2020版中國結直腸癌腦轉移多學科綜合治療專家共識(全文)

2020版：中國結直腸癌腦轉移多學科綜合治療專家共識（全文）結直腸癌（colorectalcancer，CRC）是消化道常見的惡性疾病之一，其發(fā)病率和死亡率逐年上升，據(jù)國家癌癥中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：中國結直腸癌發(fā)病率和死亡率在所有惡性腫瘤中均位居第五位［\t"/CN119324202002/_blank"1］。結直腸癌遠處轉移器官主要是肝、肺、骨、腦等，針對肝臟和肺臟轉移的治療趨于規(guī)范，但對于預后更差的腦轉移患者治療尚未形成統(tǒng)一的共識。由于結直腸癌患者生存期較前延長，影像學技術的進步使得腦轉移灶更容易被發(fā)現(xiàn)，結直腸癌腦轉移發(fā)生率較前明顯升高。若不進行治療，結直腸癌腦轉移患者的預后差。而結直腸癌診療指南中，并無針對腦轉移的診療流程，在此背景下，我們針對結直腸癌腦轉移的多學科診療的目標、診療方式、隨訪監(jiān)測等方面的問題和爭議，組織多學科專家編寫本共識，旨在更好地指導臨床醫(yī)師進行臨床實踐。一、方法學1．專家小組的構成：專家組成員專家組成員來自中國醫(yī)師協(xié)會結直腸腫瘤專業(yè)委員會各專業(yè)學組以及其他?？频奶匮麑＜遥采w全國絕大多數(shù)省市自治區(qū)，專業(yè)方向包括神經(jīng)外科、結直腸外科、放療科、腫瘤內(nèi)科、影像科及病理科等。2．聲明：組織專家撰寫共識初稿，隨后進行的共識研討會上，參會專家對初稿中的問題和相關循證醫(yī)學證據(jù)進行充分的討論，再針對共識中涉及的診療過程設定了相關問題，發(fā)給專家組所有專家代表進行投票，收集他們對每個問題的投票結果。3．共識一致性級別：（1）投票100%一致：所有專家完全達成共識，一致推薦。（2）投票75%~99%一致：絕大多數(shù)專家達成共識，推薦。（3）投票50%~74%一致：多數(shù)專家達成共識，少數(shù)專家存在分歧但推薦。（4）投票<50%一致：不推薦。二、腦轉移的臨床特點和分類腦轉移性腫瘤包括腦實質轉移（brainmetastasis）和軟腦膜轉移（leptomeningealcarcinomatosis）。腦實質轉移常見的部位依次是大腦半球、小腦、腦干；軟腦膜轉移又稱癌性腦膜炎（carcinomatousmeningitis），比較少見但預后更差［\t"/CN119324202002/_blank"2］。腦轉移在結直腸癌中的發(fā)生率較低，約為0.6%~3.2%［\t"/CN119324202002/_blank"3］，其中直腸癌腦轉移的發(fā)生率略高于結腸癌（4.4%

vs.

