù)后給予輔助化療顯著提高了患者無進展生存率，術(shù)后接受輔助化療