2020高齡妊娠的產(chǎn)前咨詢

2020高齡妊娠的產(chǎn)前咨詢（完整版）摘要及關(guān)鍵詞摘要：高齡妊娠是指孕婦妊娠年齡≥35歲，近年來其發(fā)生率不斷增高，已經(jīng)逐步成為目前我國圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)關(guān)注的熱點(diǎn)問題。針對(duì)高齡妊娠中的生殖遺傳問題，需特別關(guān)注女性的生育力下降的情況，其自然流產(chǎn)發(fā)生率升高，胎兒染色體異常和胎兒結(jié)構(gòu)畸形的發(fā)生率增加，這就更加強(qiáng)調(diào)了產(chǎn)前篩查和診斷的重要性，以及需要關(guān)注常常與高齡妊娠相伴隨的男性高齡生育的問題。做好上述問題的咨詢和管理是完成高質(zhì)量高齡妊娠圍產(chǎn)保健的關(guān)鍵。關(guān)鍵詞：高齡妊娠；產(chǎn)前遺傳咨詢；產(chǎn)前篩查；產(chǎn)前診斷隨著現(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏的加快，女性更多從家庭走向社會(huì)，以更加積極獨(dú)立的姿態(tài)參與社會(huì)生活，使得女性的生育年齡呈現(xiàn)逐步推遲的趨勢(shì)；同時(shí)，隨著國內(nèi)二孩政策的放開，許多已完成生育的高齡女性也有再次妊娠的需求，造成目前國內(nèi)高齡妊娠的占比不斷增長。目前我國的高齡妊娠人群一般定義為≥35歲的孕婦人群。根據(jù)《2019年中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒》統(tǒng)計(jì)，高齡妊娠占所有妊娠的比例已經(jīng)由2001年的4%增加到2017年的15.38%。高齡妊娠已成為我國當(dāng)前圍產(chǎn)保健領(lǐng)域不容忽視的重要問題。高齡妊娠由于孕婦的妊娠年齡偏大且合并內(nèi)外科疾病的情況更為多見，在生育能力、胎兒染色體等遺傳性疾病及多種妊娠合并癥或并發(fā)癥的發(fā)生率等諸多方面都存在與低齡孕婦不同的問題［1］。針對(duì)高齡妊娠的產(chǎn)前管理特別是產(chǎn)前遺傳咨詢，有許多需要產(chǎn)科醫(yī)生給予更多關(guān)注的內(nèi)容，本文就此進(jìn)行了總結(jié)并分別予以闡述。1女性高齡與生育力下降多個(gè)人口研究指出，女性35歲后生育率即開始下降。平均而言，女性將在41歲時(shí)結(jié)束生育過程（年齡范圍為23~51歲）［2］。自然人口研究可能沒有考慮到非生育因素，如防止妊娠的愿望、同房頻率、老齡伴侶和其他可能影響活產(chǎn)率的醫(yī)療條件。此外，子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜異位癥等疾病在生育晚期更為常見。因此，這些研究可能無法全面反映女性的最大生育潛力。但一項(xiàng)針對(duì)停止避孕的女性進(jìn)行的自然生育研究表明，年輕女性的受孕率較高，比高齡女性更早受孕［3］?？傮w而言，女性不孕癥的發(fā)生率隨著年齡的增長而增加，研究表明，女性不孕率從34歲后的11%上升到40歲后的33%，45歲后不孕率為87%［4］。2高齡妊娠與自然流產(chǎn)年齡較大的女性往往有更高的自然流產(chǎn)率［5］。這些流產(chǎn)既有三倍體也有非整倍體異常，主要由卵母細(xì)胞的質(zhì)量下降引起，子宮和激素功能改變可能也起作用，上述染色體異常導(dǎo)致的自發(fā)性流產(chǎn)絕大多數(shù)發(fā)生在妊娠8周之前。一項(xiàng)大型的病例隊(duì)列研究計(jì)算各年齡組整體自然流產(chǎn)的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)分別是30歲以下為12%、30~34歲為15%、35~39歲為25%、40~44歲為51%以及45歲及以上為93%［6］。盡管產(chǎn)次和既往流產(chǎn)史這些特征也是妊娠失敗的危險(xiǎn)因素，但產(chǎn)婦年齡是自然流產(chǎn)率的獨(dú)立因素。針對(duì)存在胎心搏動(dòng)情況下的流產(chǎn)率，一項(xiàng)納入了148000余例輔助生殖技術(shù)（ART）妊娠的研究顯示，在妊娠7周時(shí)證實(shí)存在胎心搏動(dòng)后，各年齡組妊娠女性的妊娠丟失率為：33歲以下為9.9%、33~34歲為11.4%、35~37歲為13.7%、38~40歲為19.8%、41~42歲為29.9%以及42歲以上為36.6%［7］。