2.9%）［\t"/CN119324202002/_blank"4］。研究表明，結直腸癌原發(fā)疾病診斷至腦轉移診斷的時間間隔為20~40個月［\t"/CN119324202002/_blank"3］。腦轉移發(fā)生較晚，在確診前常伴有其他器官（如肝臟、肺臟）的遠處轉移［\t"/CN119324202002/_blank"5,\t"/CN119324202002/_blank"6］。1．腦實質轉移腦轉移瘤與顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的臨床表現(xiàn)具有一定的相似性，主要包括：顱內(nèi)壓增高及特異的局限性癥狀和體征［\t"/CN119324202002/_blank"7］。隨著病情進展，晚期腦轉移患者主要以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主，各功能區(qū)病變有其特異性的臨床表現(xiàn)，且不同部位可產(chǎn)生不同的定位癥狀和體征。包括：精神癥狀、癲癇發(fā)作、感覺障礙、運動障礙、失語癥及視野損害等。小腦轉移瘤的臨床表現(xiàn)有較大差異，如眼球震顫、協(xié)調(diào)障礙、肌張力減低、行走困難及步態(tài)不穩(wěn)等。2．軟腦膜轉移軟腦膜轉移多以劇烈頭痛為主要表現(xiàn)，為全頭脹痛或跳痛，部分患者同時伴有惡心、嘔吐、復視及視物模糊，少數(shù)患者出現(xiàn)失明及顱神經(jīng)麻痹，眼底可出現(xiàn)視乳頭水腫，甚至出血，也有類似腦膜炎表現(xiàn)，如腦膜刺激征、頸強直等，嚴重患者可出現(xiàn)意識障礙，肢體活動障礙較少見［\t"/CN119324202002/_blank"8］；部分患者因頸肩部疼痛進行性加重而被確診為軟腦膜轉移。三、診斷MRI對于腦轉移診斷、療效評價、隨訪均具有重要作用，專家組推薦作為首選影像學檢查。MRI相比CT具有更明顯的軟組織對比度、更清晰的解剖關系，對微小病灶、多發(fā)病灶、水腫、軟腦膜轉移及后顱窩轉移的敏感性更強。腦實質轉移瘤典型的MRI可見腦灰白色交界區(qū)T1中低、T2中高異常信號不均勻強化的單發(fā)或多發(fā)病灶，邊界相對清楚，周圍明顯水腫。但是腦轉移病灶的MRI表現(xiàn)不具有顯著特異性，因此需要與其他疾病相鑒別，包括原發(fā)性腦腫瘤（特別是惡性膠質瘤和淋巴瘤）和非腫瘤性疾?。撃[、感染、脫髓鞘疾病和血管病變）。軟腦膜轉移在MRI上表現(xiàn)為廣泛的、條索狀軟腦膜強化。專家組推薦將MRI作為治療后療效評估的手段方面，它可以通過評估腫瘤大小的變化來判斷治療后腫瘤對治療的反應情況，對無反應者及時調(diào)整治療策略，或確認治療的有效性。一般在治療結束后4~6周即可開始評價腦轉移瘤的治療效果。但放射性腦損傷的表現(xiàn)類似腫瘤生長，可能混淆療效評估，需要更長時間的隨訪（3~6個月）。結直腸腫瘤初診患者，常選用CT進行原發(fā)病灶檢查，大多數(shù)專家推薦同時增加顱腦CT平掃進行腦轉移的初步篩查。當CT提示腦轉移征象時，再行MRI完善檢查。腦轉移瘤在CT平掃上多呈現(xiàn)低密度或混雜密度的類圓形或圓形腫塊，周圍伴有大面積低密度腦水腫區(qū)；在增強CT上，腫瘤明顯強化，如有囊變壞死區(qū)域則不強化。但CT檢查的假陰性率較高，尤其是微小病灶顯示不清。正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positronemissiontomography-computedtomography，PET-CT）在診斷腦轉移瘤方面具有一定的優(yōu)勢，可以同時了解原發(fā)腫瘤、腦轉移瘤及腦外轉移情況，專家組認為PET-CT對病情判斷和治療選擇具有重要意義。但正常腦組織對18F-脫氧葡萄糖（18F-?uorodeoxyglucose，18F-FDG）呈高攝取狀態(tài)，故18F-FDGPET-CT對腦轉移瘤，尤其是微小轉移灶不敏感，應當結合MRI或增強CT明確性質［\t"/CN119324202002/_blank"9］。對于影像學高度懷疑軟腦轉移瘤并伴有臨床癥狀的患者，大多數(shù)專家推薦可進行腰椎穿刺檢測腦脊液壓力，同時收集腦脊液送腦脊液常規(guī)、生化及細胞學檢查。如果腦脊液細胞學檢查見癌細胞可明確診斷。目前，對于腦轉移的診斷尚無特異性的腫瘤標志物，專家組推薦可將CEA和CA19-9作為療效評估和病情進展的監(jiān)測指標［\t"/CN119324202002/_blank"10］。四、治療結直腸癌腦轉移的治療與其他實體腫瘤的腦轉移類似，以控制原發(fā)病灶為主，以腦轉移病灶的局部治療為輔。專家組推薦在多學科指導下進行單獨或聯(lián)合應用手術、放療、化療和分子靶向藥物治療。治療目的是提高患者生存質量、延長生存期、盡量保留神經(jīng)功能并減少治療所帶來的副作用及并發(fā)癥。（一）手術治療1．手術指征腦轉移瘤外科手術主要是用于明確腦轉移瘤診斷和緩解顱內(nèi)壓增高癥狀。手術指征的掌握應該從以下幾個方面考慮。（1）腫瘤數(shù)目：單發(fā)腦轉移瘤，如果位置適合切除，引起嚴重水腫或腦積水者專家組推薦可行手術治療；對于腦內(nèi)轉移瘤數(shù)目不超過3個且一次手術可切除者也可行手術治療；而超過3個轉移瘤的患者只有在緩解顱內(nèi)壓增高、挽救生命的情況專家組才推薦考慮手術切除轉移病灶。（2）腫瘤大?。耗[瘤最大者直徑超過3cm?？赡芤饓浩劝Y狀甚至危及生命，大多數(shù)專家推薦選擇外科手術；腫瘤最大者直徑小于5mm且位置較深的患者，專家組推薦選擇放療或藥物治療；對于腫瘤最大直徑在1~3cm之間的患者，專家組一致推薦多學科綜合討論并根據(jù)患者情況選擇是否手術治療。（3）腫瘤部位：深部位置、功能區(qū)（如腦干、丘腦、基底節(jié)等）的腦轉移瘤由于高致殘率專家組推薦不建議手術治療，可選擇放療或藥物治療。（4）腦外轉移：對于伴有局限性腦外轉移的患者專家組推薦可在MDT討論后行手術治療；而廣泛腦外轉移的患者，專家組一致推薦不建議手術治療。（5）復發(fā)腦轉移瘤的再次手術：手術殘留、腫瘤在原位復發(fā)和原發(fā)部位以外的新發(fā)腦轉移瘤，專家組推薦經(jīng)過多學科討論認為可耐受手術并能夠改善患者的生活質量和預后，則可考慮再次手術。2．手術方法腦轉移瘤與周圍組織常有較為清晰的界限，應盡可能地完整剝離，避免腫瘤細胞播散種植轉移。常見手術入路為經(jīng)皮質入路、經(jīng)腦溝入路、經(jīng)縱裂入路、經(jīng)小腦入路等，根據(jù)腫瘤的位置及其與功能區(qū)關系選擇合理的手術方式。在神經(jīng)導航的輔助下，建議通過微創(chuàng)外科設備進行手術操作，使手術切口減小，降低手術創(chuàng)傷［\t"/CN119324202002/_blank"11］。對合并嚴重腦積水、危及生命時可行急診減壓或分流手術，降低顱內(nèi)壓、緩解癥狀。腫瘤位置較深或手術不能達到，專家組推薦可行立體定向穿刺活檢，獲得病理組織明確診斷，指導后續(xù)治療。（二）放療全腦放療（wholebrainradiotherap，WBRT）是腦轉移患者中最常見的治療方式，專家組推薦用于一般狀態(tài)差不能耐受手術、腫瘤位置不適宜手術、多發(fā)病灶及伴有無法控制的顱外疾病等不適宜積極外科治療及立體定向放射外科治療的患者。輔助性WBRT應當在術后2~3周進行，常用的治療方案有20Gy/5次、30Gy/10次、40Gy/20次，對腦轉移瘤數(shù)目超過3個和預估生存時間較短的患者，20Gy/5次方案與30Gy/10次方案效果相似，但WBRT相關的神經(jīng)認知功能下降風險隨著單次劑量的增加而增加［\t"/CN119324202002/_blank"12］，因此，20Gy/5次方案更適用于預估生存時間短、神經(jīng)認知功能缺陷發(fā)生可能性低的患者；預期生存時間較長的患者可能會受益于WBRT的總劑量提高和單次劑量降低，因為它改善了腦內(nèi)疾病控制率、總體生存率和神經(jīng)認知功能［\t"/CN119324202002/_blank"13］，并且減少單次輻射劑量（<3Gy）還可以降低遲發(fā)性疾病的相關風險［\t"/CN119324202002/_blank"12,\t"/CN119324202002/_blank"14］。