另一項(xiàng)基于人群大型隊(duì)列研究在排除了妊娠早期的流產(chǎn)后得出，35歲以下、35~39歲和40歲及以上女性妊娠10周后的自然流產(chǎn)率分別為0.8%、1.5%和2.2%［8］。3高齡妊娠與胎兒染色體非整倍體異常高齡妊娠造成胎兒遺傳缺陷的原因是隨著年齡增長而發(fā)生的母體卵子的老化［9-10］。生殖細(xì)胞在形成的過程中，需要進(jìn)行減數(shù)分裂，其特點(diǎn)是DNA復(fù)制1次，而細(xì)胞連續(xù)分裂2次，形成的精子和卵子的染色體數(shù)目只有體細(xì)胞的一半，通過受精作用又恢復(fù)二倍體。不同于精子的形成，卵子要在受精時(shí)才可完成減數(shù)分裂的全過程。高齡女性卵母細(xì)胞染色體復(fù)制重組時(shí)發(fā)生錯(cuò)誤的概率增加，從而子代出生缺陷的發(fā)生率增加，導(dǎo)致的遺傳缺陷主要是染色體病。因此，高齡妊娠引起的胎兒異常增加，主要是染色體異常疾病的顯著增加［10］。在遺傳性出生缺陷中，染色體異常所致的出生缺陷是最常見、發(fā)生比例最高的。以最常見的唐氏綜合征為例，發(fā)生率約為妊娠的1/500與出生兒的1/（800~1000），而在35歲以上的高齡孕婦，唐氏綜合征的發(fā)生率增加到了1/（200~270）［11］。4高齡妊娠應(yīng)該建議產(chǎn)前篩查還是產(chǎn)前診斷根據(jù)現(xiàn)行的《中華人民共和國母嬰保健法》實(shí)施辦法和《產(chǎn)前診斷技術(shù)管理辦法》的內(nèi)容，均要求醫(yī)生對(duì)于預(yù)產(chǎn)期年齡達(dá)到35歲的高齡孕婦建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷。所以對(duì)于高齡孕婦建議產(chǎn)前診斷，在當(dāng)前更是一項(xiàng)法律的要求而不僅僅是專業(yè)領(lǐng)域的技術(shù)建議。同時(shí)，從針對(duì)卵母細(xì)胞非整倍體發(fā)生率相關(guān)研究結(jié)果的角度看，高齡妊娠也較明確地帶來多種胚胎染色體異常的比例增加。一項(xiàng)對(duì)試管嬰兒卵母細(xì)胞的研究表明，卵母細(xì)胞非整倍體率隨著年齡的增長而增加［12］。在低于35歲的女性中，該比例較低，為10%，但在40歲時(shí)增加到30%，在43歲時(shí)增加到40%，在大于45歲的女性中增加到接近100%。這些是促性腺激素刺激的卵母細(xì)胞，也許可能不能反映非刺激或自然周期中招募的優(yōu)勢(shì)卵泡的卵母細(xì)胞的非整倍體率；然而，前述的染色體異常妊娠和自發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率確實(shí)是隨年齡的增加而增加的。隨著目前產(chǎn)前篩查技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)于胎兒染色體異常疾病的篩查越來越精準(zhǔn)，同時(shí)產(chǎn)前診斷技術(shù)也在不斷完善，具有了更好的安全性。大型薈萃研究結(jié)果證實(shí)，羊膜腔穿刺和絨毛膜穿刺的術(shù)后穿刺相關(guān)流產(chǎn)率已經(jīng)下降到0.35%左右，如此低的穿刺相關(guān)流產(chǎn)率已經(jīng)與中孕期妊娠自發(fā)流產(chǎn)率相近［13］。此外，隨著染色體疾病遺傳診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，產(chǎn)前診斷的主要技術(shù)不再局限于核型分析等精度較粗略的細(xì)胞遺傳學(xué)分析方法，而是越來越多地應(yīng)用了染色體芯片等針對(duì)染色體小片段缺失重復(fù)的分子檢測技術(shù)以及高通量基因測序技術(shù)，這使得產(chǎn)前診斷的目標(biāo)疾病由常見的21-三體綜合征等染色體非整倍體異常疾病擴(kuò)展到了染色體微缺失微重復(fù)綜合征甚至單基因疾病層面，大大擴(kuò)展了產(chǎn)前診斷疾病的深度和廣度。