同時，專家組認為避免海馬區(qū)放射可以降低WBRT治療后發(fā)生神經(jīng)認知功能障礙的風險［\t"/CN119324202002/_blank"12,\t"/CN119324202002/_blank"15］。目前對于接受單一病灶切除或立體定向放射外科（stereotacticradiosurgery，SRS）治療的患者選擇輔助性全腦放療是否獲益仍然存在爭議。SRS主要是將大劑量的高度適形放療以亞毫米的精密度和準確度傳送到顱內(nèi)目標并盡量減少對周圍正常組織損傷的技術。專家組推薦SRS治療適用于腦轉移病灶少（<4個）、病灶?。?lt;35mm）、位置較深、在運動語言中樞內(nèi)或附近的一般狀況好的患者。相比于WBRT具有更少的副作用及更好的局部控制［\t"/CN119324202002/_blank"5］，局部控制率可達84%~94%［\t"/CN119324202002/_blank"16,\t"/CN119324202002/_blank"17］，尤其是在小病灶大劑量（25Gy）的患者中效果更好［\t"/CN119324202002/_blank"18,\t"/CN119324202002/_blank"19］。腦轉移瘤體積大小與局部控制情況密切相關，體積小于5cm3局部控制率為86%，然而體積達到20cm3局部控制率降到52%［\t"/CN119324202002/_blank"19］。單獨應用SRS的中位生存時間約為5.1~9.5個月［\t"/CN119324202002/_blank"20,\t"/CN119324202002/_blank"21］。（三）藥物治療由于血腦屏障的存在，傳統(tǒng)的化療藥物很難進入大腦，因此腦轉移化療效果欠佳，常不作為腦轉移瘤的首選治療。對經(jīng)歷放療和手術獲得局部控制的患者，專家組一致認為在考慮全身控制的情況下，多學科指導下的化療仍可以適當增加療效。目前尚無針對結直腸癌腦轉移的特異性靶向治療藥物，專家組認為貝伐單抗聯(lián)合化療可以控制腦轉移的進展，延長生存時間，可作為結直腸癌腦轉移的姑息療法，且具有一定的安全性［\t"/CN119324202002/_blank"22］。在接受手術及放療治療后的結直腸癌腦轉移患者，行XELOX/FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗治療或長期口服S-1維持治療，在一定程度上可以起到控制病情發(fā)展的作用［\t"/CN119324202002/_blank"22,\t"/CN119324202002/_blank"23,\t"/CN119324202002/_blank"24,\t"/CN119324202002/_blank"25］。由于血管生成在腫瘤腦轉移過程中起關鍵的作用，可以考慮血管內(nèi)皮生長因子抑制劑如貝伐單抗（bevacizumab）聯(lián)合放療治療腫瘤腦轉移患者。替莫唑胺是一種口服抗腫瘤藥物，能較容易地透過血腦屏障，目前替莫唑胺治療結直腸癌腦轉移缺少臨床實驗結果支持，但在某些情況下，也許替莫唑胺可以作為姑息治療的一種選擇。專家組認為免疫聯(lián)合治療在難治性晚期結直腸癌治療方面具有優(yōu)勢，尤其是針對既往治療失敗的患者，免疫治療提供了新的治療策略和治療方向。但是缺少腦轉移的臨床研究，僅能參考肝肺轉移的研究結論。目前僅有MSI-H/dMMR結直腸癌可以受益于抗PD-1免疫治療［\t"/CN119324202002/_blank"26］，而對于微衛(wèi)星穩(wěn)定型結直腸癌，免疫治療效果較差。既往多項研究［\t"/CN119324202002/_blank"27,