2012年發(fā)表的相關(guān)研究表明，針對(duì)高齡孕婦而言，胎兒常見致病性的染色體微缺失微重復(fù)綜合征占比約為1.7%［14］，國內(nèi)的多項(xiàng)相關(guān)研究也有類似的結(jié)果［15］，這都說明了在當(dāng)前形勢(shì)下，產(chǎn)前診斷能帶給高齡孕婦胎兒遺傳性疾病的診斷獲益是明確的和不斷增加的。5高齡妊娠進(jìn)行胎兒遺傳性疾病篩查和診斷的咨詢要點(diǎn)對(duì)于高齡妊娠的孕婦，針對(duì)胎兒遺傳性疾病的篩查診斷主要咨詢要點(diǎn)包括：（1）告知孕婦孕期應(yīng)進(jìn)行胎兒唐氏綜合征等常見染色體異常疾病的篩查和診斷，介紹相關(guān)目標(biāo)疾病的主要表現(xiàn)、發(fā)生原因、發(fā)生率以及相應(yīng)的產(chǎn)前篩查和診斷的流程。（2）告知孕婦因高齡妊娠屬于直接產(chǎn)前診斷的相關(guān)指征，但產(chǎn)前篩查也是孕婦知情同意后自愿選擇的檢查方案。（3）根據(jù)就診時(shí)所處的孕周介紹不同的篩查模式的選擇。早孕期可供選擇的篩查模式有早孕期頸項(xiàng)透明層（NT）厚度篩查、NT聯(lián)合早孕期血清學(xué)篩查以及早中孕期聯(lián)合篩查和無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（NIPT）篩查，如果錯(cuò)過早孕期的時(shí)機(jī)，在中孕期可供選擇的篩查模式有中孕期血清學(xué)篩查和NIPT篩查，若孕20+6周之后進(jìn)行篩查者可選擇NIPT篩查模式。（4）詳細(xì)告知不同的篩查模式所對(duì)應(yīng)不同的檢出率、假陽性率、費(fèi)用、出具報(bào)告周期的不同，并提出相應(yīng)建議。（5）告知篩查高風(fēng)險(xiǎn)后的產(chǎn)前診斷是必要的。（6）簡要介紹產(chǎn)前診斷與篩查的不同點(diǎn)以及產(chǎn)前診斷的過程和相應(yīng)的獲益以及風(fēng)險(xiǎn)。（7）回答孕婦及配偶關(guān)于產(chǎn)前篩查和診斷的相關(guān)問題。（8）簽署相關(guān)產(chǎn)前篩查的知情同意書，有直接產(chǎn)前診斷指征的孕婦如果拒絕產(chǎn)前診斷，需簽署單獨(dú)的拒絕產(chǎn)前診斷知情同意書。（9）完成篩查檢測后，需根據(jù)書面的篩查結(jié)果對(duì)孕婦及丈夫進(jìn)行咨詢，若篩查結(jié)果為低風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)告知不能完全排除胎兒罹患目標(biāo)疾病的可能，還需要結(jié)合后續(xù)的產(chǎn)前檢查的結(jié)果特別是中孕期超聲檢查的結(jié)果，必要時(shí)再考慮穿刺診斷；若結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果，建議穿刺產(chǎn)前診斷明確胎兒有無常見的染色體異常疾病。6

男性高齡生育的咨詢與女性高齡妊娠常相對(duì)應(yīng)的關(guān)注點(diǎn)是男性高齡生育的咨詢問題，因?yàn)閷?duì)于高齡孕婦而言，往往配偶的年齡也偏大。男性高齡生育年齡尚無統(tǒng)一的定義。在多種研究中，常將男性生育高齡定義為大于40歲［16］。男性的年齡高齡是引起男性生育力下降的主要因素之一［17］，常常表現(xiàn)為精液質(zhì)量的下降和性功能的減退以及性交頻率的減少。同時(shí)，男性年齡的增大與精子的DNA完整性、點(diǎn)突變、端粒長度、新發(fā)突變率、染色體結(jié)構(gòu)、凋亡和表觀遺傳因素的變化均有關(guān)，這些變化往往導(dǎo)致基因?qū)用娴娘@性新發(fā)突變?cè)龆?。多個(gè)研究表明，隨著男性生育年齡增加，子代出現(xiàn)單基因常染色體顯性疾病的綜合風(fēng)險(xiǎn)增加，但由于常染色體顯性遺傳病常常罕見，故發(fā)生特定疾病的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)均較?。?8-19］。此外，隨著男性生育年齡的增加，胎兒常染色體非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)也有所升高［20-21］，但升高的程度不如女性年齡增加導(dǎo)致的升高程度。雖然有研究表明，男性生育年齡增加可能影響妊娠結(jié)局，包括早孕期自然流產(chǎn)和早產(chǎn)、胎